35Pharma, Inc.

GLP-1减肥药物，已经带不动上市公司的股价了。 7月9日，博瑞医药减重药物BGM0504公布了二期肥胖/超重临床研究盲态下初步优良结果，不仅股价未能刺激上涨，反而次日大跌。 7月19日，礼来的替尔泊肽减重适应症正式获得NMPA的批准，围绕其制造多肽产业链CXO也并未出现明显的异动，消息与股价似乎已经脱敏。 如果说脱敏是因为博瑞医药的初步数据不够完整，以及替尔泊肽减重适应症的获批早有预期，但甘李药业最新公布的更重磅临床数据也未能刺激市场。 7月22日，甘李药业发布GLP-1受体激动剂GZR18注射液在IIb期单双周给药临床数据：每两周一次12mg、18mg、24mg、48mg以及每周一次24mgGZR18注射液治疗30周后，平均体重较基线变化百分比分别为-11.15%、-13.22%、-14.25%、-17.29%和-17.78%，每两周一次48mg与每周一次24mgGZR18注射液的临床疗效和安全性相当。 甘李药业的GZR18作为GLP-1单靶点药物，通过差异化设计在患者耐受情况下提升给药剂量（替尔泊肽最高剂量为一周15mg），达到了媲美双靶点激动剂的减重效果（替尔泊肽72周减重20.1%），实属可贵。 即便如此，数据公布后依旧未能刺激公司股价，7月23日甘李药业股价收报43.14元，下跌4.58%。 是什么，导致了药企股价与GLP-1药物的关键临床数据脱敏？ 01 江山代有才人出 GLP-1领域竞争内卷，新药物迭代速度飞快，前脚某药物数据出炉看起来是“同类最佳”，没过多久可能又被新的管线超越。 半年以前，我们对于潜在减重效果最强管线的认知还是在于礼来的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide，每周注射一次12mg的Retatrutide，48周治疗时间可助肥胖者体重减轻24.2%。 礼来GLP-1三靶点激动剂看似无懈可击，但架不住其他MNC通过不同方向对其进行“弱点攻击”，分别是依从性（长效、摄入方式）、减重速度等角度。 从更长注射周期的角度，安进的AMG-133完成了对现有GLP-1药物的超越，AMG-133的一期临床试验结果显示，肥胖患者只需每月注射一次AMG-133，治疗85天后体重可降低14.5%；同时，接受高剂量AMG-133治疗的患者，在停药150天后仍然维持体重减轻超过10%。 在减重速度方面，市场也有潜在新宠。罗氏在在今年5月公布了GLP-1/GIP双重受体激动剂CT-388的1b期临床数据：肥胖患者接受每周一次皮下注射CT-388，24周后患者平均体重减轻18.8%。这一减重疗效数据也超越了礼来的Retatrutide，其披露的临床试验数据显示，24周治疗的最高剂量组12mg患者减重幅度为17.5%。 反观国内，虽然远没有升级到迭代三靶点注射药物的先进性，但内卷的激烈程度并不亚于海外，这相信是甘李药业GZR18未能带动公司市值的重要原因之一。 GZR18可谓是前有猛虎后有追兵，尽管做出了优异甚至“同类最佳”潜力的临床数据，但目前处于2b期临床不占据进度优势。目前，礼来的Retatrutide已经在国内开启了多项三期临床，对现有在研早期GLP-1管线形成了碾压之势；同时信达生物的玛度仕肽虽然非头对头比较数据不及GZR18，但已递交上市申请。 国内后发的部分GLP-1双靶点分子，也不乏有“同类最佳”的潜力苗子，如众生药业GLP-1/GIP双重激动剂RAY1225一期临床数据显示：肥胖受试者接受两周一次滴定给药（总治疗剂量9mg和12mg），6周后患者平均降幅分别为5.33%和7.9%。 甘李药业的GZR18，或许需要一个BD或者加快临床推进速度了。 02 减肥药国内商业化顺序 最终，新药管线的潜力还是要落地到商业化的层面。 全球GLP-1市场固然广阔，2022年相关药物销售额高达222.27亿美元。若仅计算肥胖和糖尿病2大适应症，机构预计2030年美国GLP-1市场规模将达到900亿美元。据华鑫医药统计，2030年预计2500-8700万糖尿病及肥胖患者使用GLP-1药物，中性评估约有461亿元市场潜力。 值得注意的是，全球临床在研GLP-1药物超过100款，其中接近50%的分子来自国内药企。那么这意味着，国内的市场不到美国的1/10，但却有近50款药物争夺这部分市场。 参考过去PD-1的情况，先发的药物能够占据较大的优势，同时可能只有极少数的后发者能够像PD-1中的斯鲁利单抗一样通过差异化适应症、疗效及商业化能力多层面加持突围而出。 目前，已经获得减重适应症批文并商业化的GLP-1药物主要有4款，分别是华东医药的利拉鲁肽、仁会生物的贝那鲁肽、诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽，这是属于先发的“第一梯队”。 