Naturecell. Co., ltd.

作为一种致病机制尚待明确的神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）影响了全球约5000万人群，预计到2050年这一数字将增加至1.52亿。也因此，AD背后的临床需求颇受产业界重视。目前，7款AD药物获得FDA批准上市。它们根据作用机制的不同，可以分为胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂和β-淀粉样蛋白抗体三大类。尤其是β-淀粉样蛋白抗体，尽管2021年Aduhelm的获批存在不小争议，但上个月Leqembi的完全批准，却令业界看到该类型药物的潜力。但需要指出，迄今为止所有的上市药物只能缓解症状，并不能阻止疾病进展。而这些仅有成果，乃是建立在巨大的投入基础上的——近十年来，全球累计在AD的研发投入超过6000亿美元。这些努力还有其他转化的可能吗？沿着该思路，干细胞在AD方面的探索逐渐涌现。并且，干细胞对神经细胞修复能力和神经炎症的抑制作用，或许从阻断AD病程的角度带来全新的市场空间，撬动治疗范式和行业格局转换。早在2018年，首款AD干细胞疗法在日本获批使用。而今年上半年，国内贝来生物申报的人脐带间充质干细胞（MSC）注射液治疗AD获批临床；7月，国内首个干细胞治疗AD的备案临床研究完成首例受试者入组治疗，所用干细胞制剂由生创精准提供。不过，即使8月刊发在Cell Reports上的最新研究进一步证实了干细胞与AD间的遐想，但业界似乎仍需要谨慎乐观。成为game-changer式的存在之前，干细胞尚需要跨过好几步。1AD遇到干细胞疗法解铃还须系铃人。对于AD一类的神经元退行性疾病，一些研究者选择从神经元入手，寻找弥补患者脑内神经元数量减少的办法，以此达到缓解甚至阻断此类疾病发展的目的。 正常人大脑与AD患者大脑的区别干细胞作为一类潜力巨大的细胞，具有自我更新和多向分化的能力，能够分化为神经元、星形胶质细胞以及少突胶质细胞等多种脑细胞，这无疑将成为它介入神经退行性疾病的契机。自1998年成功获得人胚胎干细胞后，业界开始尝试用干细胞治疗AD。发表在Neural Regen Res上的一篇文章表明，干细胞不仅可以替代丢失的神经元，其还能充当免疫调节剂和神经保护剂，证实了干细胞治疗将提供治愈神经退行性疾病的潜在机会。8月8日，Cell Reports上刊登的研究提供更新的数据。资料表明，移植造血干细胞和祖细胞可有效缓解AD小鼠模型的多种体征和症状，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知保留、神经炎症减少以及β-淀粉样蛋白积聚显著减少。该疗法的一个关键在于影响小胶质细胞，后者与AD的发生和进展有关。具体而言，持续的小胶质细胞炎症会导致炎症细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放，而这些将导致β-淀粉样蛋白增加。同时，在健康条件下，小胶质细胞还可以清除β-淀粉样蛋白斑块，而这一功能在AD患者中是受损的。β-淀粉样蛋白的双重叠加，会给其他脑细胞产生压力，包括影响血液流向大脑的内皮细胞。 造血干细胞和祖细胞移植减少AD小鼠大脑中β-淀粉样蛋白斑块减少（来源：Cell Reports） 此外，研究员还发现，将健康的野生型造血干细胞和祖细胞系统移植到AD小鼠之后，移植的细胞可以在其大脑中分化成小胶质细胞样细胞。简单来说，这是干细胞有效缓解AD的重要机制，降低β-淀粉样蛋白水平的同时，还可以重建神经微环境，有利于受损神经细胞的恢复，为临床应用提供思路。研究团队已为这种治疗方法申请相关专利，接下来将进一步探讨移植健康干细胞产生明显改善效果的具体作用机制，以及探索这种类似的抑制策略是否可以用于缓解人类AD患者。据了解，该团队可能会基于研究成员之一Stephanie Cherqui联合创办的Papillon Therapeutics，来推进相关工作。2产业界的“从0到1”经历过类风湿关节炎和特发性肺纤维化方面的突破，贝来生物终于如愿，将干细胞疗法推向AD的临床开发。