Nanjing Aoluo Biotechnology Co., Ltd.

2024年12月26日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，诺未生物技术（无锡）有限公司（“诺未生物”）研发的mRNA肿瘤治疗性疫苗“NWRD09注射液”新药临床试验（IND）申请获CDE受理，用于治疗高危人乳头瘤病毒HPV-16阳性/HPV-16相关上皮内瘤变（LSIL和HSIL），以及HPV-16相关宫颈癌。 来源：CDE官网 宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，超过90%的宫颈癌由高危人乳头瘤病毒（HPV）持续感染引起。目前，尽管预防性HPV疫苗已广泛应用，能够有效预防初次感染，但对于已感染HPV的患者群体，治疗选择仍显匮乏。大量因HPV感染导致的宫颈癌前病变患者得不到及时、无创、有效的治疗。长期反复感染HPV病毒有进展为宫颈癌的风险。 针对宫颈高级别上皮内瘤变（HSIL），目前临床上推荐锥切手术作为标准治疗手段。这种治疗方式，会切除部分宫颈组织，但受限于手术环境、手术操作和病理诊断的局限性，很多手术患者的预后情况并不理想。很多HPV高危亚型感染的病人，在手术后仍会发生HPV复阳及病变复发。这种情况可能与手术清除病毒不彻底有关，也可能与HPV本身的感染机制相关。同时，很多HPV反复感染者刚好处于婚育年龄，大量患者存在生育需求。有证据表明，锥切手术会对生育产生影响。因此，mRNA治疗性肿瘤疫苗有望提供一种全新的更优的治疗手段。 目前，HPV治疗性疫苗尚无获批上市的产品。国内已有5款HPV相关肿瘤mRNA治疗性疫苗陆续进入临床试验阶段，分别为远大医药子公司奥罗生物研发的治疗性肿瘤疫苗ARC01(A002)；阿法纳生物AFN0328注射液；绿叶集团子公司吉迈生物LY01620；石药集团SYS6026注射液；以及仁景生物RG002注射液。 诺未生物携手中国医学科学院蒋建东院士共同打造了以趋化因子加强型核酸疫苗研发为特色的STARi（超强靶向激活T细胞免疫策略）核酸药物开发技术平台。STARi平台通过靶向递送提升抗原在体内被抗原提呈细胞吞噬的效率，从而极大地增强抗原所诱导的T细胞免疫水平，可用于研发肿瘤治疗性疫苗（核酸药物）及新一代抗病毒疫苗，为全球患者提供具有创新性和突破性的治疗性疫苗，以满足临床未满足的需求。 关于诺未生物 诺未生物专注于肿瘤早期治疗，聚焦于研发具有完全自主知识产权的免疫细胞治疗和First-in-Class基因治疗新药。现已搭建两个技术平台：STARi（Super Targeting Activated Response of immunization）——超强靶向激活T细胞免疫反应的核酸药物平台，用于研发各类肿瘤疫苗产品；NewishT细胞治疗平台，自体记忆性淋巴细胞注射液——全球第一款经国家药监部门批准的以中央记忆T细胞为主成分的细胞治疗产品，用于各类实体肿瘤手术之后预防复发。诺未生物立足于解决未满足的临床需求，致力于成为肿瘤早期治疗新药研发全球领军企业。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

HPV疫苗领域最近喜报捷传，九价、三价预防性疫苗以及治疗性疫苗都迎来了新的临床进展。 8月12日，万泰生物全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。 8月13日，康乐卫士宣布，其自主研发的重组三价（16/18/58型）HPV疫苗（大肠杆菌）的三期保护效力临床试验已由独立数据监察委员会（IDMC）完成期中分析揭盲、主要疗效指标和安全性评估，结果符合预期。预计将于年内递交BLA。 同日，绿叶制药集团宣布，其旗下控股子公司吉迈生物自主研发的人乳头瘤病毒（HPV）信使核糖核酸（mRNA）治疗性疫苗“LY01620”新药临床试验申请（IND）已获得CDE批准，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。 在以往由海外厂商占据主导地位的HPV疫苗市场，国产厂商正在加速崛起。 率先卷起来的“二价”市场 二价HPV疫苗市场率先感受到了来自国产厂商的冲击。