其次第二梯队处于NDA阶段的有两款药物，分别是信达生物的玛度仕肽（2024年2月）和华东医药的司美格鲁肽生物类似药（2024年4月），只不过由于司美格鲁肽专利未到期，前者面市将会更快。 第三梯队更为拥挤，全部都是处于临床三期阶段的分子。其中，礼来独占三个席位，分别是三靶点激动剂Retatrutide、复方减肥注射药CagriSem和口服片剂Orforglipron，而诺和诺德则是有一款司美格鲁肽片剂处于临床三期。 国产选手层面，进入临床三期的选手更多，包括先为达的Ecnoglutide、鸿运华宁的GMA105、恒瑞医药的诺利糖肽和HRS-7535、石药集团的TJ103和TG103等。不过，这大多数都是GLP-1单靶点注射药物，以Fast follow策略产物为主，恒瑞医药HRS-7535在其中的剂型较为独特，是口服片剂，进度可算国内前三。 后发的GLP-1药物研发厂商需要思量，在面对如此多的先发对手的背景下，未来要通过何种差异化来实现突围？ 03 海外能够获得融资的减肥药新星 BMO Capital Markets的董事总经理Evan Seigerman表示，规模较小的代谢Biotech们在减重药物的研究进度上远远落后于礼来和诺和诺德，如果现在不处于第二阶段，那么到2028年或2029年将很难获得批准。 GlobalData的制药分析师Costanza Alciati则表示，尽管GLP-1主导市场是确定性趋势，但新进入者已经在寻找下一个可能彻底改变该领域的药物类型。 不妨放眼海外，过去几年进入减肥药领域并获得大额融资和BD合作的Biotech，正在做什么方向？ 1）口服+多靶点激动剂：Metsera公司（融资3.5亿美元）通过对外BD引进构建了丰富的减重产品管线组合，包括初入临床阶段的DD02S，以及临床前阶段的DD03、DD07、DD14、DD15。从管线特征来看，DD02S是一款口服的GLP-1激动剂，而临床前阶段的分子大部分为多靶点的口服激动剂，旨在解决注射方式的局限性且提升口服药物减重疗效，如DD03是GLP-1/GCG/GIP三重激动剂，DD15则是GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂。 2）新靶点新机制/GLP-1伴侣：全新的减重靶点无疑具备很强的吸引力，如35Pharma正研发TGF-β超家族靶点对代谢领域如减重适应症的影响，目标靶点包括其中的激活素Activins、TGF-βs等； 与诺和诺德达成合作的EraCal Therapeutics也是一个开发新靶点的典型Biotech代表，其开发了一种口服小分子资产，利用新的作用机制来调节食欲和体重，靶向一种控制外周肝脑信号传导的未公开蛋白质。 更值得一提的是“减肥药伴侣”的开发热潮，虽然GLP-1非常能打，但随着用药人群的扩大、真实世界数据库扩充，更多的“缺点”浮现，其中备受关注的便是减肥过程中的肌肉流失。针对该副作用的开发，已经有多个Biotech获得资金支持或被并购，包括开发艾帕素的BioAge、开发ActRII受体抑制剂的Versanis（礼来收购）等。 3）铲子：在药物研发产业中，一把好用的铲子是永恒的话题，能帮助MNC在源头开发迭代分子就赢在起跑线。Flagship创立Metaphore与ProFound分别获得了诺和诺德与辉瑞的合作支持，以开发新一代的减肥药物。 Metaphore与ProFound两家公司的药物开发平台，一个是计算驱动的生物平台，另一个则拥有庞大的新型蛋白质库，均能通过不同的药物开发策略达到开发新分子的目的。 结语：之所以部分国产减肥药临床里程碑与股价脱敏，除了缺乏新的引爆点和国内格局过于内卷之外，与当下市场资金聚焦于药企创新管线转化为商业化现金流核心点有着强关联。毕竟，当一个热点过去被反复消耗炒作，情绪散去，最后那是真的要拼刺刀了。 本文转载瞪羚社 /Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound分别于2021年和2023年获得批准，预计未来10年，GLP-1市场规模将超过1000亿美元。GLP-1至少在未来几年内仍将是减重药物的主要类型，并在该领域占据主导地位。过去几年，几家拥有GLP-1资产的初创公司相继上市，也有一些新公司正在采取不同的方法。 GlobalData的制药分析师Costanza Alciati表示，GLP-1在可预计的将来依然会主导减重市场，但“进入该领域的新选手已经在寻找下一个可能彻底改变该领域的药物类别”。 