5月，贝来生物曾透露，人脐带MSC的IND获国家药监局批准，这是本土首款得到受理的治疗AD的人脐带MSC药物。该公司希望，通过人脐带MSC强大的抗炎、免疫调节、淀粉样斑块清除、增强神经发生等多种功能，改善AD患者病情。来源：CDE官网 贝来生物的里程碑背后，是干细胞治疗AD走向产业化的长期探索一瞥。自2016年以来，iPSC和3D生物打印技术高速发展，催生出大量干细胞治疗AD的研究和临床试验。发表在Dementia And Geriatric Cognitive Disorders上的一篇文章指出，在2004年至2022年期间，有3428份报告关于干细胞治疗AD的研究趋势和发展。来自韩国的Nature Cell便是产业浪潮中的一员。2018年3月，该公司宣布，旗下干细胞研究机构Biostar在美国启动干细胞药物AstroStem的I/II期临床试验，通过静脉注射相应干细胞10次的方式来治疗AD——这成为干细胞治疗AD的标志性事件。而更大的划时代意义，发生在同年4月的日本。彼时，AstroStem获批在日本福冈三一诊所商业化使用，成为全球首款治疗AD的干细胞疗法。另一家同样步入临床阶段的药企Longeveron，面对干细胞治疗AD领域，旨在通过再生医学改善衰老健康问题。早在2021年，Longeveron推出的MSC疗法Lomecel-B完成I期研究。来源：Longeveron官网I期临床表明，与服用安慰剂相比，Lomecel-B可有效减缓轻度AD患者的疾病进展，包括减缓认知下降和日常生活能力丧失。在接受Lomecel-B治疗的一年内，高剂量组患者耐受性良好，没有发生严重不良事件。基于此结果，Longeveron正在推进相关II期研究。当然，也有一些Biotech选择从诱导性多能干细胞（iPSC）切入这一蓝海市场。既往研究提示，iPSC分化来源的MSC具有很高的自我更新与增殖能力，或许有助于其与成体MSC的产业应用拉开差距。美国细胞疗法公司GABAeron，正在这方面加速入局。2021年，GABAeron在国际干细胞研究学会和日本再生医学学会国际会议上，展示了旗下一款基于iPSC的FIS细胞治疗产品的信息，显示出在治疗AD以及其他具有中间神经元缺陷或缺失的神经系统疾病方面的潜力。来源：GABAeron官网 根据介绍，GABAeron开发的诱导iPSC来源的人中间神经元前体细胞，可以被成功移植并整合到小鼠大脑中，移植后的细胞可在体内成熟，并逆转与AD相关的海马网络功能障碍。GABAeron官网显示，该细胞产品目前还处于安全性、有效性评价阶段。目前，Clinical Trail的数据上注册的干细胞治疗AD的临床研究已有26项，其中不乏国内机构的身影，包括华南生物医学研究所干细胞与再生医学研究中心、北京血液干细胞移植中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构注册的临床试验项目。通过上述进展，我们多少可以把握到，市场对于干细胞治疗AD与日俱增的期待。3走上康庄大道之前AD可谓是人尽皆知的药物研发“坟场”。尽管前不久传出Alnylam和礼来AD药物的积极结果，Leqembi也意料之中拿到完全获批，可是过去20年来，神经退行性疾病的研究进展总体较为缓慢。面对这条荆棘之路，强生、辉瑞等MNC曾投下巨资高调入场，大多却折戟而返。干细胞疗法的出现，会令失意的药企重拾信心吗？当我们来到机会的另一面，一些问题同样徐徐展开。需要承认，干细胞用于临床治疗限制颇多。现阶段，干细胞治疗AD的成绩多限于动物模型，而动物试验和人体试验中的差异不可忽视。研究人员已经用50多种方法在转基因模型小鼠中进行干细胞移植，不过它们到了人体试验中并不乐观。此外，利用转基因模型小鼠进行研究本身具有局限性，因为大多数AD患者并不是家族性的。质言之，治疗AD的干细胞疗法需要在更高阶的生物类型中获得有效数据，啮齿动物与人类间的鸿沟，是该类研究的最大挑战之一。不单单是模型之别，在选择干细胞种类上，也存在诸多学问。MSC和iPSC之外，用于AD研究的主要干细胞类型，还包括神经元干细胞（NSC）、胚胎干细胞（ESC）等。