根据山东省公共资源电子交易平台披露的山东省2024年入学适龄女孩二价HPV疫苗的采购成交公告，沃森生物旗下子公司泽润生物以2794.65万元中标101.62万支。也即二价HPV疫苗单支中标价格已降至27.5元。以往，二价HPV疫苗市场仅GSK一家独秀。2017年时，GSK在17省中标价格均为580元/支。而2020年5月之后，随着万泰生物、沃森生物国产二价HPV疫苗上市，售价来到了329元/支。而如今，以27.5元/支的价格来看，国产二价HPV疫苗价格跌幅超过90%。为何二价HPV疫苗可以探底到如此价格？沃森生物在回应时指出：“对于定价，公司会综合考虑利润和成本。公司持续聚焦重点惠民采购项目，持续提高产品的可及性，努力惠及更多的适龄女性。本次中标价格，是结合当地政府惠民项目采购总体数量及相关条件综合确定的。”简而言之，本次疫苗价格的探底可能受到采购机制影响。省级政府为适龄在校女性免费接种HPV疫苗而开展的集中采购，本身有着明确的需求评估和统一的财政支付。再加上在本次采购中沃森生物与万泰生物的竞争，最终促成了价格的探底。需要注意的是，27.5元/支的价格并不能代表整个市场的情况。二价HPV疫苗自费市场的价格仍旧在300余元/剂浮动。且HPV疫苗在国内公费市场的占比也远远落后于自费市场，占整个国内HPV疫苗市场10%不到。排除因特殊原因导致的价格探底，二价疫苗卷起来却是一个不争的事实。首先，国产二价HPV疫苗的上市，进一步蚕食了进口疫苗的市场。2023年，GSK进口二价HPV疫苗在国内批签发数量仅为13批次，而同年万泰生物二价HPV疫苗批签发328批次，沃森生物二价HPV疫苗批签发27批次。国产厂商实现了压倒性的胜利。其次，伴随即将到来的国产三价及四价HPV疫苗的上市，低价次HPV疫苗的竞争白热化。目前，康乐卫士三价HPV疫苗预计在年内递交BLA。相对于GSK二价疫苗，它增加覆盖了HPV58型。该型别在中国和东亚地区是宫颈癌病例和重度病变中检测到的第三种常见的HPV类型，仅次于HPV 16及18型。与此同时，四价HPV疫苗也在路上。今年7月4日，国药集团中国生物成都生物制品研究所和中国生物研究院（新型疫苗国家工程研究中心）联合申报的四价重组人乳头瘤病毒疫苗（6，11，16，18型）（汉逊酵母）上市许可申请已获得国家药品监督管理局受理。而面对这一态势，葛兰素史克（GSK）已于近日决定停止其第二阶段HPV疫苗的开发，原因是GSK认为“该资产不具备同类最优潜力”。在这个逐步卷起来的“二价”市场上，国内企业也在寻找新的发展方向。GSK或许为国内厂商提供了一条可借鉴的路径:进入HPV疫苗普及度不高的发展中国家。随着四价及九价HPV疫苗接受度的不断提升、九价HPV疫苗纳入美国免疫计划推荐目录，二价HPV疫苗市场发展受到极大限制。这也直接导致了GSK从2016年10月退出美国市场，销售额增速锐减。几乎与此同时（7月份），GSK进入到了中国市场。在2023年，GSK仍从二价HPV疫苗中获得了1.2亿英镑（1.54亿美元）的全球收入。国内HPV疫苗企业本身设计了每年千万剂次产能，它们也在加速出海。目前疫苗出海主流三种路径包括进行WHO PQ认证，进入国际采购、在海外开展临床试验，并实现本地化注册及生产、通过中国临床试验数据在其他国家提交上市申请。诸如万泰生物、沃森生物的二价HPV疫苗便相继通过了WHO PQ认证。目前，万泰生物陆续获得了摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果（金）、柬埔寨和埃塞俄比亚等多个国家的上市许可。在2023年3月，其二价HPV疫苗出口到泰国。 即将开“卷”的九价市场 九价HPV疫苗市场，正在准备迎接一场新的“战事”。在国内高价次疫苗市场上，目前唯一一款九价HPV疫苗为默沙东GARDASIL 9（佳达修9）。由于专利即将到期，智飞生物代理的默沙东九价HPV疫苗在近年开始逐步放量（注：智飞生物代理了默沙东四价及九价HPV疫苗，九价疫苗的放量在一定程度上也影响了四价疫苗的销售。四价HPV疫苗在2024年上半年仅批签发2批次）。不久前，默沙东公布新一季财报，财报显示HPV疫苗同比增长仅个位数。财报指出，中国国内市场销售的下降抵消了其在美国及其他地区的增长。它一度让人怀疑国内九价HPV疫苗市场已经陷入饱和导致销售疲软。