中性粒细胞“断网”

2024-02-12

临床研究

“网”（NET）是中性粒细胞执行保护性免疫的主要武器，但也是其引起炎症病理的基础之一。对于炎症治疗，“断网”可能是一个策略。NETosis的NET中性粒细胞通过使用多种策略来保护宿主免受感染，在先天免疫防御中发挥着重要作用。中性粒细胞通过吞噬作用、颗粒蛋白的释放、活性氧（ROS）的产生、以及通过称为 NETosis 的过程释放中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps，NET）去杀死病原体。许多研究表明，异常和延长的 NET 释放与多种炎症性疾病的发病机制有关，包括败血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肺损伤（ALI）、类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、血管炎、抗磷脂综合征（APS）和哮喘。Nat Rev Immunol. 2023 在一些自身免疫性疾病下，如系统性红斑狼疮和抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎，肾小球肾炎与肾小球循环免疫复合物的沉积有关，这些沉积可促进中性粒细胞的招募和聚集。由此产生的补体激活和中性粒细胞细胞外诱捕网（NET）的形成，进一步招募免疫细胞并损害肾组织，从而导致暴露于更多的自身抗原和形成更多的免疫复合物。在大多数自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎和抗磷脂抗体综合征）中，血管系统可以某些形式受到影响。含有NET自身抗原和自身抗体的循环免疫复合物可能导致血管炎症和内皮功能障碍。NET产物可通过破坏内皮细胞和平滑肌细胞（SMCs），对血管壁产生直接的致病作用。活化的中性粒细胞可以浸润内皮细胞，触发单核细胞和巨噬细胞释放细胞因子，招募更多的免疫细胞。关节也是自身免疫的共同靶器官。中性粒细胞可以攻击关节结构，促进疼痛、炎症和功能丧失。嗜中性粒细胞释放的一些分子会导致软骨和骨骼的修饰和随后的破坏，触发针对自身抗原的适应性免疫反应，并促进自身抗体的发展。这些自身抗体可以在关节中形成免疫复合物，进一步激活中性粒细胞，导致NET的形成。自身抗原-自身抗体-免疫复合物-损伤-招募中性粒细胞-释放NETs-损伤靶器官-释放自身抗原...,一个致病性正反馈网络形成，“断网”是一个关键策略。抗体“断网”现在开始有一些企业开始寻找靶向NET，治疗自身免疫性疾病的机会。例如荷兰的 Citryll B.V，他们专注于NET靶点开发，目前重点开发CIT-013 CIT-013，一种Anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs)。需要双价抗体mAbs2023CIT-013 CIT-013诱导巨噬细胞吞噬NETsmAbs2023小鼠模型中，减少NETs，减少中性粒细胞浸润mAbs2023Citryll 将提交CIT-013 CIT-013临床研究申请，用于类风湿性关节炎等。是否有效，还需要等待临床结果...参考资料 Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, Weinrauch Y, Zychlinsky A. Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria. Sci. 2004;303(5663):1532–35. doi:10.1126/ science.1092385Gustaf Wigerblad, Mariana J Kaplan ，Neutrophil extracellular traps in systemic autoimmune and autoinflammatory diseases，Nat Rev Immunol. 2023 May;23(5):274-288. doi: 10.1038/s41577-022-00787-0. Maarten van der Linden, Sangeeta Kumari, Daphne Montizaan, Stephanie van Dalen, Annemarie Kip, Martyn Foster, Inge Reinieren-Beeren, Elsa Neubert, Luise Erpenbeck, Kelsy Waaijenberg, Tirza Bruurmijn, Rezie te Poele, Peter van Zandvoort, Paul Vink, Eric Meldrum, Helmuth van Es & Renato G.S. Chirivi (2023) Anti-citrullinated histone monoclonal antibody CIT-013, a dual action therapeutic for neutrophil extracellular trapassociated autoimmune diseases, mAbs, 15:1, 2281763, DOI: 10.1080/19420862.2023.2281763

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