NSC来源有限、异体移植存活率低；ESC涉及伦理问题、排斥反应且可能导致畸胎瘤产生；诱导人MSC细胞产生神经系细胞的技术尚不成熟；产生AD病人特异性的iPSC细胞效率低……这些各异的局限表明，选择最佳供体干细胞也是重中之重。从本质上说，干细胞治疗AD主要是通过替代AD患者脑补损伤或丢失的神经细胞，将干细胞移植到脑部特定受损部位，并诱导分化为各种细胞类型是治疗关键。问题是，AD发病机制复杂，患者脑区各部位都会产生损伤，选择干细胞的最佳移植位点困难不小。在这份问题清单上，业界还需要解决的关键问题，似乎还能无穷尽地列下去：长期安全性、最佳递送系统、了解供体细胞对致病AD环境的反应……然而，我们或许也不必太过担忧。新药研发本是“九死一生”的考验，当积累到足够多的基础研究，加上产业端的孵化，创新成果自然瓜熟蒂落。这个逻辑被小分子、抗体乃至CGT疗法证明着，干细胞治疗AD也不会例外。参考文献：1.Stem cell therapy rescues symptoms of Alzheimer's disease2.Mishra P, Silva A, Sharma J, Nguyen J, Pizzo DP, Hinz D, Sahoo D, Cherqui S. Rescue of Alzheimer's disease phenotype in a mouse model by transplantation of wild-type hematopoietic stem and progenitor cells. Cell Rep. 2023 Aug 8;42(8):112956. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112956. Epub ahead of print. PMID: 37561625.3.干细胞注射液：治疗“阿尔茨海默病”获药监局临床试验默许4.全球首个干细胞治疗老年痴呆在日本诊所获批使用5.GABAeron官网6.阿尔茨海默症或可被治愈：这家美国加州细胞治疗公司的最新发现鼓舞人心7.Duncan T, Valenzuela M. Alzheimer's disease, dementia, and stem cell therapy. Stem Cell Res Ther. 2017 May 12;8(1):111. doi: 10.1186/s13287-017-0567-5. PMID: 28494803; PMCID: PMC5427593.

碱基编辑技术最早由哈佛大学David R. Liu团队开发，主要分为两类：胞嘧啶碱基编辑器(CBE)与腺嘌呤碱基编辑器(ABE)，分别由胞嘧啶脱氨酶或改造的腺嘌呤脱氨酶与Cas9酶活突变型蛋白（nickase Cas9）融合而来。目前，CBE与ABE虽已在多个物种中得到广泛应用。然而通过不少实验研究表明它们仍存在严重的随机脱靶现象，未得到完全解决。2022年10月14日，聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，与华东师范大学李大力教授及刘明耀教授团队合作开发并命名了一种精准且安全的新型腺嘌呤碱基编辑器——“ABE9”，能够有效解决ABE临床应用存在的各类脱靶隐患和安全性问题，理论上将为近50%遗传致病性SNVs的纠正提供了新的精准靶向工具。该项研究成果于10月13日正式在国际学术期刊Nature Chemical Biology上发表。可以说，这一发现对提升ABE工具的安全性，拓宽其适用范围，推动其在基因治疗中的应用及后续的临床转化均具有重要意义。Nature Chemical Biology发文值得一提的是，ABE9作为新一代最具有临床适用性的产品，已提前完成核心专利申请，未来专利布局将覆盖全球主流市场。目前，邦耀生物在ABE技术领域拥有持续而深厚的专利布局积累，在全球范围内已获得授权的碱基编辑器专利达多个同族。新型腺嘌呤碱基编辑器“ABE9”：精准且安全，临床应用潜力巨大DNA碱基编辑器由于可以在不产生DNA双链断裂(DSB)、不需要供体DNA模板的情况下高效地催化碱基转换，在种质改良和基因治疗中被寄予厚望。