但是默沙东随后在电话会中指出，它与中国市场HPV疫苗的发货时间和近年来的医疗反腐有关。业内人士也指出，“当季度的销售收入并不能如实反映疫苗当期的实际销售情况。在默沙东2024年一季度HPV疫苗仍靠中国驱动的情况下，并不能得出市场收缩的结论。”市场是否收缩暂且不论，潜在的市场竞争却是有目共睹。市面上多款九价HPV疫苗已经进入到三期临床阶段，留给曾经的明星产品、默沙东的佳达修9的时间也不多了。在2023年8月，国家药品监督管理局在针对十四届全国人大一次会议第4359号建议的答复时指出，“截至目前，已有10家国内企业的19个HPV疫苗获批开展临床试验，有10款为九价及以上的高价次疫苗，有至少8款已在三期临床试验阶段。”仅仅一年时间过去后，这一数字只增不减。据媒体不完全统计，目前国内共有17款九价HPV疫苗正在进行临床试验，其中瑞科生物、康乐卫士、沃森生物、博唯生物的管线均处于三期临床阶段，瑞科生物、康乐卫士的九价HPV疫苗预计在2025年提交BLA申请。而在今年8月12日，万泰生物全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。国产九价HPV疫苗离上市只差一步。为了更好地应对国内九价HPV疫苗市场即将发生的变化，默沙东做出了一系列举措—— 其一，是在国内进一步拓展适应症针对的人群年龄阶段，实现九价HPV疫苗市场的进一步扩容。国家药品监督管理局曾于2022年8月23日批准默沙东佳达修9适用人群由16—26岁扩展为9—45岁女性。  其二，是通过疫苗接种程序的变化进一步降低适龄人群接种疫苗的经济负担。虽然九价HPV疫苗单针价格并未出现太过明显的变化，但是受益人群还是能够明显地感知到整体价格的下降——这得益于九价HPV疫苗三针接种程序降至两针接种程序。佳达修9于2024年1月5日获得国家药品监督管理局批准，在9-14岁女性人群中增加2剂免疫程序。 其三，是进一步拓宽疫苗受众群体。国内市场长期将男性排除在HPV疫苗受众之外。而HPV感染不仅会导致女性宫颈癌、外阴癌、阴道癌，同时也会造成男性阴茎癌、肛门癌、头颈癌等。康乐卫士、万泰生物等均意识到了男性市场的重要性，布局了九价HPV疫苗男性适应症。在国产疫苗企业前后夹击之下，默沙东在中国递交了九价HPV疫苗男性适应症的上市申请。2023年9月，这一新适应症上市申请获得受理。男性适应症的拓展，无疑将进一步带来HPV疫苗市场潜在空间的扩大，缓解市场对HPV疫苗生命周期的担忧。 但是，不得不强调的是，开“卷”的九价HPV疫苗市场，还需要面对来自更高价型HPV疫苗的竞争。国内十一价、十四价、十五价价型HPV疫苗正在临床试验中。例如，以十五价价型HPV疫苗为例，康乐卫士与辽宁成大生物股份有限公司合作研发的重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）（“十五价 HPV 疫苗”），已完成一期临床试验准备工作，并已于2024年3月28日正式启动一期临床试验。此外，根据CDE的数据，上海博唯生物科技有限公司目前也在进行十五价HPV疫苗的临床试验。 图源：CDE 未来高价次HPV疫苗领域将迎来混战的局面。 HPV治疗性疫苗正在路上 HPV疫苗，除了大众认知程度较高的预防性疫苗，还涉及到治疗性疫苗。后者主要面向已经发生宫颈癌及癌前病变的患者，通过诱导细胞介导的免疫反应，起到治疗或防止病情恶化的效果。 目前HPV治疗性疫苗主要分为DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、多肽疫苗等等。不过，HPV治疗性疫苗，目前尚无产品获批，这也意味着它是一片尚待开拓的蓝海市场。当前大量治疗性HPV疫苗正在开展临床试验中，赛道内有着诸如沃森生物、东方略、奥罗生物、诺未科技、仁景生物、普康生物等多家公司。如沃森生物，在布局预防性HPV疫苗的同时，也在布局治疗性疫苗。2013年时，其在公告中提及，其HPV治疗性疫苗相继获得了美国、澳大利亚发明专利授权。再比如东方略，在2017年开始布局治疗性疫苗，购买获得了Inovio的HPV治疗性疫苗VGX-3100产品及其专利、专有技术授权。2018年它又获得了Inovio在中国范围内的独家研发和商业化VGX-3100的权利。目前，东方略ABC-3100（即Inovio的VGX-3100）国内多中心三期临床试验正在进行中。 