然而由David R. Liu团队开发的初代ABE7.10的编辑效率对于很多靶点而言却不尽如人意，虽然David Liu等课题组通过分子进化获得了更高活性的ABE8（ABE8e 和ABE8s），但是ABE一些固有的缺陷却并没有解决。例如，ABE引起的大量随机的RNA脱靶编辑，由于编辑窗口较宽引起非目标碱基改变而产生旁观者效应以及ABE会在特定的TCN motif的碱基序列中诱发胞嘧啶碱基转换。该研究首先证明了高活性的ABE8e引发了更严重的旁观者效应以及Cas9非依赖的DNA和RNA脱靶，而且对于胞嘧啶的编辑效率显著提高。为了解决ABE8e的精准性问题，该研究基于ABE8e的冷冻电镜结构进行理性设计和筛选，发现在TadA-8e脱氨酶的活性口袋引入关键突变L145T和N108Q（ABE9）可在保留高编辑活性的同时，显著缩小编辑窗口到sgRNA的第5-6位的腺嘌呤，消除对胞嘧啶的编辑活性（图1）。图1：TadA-8e蛋白结构及ABE9编辑特性评价通过鉴定Cas9非依赖性脱靶的R-Loop检测以及RNA脱靶的转录组深度测序，发现ABE9几乎不引起随机的DNA和RNA脱靶编辑（图2），展示出了极高的应用安全性。此外，ABE9在小鼠和大鼠胚胎中展示了极高的体内编辑精度和活性。在所有的F0代小鼠中，对照组ABE8e在编辑A5目标位点的同时引起了大量的A8位的旁观者编辑（18/19只），精确编辑A5位的小鼠仅占5.1%。而ABE9可以精准编辑A5（14/16只），其中25%小鼠的编辑效率超过80%， 所有F0小鼠的平均效率达到54.3%。同样，ABE9在大鼠中能够靶向Gaa基因精准产生D645G突变而诱发庞贝氏病，F0代大鼠中仅含目的位点A6-to-G突变的达到48.41%，而ABE7.10的精准编辑只占2.76%。啮齿类动物的体内实验再次证明了ABE9高精度特性，也凸显了其在精准构建动物模型的潜力（图3）。图2：Cas9非依赖DNA 脱靶和RNA脱靶评价图3：ABE9动物体内编辑及纠正人类致病性的SNVs另外，为进一步评估ABE基因治疗的潜能，研究者构建含有人类致病性SNVs的细胞系，且需纠正的腺苷处于sgRNA第五位且处于多个连续腺苷中。结果表明，即使面对这样极端富含旁观者碱基的序列中，ABE9也能精准编辑sgRNA第五位产生A-to-G的转换，精确纠正能力相较于ABE8e最大提高了342.5倍（图3）。论文共同通讯作者，邦耀生物联合创始人&副总裁李大力教授表示：“在本次研究中，为了无差别的分析海量靶点中ABE9的精准编辑特性，采用8000多条sgRNA与靶点配对的文库进行编辑窗口的分析，发现ABE9非常精准且无序列偏好地主要编辑A5-A6两位碱基，证明其广泛地精准编辑特性。总的来说，ABE9将编辑窗口缩窄至1-2nt，几乎完全消除了对胞嘧啶的脱靶编辑，更重要的是将DNA /RNA脱靶事件降低到背景水平，实现了高精度、低脱靶的碱基编辑，将来还可以与识别不同PAM的Cas变体融合，进一步扩大靶向范围，不仅为基础研究带来新的碱基编辑工具，更为重要的是有望极大提高将来临床应用的安全性。”深耕基因治疗领域，邦耀生物突破不断邦耀生物作为一家全球最早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，自成立以来一直坚持技术创新，不仅不断克服行业壁垒进行多管线战略布局，同时致力于开发国际领先的基因编辑工具，获得具有自主知识产权的核心技术。回首邦耀生物的开拓之路，无疑是一段不断突破与创新的过程。目前，邦耀生物科学家团队在基因编辑工具开发、基因治疗地中海贫血以及CAR-T技术创新领域，已经取得很多重磅、突破性进展：2019年3月，Nature Medicine发文，发现利用基因编辑技术靶向编辑BCL11A红系增强子，会重新开启γ珠蛋白表达，代替有缺陷的β珠蛋白，有望达到根治β-地中海贫血目的；2020年1月，Cell Research发文，率先证明单碱基编辑器编辑技术靶向HBG启动子激活胎儿期血红蛋白的表达对于治疗β-地中海贫血的可行性与有效性；2020年3月，Nature Medicine发文，证明单碱基编辑技术可以靶向BCL11A的红系增强子原件激活胎儿期血红蛋白，或者编辑β血红蛋白基因的特定突变，有望通过编辑自体造血干细胞治疗包括β-地中海贫血在内的遗传性血液疾病；2020年5月，Nature