而最新的消息，当属绿叶制药集团宣布旗下控股子公司吉迈生物自主研发的mRNA治疗性疫苗“LY01620”新药临床试验申请已获得CDE批准，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。这个看起来十分诱人的HPV治疗性疫苗市场，大量从业者正在涌入其中。在这个全球目前尚无产品获批的领域，国产厂商是否可以加速出线，仍旧值得期待。毫无疑问的是，在HPV疫苗领域，国内厂商正在逐步攫取更多的市场份额，改变以往由GSK和默沙东占据绝对主导的局面。而无论是预防性疫苗还是治疗性疫苗，国产企业都在加速崛起。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

IVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛议程曝光点击图片查看，报名倒计时6天：（扫码立即领取限量免费参会入场券）来源：医麦客作者：香香，RNAScript排版：Vergil随着近年来对肿瘤生物学理解的不断深入，基因组学和蛋白质组学等先进的医疗技术已经成为最新突破和开发新型诊断和治疗方案的关键，特别是肿瘤特异性的靶点或表位，以及多样化的生物标志物的发现，对于mRNA癌症疫苗的开发有重大意义。本文将结合近日华西医院发表在Trends in immunology的综述[1]，对mRNA肿瘤疫苗免疫疗法的近期进展与未来趋势进行浅析。科技成果的转化总是面临重重挑战，但“办法总比困难多”。目前，通过化学修饰增强mRNA的稳定性和翻译，同时减少先天免疫响应已是业内共识；打造新型递送平台不仅可以保护mRNA免于降解并促进细胞摄取和内体逃逸，还具有佐剂活性，可以增强免疫反应而无全身毒性。LNP是目前研究最深入、临床最成熟的载体，辉瑞/BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273新冠疫苗均采⽤LNP形式。与阳离⼦脂质相⽐，可电离脂质可以根据环境酸碱性改变其状态，便于封装及在体内延长半衰期，并提高翻译效率及稳定性。聚合物基纳⽶颗粒和⽆机纳⽶载体的优势在于其卓越的稳定性，⽽ DC 和 EV 则在免疫调节能⼒和⽣物相容性上更胜一筹。VLP、外泌体、GalNAc、SORT-LNP等新型非病毒载体全面开花，如何扬长避短的取舍。▲不同递送载体的优劣势（图源引用文献1）除了在递送载体的种类上下功夫，对淋巴及肝外组织的靶向研究也是进行的如火如荼。2023年，仅就LNP的特异性靶向方面就有靶向胎盘[2]、骨髓组织[3]、胰腺[4]等多种器官的研究层出不穷。麻省理工Daniel Anderson团队还开发了迄今最高效的向肺部递送mRNA的雾化脂质纳米颗粒（LNP）配方，为肺部疾病的基因治疗带来了更有潜力的递载体。除了常规的化学修饰和靶向递送“两手抓”之外，想要让更多患者受益，免疫逃逸也是亟待解决的问题。纳米载体技术和分析测序技术的发展也给可以增强抗原呈递的个性化mRNA疫苗开发带来了突破性进展。通过对肿瘤生物学及免疫抑制肿瘤微环境（TME）的深入了解，T细胞反应程度的掌握，疫苗与佐剂配方的不断完善以及合适的目标患者的选择等方式，都可以在一定程度上改善现状。此外，得益于下一代测序、增强的计算能力和先进的算法使鉴定高免疫原性新抗原成为可能，为避免在抗原递呈环节给肿瘤可乘之机，研究者们将个性化肿瘤新抗原的治疗性疫苗的开发逐步落实。Moderna和默沙东今年ASO年会公布的针对切除的高危黑色素瘤（III/IV期）患者的肿瘤新抗原疫苗mRNA-4157（V940）与PD-1（K药）联合治疗结果，在总意向治疗（ITT）人群中，mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗在次要终点无远处转移生存期（DMFS）上显示出统计学显著和临床有意义的改善，与单独使用Keytruda相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828；单侧P值=0.0063）。