Cell Biology发文，报道自主研发的hyCBEs系列工具拥有更高的编辑活性和更宽的编辑窗口，对于β血红蛋白病的治疗具有更大的优势；2020年6月，Nature Biotechnology发文，开发一种全新的具有高特异性且安全的双功能碱基编辑器A＆C-BEmax；2022年8月，Nature Medicine发文，公布了详细的临床数据，邦耀生物BRL-101基因治疗地中海贫血症患儿脱离输血依赖已超过2年，并更为全面地解读了BRL-101治疗患者的疗效和安全性特征；2022年8月，Nature发文，证明了邦耀生物BRL-201非病毒PD1定点整合CAR-T疗法出色的临床安全性和有效性，使NHL患者无癌生存期最长超过2年。对此，邦耀生物创始人&董事长刘明耀教授表示，“本次高效精确的新型腺嘌呤碱基编辑器ABE9的开发，为单碱基编辑工具ABE在活性窗口和RNA脱靶风险两方面的协同优化提供了全新的思路。而邦耀生物自2020年以来，在碱基编辑器及其在基因治疗遗传疾病中的一系列突破性进展，将会为基因治疗再添利器。目前，邦耀生物已与国内多家医疗单位合作，在基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目中已经取得优异临床效果。未来，仍将通过不断地加速推进创新药物的转化与落地，从而造福包括地中海贫血在内的全球罕见遗传疾病及恶性肿瘤患者！”END关于邦耀生物上海邦耀生物科技有限公司致力于成为新商业文明时代全球领先的细胞基因药企，邦耀生物以“以基因编辑引领创新，开发突破性疗法，造福全人类”为使命，依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，过去5年已产生100多项专利成果，有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验，多个项目进入IND申报阶段。其中，基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目已经取得优异临床效果，具有全球领先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名学术期刊上发表多篇学术论文。邦耀生物已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台，拥有7000平米GMP中试基地及近200人的运营团队，有力保障创新的研究成果能够快速转化与应用。邦耀生物通过患者需求和临床反馈不断推动研发产品快速更新迭代。并秉持开放、共享、共赢的态度，与全球创新生物医药生态链企业一起，加快推进创新药物的转化与落地，造福全球遗传疾病及恶性肿瘤患者！推荐阅读领跑全球！中国CAR-T成果首登Nature，邦耀生物全新一代Quikin CAR-T取得重大突破重磅 | Nature Medicine发文，邦耀生物BRL-101基因治疗地中海贫血症患儿脱离输血依赖已超过2年官宣！邦耀生物β-地中海贫血基因疗法国内IND获批邦耀生物正式任命郑彪博士为首席执行官邦耀生物任命李付英女士为副总裁&药政事务部负责人再创奇迹: 邦耀生物基因治疗地贫项目, 在广西首次实现三名患儿治愈热烈祝贺！邦耀生物任命高杨博士为高级副总裁&首席战略官全国首例！邦耀生物攻克了β0/β0型地贫难关，其基因编辑疗法在临床试验取得重大进展点击这里，更多了解邦耀生物！