▲mRNA 疫苗的分⼦和细胞机制⽰例（图源引用文献1）另外一位mRNA巨头也没闲着，2023年5月，Nature刊载了BioNTech、基因泰克及MSKCC的一项肿瘤新抗原疫苗的小规模临床研究：针对极易复发、5年生存率不到10%且几乎无药可用的胰腺导管癌（PDAC）进行化疗+PD-L1（T药）+肿瘤新抗原疫苗组合治疗，在16例给药患者中，8位患者出现了针对新抗原的T细胞免疫反应，并在整个研究周期内（18个月）都没有出现癌症复发。未出现新抗原免疫反应的患者则大部分都出现了复发，其复发时间的中位数是13.4个月。虽然实验本身没有设置对照组，但从刚好一半对一半的患者表现来看，可以合理推测肿瘤新抗原起到了关键作用。 肿瘤新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂的联合疗法突出了mRNA疫苗在癌症防治方面的重大潜力，也打开了mRNA疫苗结合免疫检查点抑制剂和其他治疗方案的探索之门。还是以免疫检查点抑制剂为例，疫苗增强抗原特异性T细胞，而检查点阻断抵消了肿瘤微环境中的免疫抑制，二者可能产生协同作用，从而获得比单一药物更好的效果，加上前文所述的在防止癌症复发方面展现的显著效果，与mRNA疫苗的联合治疗方案有望成为抵消TME的免疫抑制环境，减轻免疫治疗耐药性的优选之策。 ▲mRNA疫苗单药及联合疗法临床试验汇总（图源引用文献1）值得期待的mRNA肿瘤疫苗进展一览随着免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法等免疫疗法的发展和批准，癌症的治疗方案发生了历史性的变革，作为这次“癌症治疗革命”大潮中的一份子，癌症疫苗在传统的预防性功能基础上，衍生出了专门用于强化患者的免疫系统的治疗性癌症疫苗。同时，得益于精准医疗的前沿进展，个性化癌症疫苗也从设想逐步化为现实，值得期待。有望成为首个上市mRNA肿瘤疫苗研发机构：Moderna & 默沙东项目管线：mRNA-4157（V940），3期适应症：经手术切除高风险黑色素瘤（IIB-IV期）mRNA-4157癌症疫苗是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成，包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子。凭借2期临床（NCT03897881）FDA和EMA分别授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定和PRIME资格，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。2023年7月开启了V940-001关键性3期临床。“与市面上最好的免疫检查点阻断疗法相比，我们让一半的患者存活下来，这在癌症治疗领域是个巨大的突破。现有的临床证据已经为有条件批准这款mRNA癌症疫苗（mRNA-4157）奠定基础。”Moderna公司首席执行官 Stephane Bancel 在接受采访时表示：“Moderna针对黑色素瘤的mRNA癌症疫苗可能在两年内上市，这将是抗击这种最严重形式的皮肤癌的里程碑式一步。”有望攻克“癌症之王”研发机构：BioNTech & 基因泰克（罗氏）项目管线：autogene cevumeran（RG6180，BNT122），2期适应症：胰腺导管腺癌（PDAC）Autogene cevumeran是一款基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗，可以编码数十种新抗原。2023年5月的早期临床结果表明其成功诱导出了靶向胰腺癌癌症新抗原的T细胞活性显示该疗法，显著推迟接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间。2023年10月19日，BioNTech宣布已启动Autogene cevumeran的2期临床试验（NCT05968326），用于PDAC患者的辅助治疗。除了PDAC，针对结直肠癌和黑色素瘤的2期临床试验正在进行中。BioNTech联合创始人兼首席医疗官Özlem Türeci博士表示：“最近的1期研究表明，个性化新抗原疫苗接种对于这种具有低突变负荷和免疫抑制微环境肿瘤类型是可行的。自2014年启动的首次临床试验以来，我们一直在评估不同肿瘤的突变，不断探索更多mRNA个性化癌症疫苗的合适靶标。本次2期试验将为我们提供更多数据，帮助Autogene cevumeran在高度未满足的医疗需求环境中更好地为患者提供益处。”国内首个新抗原DC癌症疫苗研发机构：立康生命科技项目管线：LK101，1期适应症：晚期实体瘤LK101是一种个性化的新抗原靶向癌症疫苗，也是一种基于树突状细胞 (DC) 的 mRNA 疫苗，采用专利技术结合 mRNA 和 DC 的优势，根据数10种患者特异性肿瘤突变信息将编码个性化肿瘤抗原靶点的 mRNA 转导到树突状细胞中，从而激活针对癌细胞的特异性免疫反应，有望治疗多种晚期实体瘤。据报道，2018年LK101曾在中国人民解放军总医院（301）进行了针对肝癌术后患者的临床试验，初步数据显示，LK101在所有患者中检测到抗肿瘤新抗原免疫反应的激活，并在术后复发率和生存率方面显示出显着优势，安全性良好。研究人员表示：“后续，LK101的有效性、稳定性将在临床试验中经历严苛考验，同时成本控制、生产工艺等方面也还有很长一段路要走。按照计划，明年将进入临床二期阶段，5到8年后有望实现上市！这意味着，中国的患者有望迎来首款治疗癌症的疫苗！”破解PD-1耐药难题研发机构：OSE Immunotherapeutics项目管线：Tedopi，2期适应症：非小细胞肺癌（NSCLC），PDAC，复发性卵巢癌Tedopi的设计非常有特点：从5个肿瘤相关抗原中筛选出10个最佳新抗原表位（neo-epitope），再进行组合，刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞。早期研究证明，Tedopi可激发细胞毒性T细胞对癌细胞的特异性反应和相关的辅助型T细胞反应。目前，Tedopi正在进行2期临床试验，旨在治疗PDAC和复发性卵巢癌患者。根据2023年9月发表在Annals of Oncology杂志上的研究结果，对于那些在连续接受化疗和免疫检查点抑制剂治疗至少12周后仍出现病情进展的HLA-A2阳性晚期或转移性NSCLC患者，Tedopi作为单药疗法与化疗相比，不仅可以提高总生存率，而且具有更好的安全性和生活质量。这些结果为那些已经用尽常规治疗方法、没有太多其他选择的患者带来了希望。借力AI新机遇研发机构：Transgene & NEC项目管线：TG4050，1期（2期临床试验即将启动）适应症：卵巢癌，HPV阴性头颈癌TG4050是一款基于MVA病毒载体的治疗性疫苗。NEC公司的AI新抗原预测系统可以识别和选择患者的特异性突变，TG4050可以表达的30多种肿瘤新抗原均由NEC的AI系统选择。目前，该疫苗正在进行治疗卵巢癌和HPV阴性头颈癌的1期临床试验。同时，为了进一步探索TG4050在头颈癌辅助治疗中的潜力，Transgene和NEC公司正筹备开展一项2期临床试验。2023年ASCO年会上展示了TG4050治疗HPV阴性头颈癌患者的1期试验的新数据。数据表明，所有可评估的患者在接受TG4050治疗后都对多种癌症新抗原产生了特异性免疫应答，包含那些在基线时全身免疫状态和肿瘤微环境不利免疫反应产生的患者。同时还报告了两个病例研究：在这些接受TG4050治疗后保持缓解状态的患者中，通过四聚体染色（tetramer staining）评估的结果证实，这些患者的免疫活性T细胞频率大幅增加，进一步证明，TG4050能够诱导抗肿瘤细胞免疫应答。国产mRNA肿瘤疫苗遍地开花mRNA技术领跑全球的Moderna、BioNTech，依靠AI生信技术进行肿瘤新抗原筛选也不过在今年初刚刚起步，而国内多家企业不乏像纽安津生物、新合生物等在新生抗原筛选平台及算法上布局多项专利，并有长期数据积累的优秀企业，早已在新抗原的筛选上走得很远。据不完全统计，我国专注mRNA技术开发的至少有26家，并仍在急剧增加，可以说我国mRNA肿瘤疫苗的研发力量并不逊色全球领先水准。其中，斯微生物自主研发的SWP1001是世界范围内首个获得临床批件的国产自主研发编码新抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，也是国内首家进入临床研究公司。2023年4月，艾博生物与广州呼吸健康研究院联合启动自主研发肺癌新抗原mRNA疫苗临床研究项目。2023年6月，艾博生物首款mRNA肿瘤药物ABO2011注射液是一款编码人源IL-12mRNA的新型抗肿瘤药物，通过表达IL-12蛋白，激活免疫细胞以发挥抗肿瘤活性。