碱基编辑技术最早由哈佛大学David R. Liu团队开发，主要分为两类：胞嘧啶碱基编辑器(CBE)与腺嘌呤碱基编辑器(ABE)，分别由胞嘧啶脱氨酶或改造的腺嘌呤脱氨酶与Cas9酶活突变型蛋白（nickase Cas9）融合而来。目前，CBE与ABE虽已在多个物种中得到广泛应用。然而通过不少实验研究表明它们仍存在严重的随机脱靶现象，未得到完全解决。2022年10月14日，聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，与华东师范大学李大力教授及刘明耀教授团队合作开发并命名了一种精准且安全的新型腺嘌呤碱基编辑器——“ABE9”，能够有效解决ABE临床应用存在的各类脱靶隐患和安全性问题，理论上将为近50%遗传致病性SNVs的纠正提供了新的精准靶向工具。该项研究成果于10月13日正式在国际学术期刊Nature Chemical Biology上发表。可以说，这一发现对提升ABE工具的安全性，拓宽其适用范围，推动其在基因治疗中的应用及后续的临床转化均具有重要意义。Nature Chemical Biology发文值得一提的是，ABE9作为新一代最具有临床适用性的产品，已提前完成核心专利申请，未来专利布局将覆盖全球主流市场。目前，邦耀生物在ABE技术领域拥有持续而深厚的专利布局积累，在全球范围内已获得授权的碱基编辑器专利达多个同族。新型腺嘌呤碱基编辑器“ABE9”：精准且安全，临床应用潜力巨大DNA碱基编辑器由于可以在不产生DNA双链断裂(DSB)、不需要供体DNA模板的情况下高效地催化碱基转换，在种质改良和基因治疗中被寄予厚望。然而由David R. Liu团队开发的初代ABE7.10的编辑效率对于很多靶点而言却不尽如人意，虽然David Liu等课题组通过分子进化获得了更高活性的ABE8（ABE8e 和ABE8s），但是ABE一些固有的缺陷却并没有解决。例如，ABE引起的大量随机的RNA脱靶编辑，由于编辑窗口较宽引起非目标碱基改变而产生旁观者效应以及ABE会在特定的TCN motif的碱基序列中诱发胞嘧啶碱基转换。该研究首先证明了高活性的ABE8e引发了更严重的旁观者效应以及Cas9非依赖的DNA和RNA脱靶，而且对于胞嘧啶的编辑效率显著提高。为了解决ABE8e的精准性问题，该研究基于ABE8e的冷冻电镜结构进行理性设计和筛选，发现在TadA-8e脱氨酶的活性口袋引入关键突变L145T和N108Q（ABE9）可在保留高编辑活性的同时，显著缩小编辑窗口到sgRNA的第5-6位的腺嘌呤，消除对胞嘧啶的编辑活性（图1）。图1：TadA-8e蛋白结构及ABE9编辑特性评价通过鉴定Cas9非依赖性脱靶的R-Loop检测以及RNA脱靶的转录组深度测序，发现ABE9几乎不引起随机的DNA和RNA脱靶编辑（图2），展示出了极高的应用安全性。此外，ABE9在小鼠和大鼠胚胎中展示了极高的体内编辑精度和活性。在所有的F0代小鼠中，对照组ABE8e在编辑A5目标位点的同时引起了大量的A8位的旁观者编辑（18/19只），精确编辑A5位的小鼠仅占5.1%。而ABE9可以精准编辑A5（14/16只），其中25%小鼠的编辑效率超过80%， 所有F0小鼠的平均效率达到54.3%。同样，ABE9在大鼠中能够靶向Gaa基因精准产生D645G突变而诱发庞贝氏病，F0代大鼠中仅含目的位点A6-to-G突变的达到48.41%，而ABE7.10的精准编辑只占2.76%。啮齿类动物的体内实验再次证明了ABE9高精度特性，也凸显了其在精准构建动物模型的潜力（图3）。图2：Cas9非依赖DNA 脱靶和RNA脱靶评价图3：ABE9动物体内编辑及纠正人类致病性的SNVs另外，为进一步评估ABE基因治疗的潜能，研究者构建含有人类致病性SNVs的细胞系，且需纠正的腺苷处于sgRNA第五位且处于多个连续腺苷中。结果表明，即使面对这样极端富含旁观者碱基的序列中，ABE9也能精准编辑sgRNA第五位产生A-to-G的转换，精确纠正能力相较于ABE8e最大提高了342.5倍（图3）。论文共同通讯作者，邦耀生物联合创始人&副总裁李大力教授表示：“在本次研究中，为了无差别的分析海量靶点中ABE9的精准编辑特性，采用8000多条sgRNA与靶点配对的文库进行编辑窗口的分析，发现ABE9非常精准且无序列偏好地主要编辑A5-A6两位碱基，证明其广泛地精准编辑特性。总的来说，ABE9将编辑窗口缩窄至1-2nt，几乎完全消除了对胞嘧啶的脱靶编辑，更重要的是将DNA /RNA脱靶事件降低到背景水平，实现了高精度、低脱靶的碱基编辑，将来还可以与识别不同PAM的Cas变体融合，进一步扩大靶向范围，不仅为基础研究带来新的碱基编辑工具，更为重要的是有望极大提高将来临床应用的安全性。”