11月17日，臻知医学与艾博生物共同宣布，其合作的全球首创编码近20种肝癌抗原的mRNA疫苗完成首次人体给药，该疫苗经肌肉注射后可诱导患者自身免疫系统恢复抗肿瘤能力。嘉晨西海的JCXH-211是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA癌症治疗药物，标准治疗后进展或对标准治疗不耐受的实体瘤患者（目前仅入组头颈癌和黑色素瘤），目前在中美同步进行临床试验。自复制mRNA癌症疫苗JCXH-212也已进入2期临床试验。2023年1月，启辰生生物治疗原发性脑胶质母细胞瘤的mRNA-DC疫苗—Survivin DC细胞注射液，获得CDE的临床试验批准，成为国内首个获批开展临床试验的mRNA-DC肿瘤治疗性疫苗产品。2024年新年伊始，启辰生生物宣布全球首个靶向Survivin靶点的用于治疗脑胶质母细胞瘤的mRNA-DC肿瘤疫苗，在首都医科大学附属北京天坛医院神经外科病区进行了DC细胞分离机操作培训，标志着该临床试验已经完成各项准备工作，进入到实质开展阶段。威斯津生物鼻咽癌治疗用1类新药EBV-mRNA疫苗于2023年2月启动1期临床。新合生物自主开发的一款全球首创靶点的靶向胃癌公共新抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗，其肿瘤新抗原预测系统的新抗原预测准确率达75%，即将步入临床阶段。2023年8月26日，思路迪医药(3D Medicines Inc.)和上海翊斯生物医药科技有限公司（翊斯生物）宣布达成合作开发协议，共同致力于下一代mRNA肿瘤疫苗。2023年9月，邵逸夫医院与纽安津生物合作启动针对消化道肿瘤的个性化肿瘤新抗原mRNA疫苗IIT临床试验。2023年9月，四川康德赛医疗科技有限公司（以下简称“康德赛”）自主研发用于治疗晚期卵巢癌的个体化树突状细胞（以下简称“DC”）CUD002注射液临床试验的申请获临床试验默示许可。该产品为中国首款基于卵巢癌患者肿瘤新生抗原的mRNA编辑DC肿瘤疫苗。2023年11月6日，仁景生物宣布，公司自主研发的HPV相关肿瘤治疗性mRNA疫苗RG002已于2023年10月27日获得美国食品药品监督管理局（FDA）新药临床试验申请（IND）许可，用于治疗人乳头瘤病毒（HPV）16型和/或18型相关的2级或3级宫颈上皮内瘤变（CIN2/3），成为全球首个批准开展该适应症临床试验的mRNA-LNP治疗性疫苗。公司正同步推进国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验申请。2023年11月，瑞宏迪医药宣布，由上海瑞宏迪医药支持，以中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部刘荣主任为主要研究者发起的“新抗原个性化mRNA肿瘤疫苗治疗胰腺癌安全性探索”临床研究(PANC-IIT-HRXG-K-1939；ChiCTR2300077339）顺利完成国内首例胰腺癌患者mRNA肿瘤疫苗（HRXG-K-1939注射液）给药，针对≥2线标准治疗失败或不耐受的晚期胰腺癌患者。2023年11月，远大医药附属公司南京奥罗生物科技有限公司(简称：奥罗生物)的针对人类乳头瘤病毒16型(HPV-16)阳性的晚期不可切除或复发/转移性实体瘤的治疗性肿瘤疫苗ARC01(A002)的新药临床试验申请(IND)获得国家药监局正式受理。可以预见，未来mRNA肿瘤疫苗将在触发有效免疫反应的同时，有效防⽌脱靶毒性，并将通过联合用药等形式在抗癌方面发挥更为多样性的功能。参考资料1.doi:10.1016/j.it.2023.11.0032.https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.11.0143.doi:10.1002/advs.2023701414.doi:10.1126/sciadv.ade1444ENDIVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 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