深耕基因治疗领域，邦耀生物突破不断邦耀生物作为一家全球最早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，自成立以来一直坚持技术创新，不仅不断克服行业壁垒进行多管线战略布局，同时致力于开发国际领先的基因编辑工具，获得具有自主知识产权的核心技术。回首邦耀生物的开拓之路，无疑是一段不断突破与创新的过程。目前，邦耀生物科学家团队在基因编辑工具开发、基因治疗地中海贫血以及CAR-T技术创新领域，已经取得很多重磅、突破性进展：2019年3月，Nature Medicine发文，发现利用基因编辑技术靶向编辑BCL11A红系增强子，会重新开启γ珠蛋白表达，代替有缺陷的β珠蛋白，有望达到根治β-地中海贫血目的；2020年1月，Cell Research发文，率先证明单碱基编辑器编辑技术靶向HBG启动子激活胎儿期血红蛋白的表达对于治疗β-地中海贫血的可行性与有效性；2020年3月，Nature Medicine发文，证明单碱基编辑技术可以靶向BCL11A的红系增强子原件激活胎儿期血红蛋白，或者编辑β血红蛋白基因的特定突变，有望通过编辑自体造血干细胞治疗包括β-地中海贫血在内的遗传性血液疾病；2020年5月，Nature Cell Biology发文，报道自主研发的hyCBEs系列工具拥有更高的编辑活性和更宽的编辑窗口，对于β血红蛋白病的治疗具有更大的优势；2020年6月，Nature Biotechnology发文，开发一种全新的具有高特异性且安全的双功能碱基编辑器A＆C-BEmax；2022年8月，Nature Medicine发文，公布了详细的临床数据，邦耀生物BRL-101基因治疗地中海贫血症患儿脱离输血依赖已超过2年，并更为全面地解读了BRL-101治疗患者的疗效和安全性特征；2022年8月，Nature发文，证明了邦耀生物BRL-201非病毒PD1定点整合CAR-T疗法出色的临床安全性和有效性，使NHL患者无癌生存期最长超过2年。对此，邦耀生物创始人&董事长刘明耀教授表示，“本次高效精确的新型腺嘌呤碱基编辑器ABE9的开发，为单碱基编辑工具ABE在活性窗口和RNA脱靶风险两方面的协同优化提供了全新的思路。而邦耀生物自2020年以来，在碱基编辑器及其在基因治疗遗传疾病中的一系列突破性进展，将会为基因治疗再添利器。目前，邦耀生物已与国内多家医疗单位合作，在基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目中已经取得优异临床效果。未来，仍将通过不断地加速推进创新药物的转化与落地，从而造福包括地中海贫血在内的全球罕见遗传疾病及恶性肿瘤患者！”相关阅读：新江湖｜邦耀生物加入BiG会员机构！关于邦耀生物上海邦耀生物科技有限公司致力于成为新商业文明时代全球领先的细胞基因药企，邦耀生物以“以基因编辑引领创新，开发突破性疗法，造福全人类”为使命，依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，过去5年已产生100多项专利成果，有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验，多个项目进入IND申报阶段。其中，基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目已经取得优异临床效果，具有全球领先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名学术期刊上发表多篇学术论文。邦耀生物已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台，拥有7000平米GMP中试基地及近200人的运营团队，有力保障创新的研究成果能够快速转化与应用。邦耀生物通过患者需求和临床反馈不断推动研发产品快速更新迭代。并秉持开放、共享、共赢的态度，与全球创新生物医药生态链企业一起，加快推进创新药物的转化与落地，造福全球遗传疾病及恶性肿瘤患者！扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690