不过，同样来自GlobalData的高级分析师Sara Reci预计，到2031年底，采取替代策略的公司只能在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本这七大主要市场占据非常小的一部分市场规模，大约只有6.3%。 除了研究具有新分子靶点的产品外，业界还在寻找GLP-1给药的替代途径、延长治疗间隔时间等其他策略。“第一代减重产品是是GLP-1注射剂，接下来可能是不同的产品组合和不同的剂量。”Morningstar股票策略总监Damien Conover说道。 BMO Capital Markets董事总经理兼高级研究分析师Evan Seigerman也指出，规模较小的公司远远落后于诺和诺德、礼来等先行者，如果这些小公司现在还没有进入临床II期，那么很难在2028年或2029年之前获得监管批准。“他们需要进行大型III期试验来评估疗效和安全性。小公司正在考虑下一步该做什么，表现优秀的公司会被收购”。 以下是过去六年中进入减重领域的5家初创公司，以及它们正在采取的策略。 1 Metsera Metsera创立于2022年，专注于开发治疗减重和代谢性疾病的新一代药物。目前该公司处于临床阶段的管线包括口服和注射用肠促胰岛素、非肠促胰岛素和相关联合疗法，这些疗法具有成为BIC疗法的潜力。 今年4月，这家处在临床阶段的公司获得了2.9亿美元融资，由ARCH Venture Partners领投。Metsera的注射和口服产品管线，来自该公司专有的超过20000个肠道激素肽和肽/抗体偶联物库。 Metsera目前正在开发的产品，包括处于I期试验的GLP-1受体激动剂注射剂，该公司表示其疗效持续时间在同类产品中处于领先地位。管线中还有一种针对作用持续时间而设计的胰岛淀粉样肽/降钙素双重受体激动剂（DACRA），将与GLP-1受体激动剂联合使用，以及一款可与DACRA结合的单分子GGG（靶向GLP-1、GIP、胰高血糖素）疗法。 2 35Pharma 35Pharma成立于2021年，是一家临床阶段的私营生物制药公司，专注于设计和开发用于治疗肺动脉高压、减重和心脏代谢疾病的TGF-β产品。 目前，该公司正在开发一种多特异性受体胞外域配体诱捕器HS135，旨在中和激活素和GDF。35Pharma称，这种激活素和GDF是经过临床验证的心肺和代谢疾病驱动因子。在获得令人鼓舞的临床前研究结果后，加拿大卫生部于1月批准了该项目的I期临床试验。 这项临床试验将在绝经后的健康女性中研究HS135的安全性、药代动力学，以及皮下给药后与激活素和GDF生物学相关的生物标志物的变化。 3 ProFound Therapeutics ProFound Therapeutics正在利用之前未被发现的人类蛋白质开发针对多种疾病的治疗方法。Flagship在2022年投资了7500万美元，推进该公司的ProFoundry技术平台，并支持生成创新疗法的研发管线。 该公司基于对转译组的研究，构建了名为ProFoundry的图谱，这一数据库包含上万种此前未被发现的新蛋白，并且描述了它们的功能，以及在人类健康和疾病中的作用。这些新蛋白分子和靶点包括疾病的全新遗传驱动因子，免疫调节子，肿瘤学靶点等等。 上个月，ProFound和辉瑞宣布合作研究一款治疗肥胖症的潜在FIC疗法。这一合作是Flagship和辉瑞在2023年达成的70亿美元合作的一部分。 4 Metaphore Biotechnologies 和Profound一样，Metaphore也由Flagship投资推出，去年最初的投资是5000万美元。Metaphore的MIMiC平台使用了仿生学和机器学习，利用其所谓的功能性分子模拟的变革性治疗潜力。 5月，Metaphore与诺和诺德宣布合作，研发包括减重管理在内的新疗法。根据协议条款，诺和诺德可能会支付高达6亿美元的前期、开发和商业里程碑付款，以及授权产品年净销售额的分层版税，由Metaphore和Pioneering Medicine共享。诺和诺德还将报销研发成本，并参与Metaphore未来的融资。 此次合作将利用Metaphore的MIMiC平台，设计针对GLP-1受体和相关生物学多靶点疗法，目标是开发长效，无需频繁给药的药物。Metaphore将与Pioneering Medicines和诺和诺德合作，通过基础研究和临床前开发来推进项目，之后诺和诺德可以将项目推进到临床研究。 5 EraCal Therapeutics EraCal Therapeutics于2018年9月从苏黎世大学和哈佛大学分离出来，是一家专注于开发治疗减重新策略的公司。 2022年1月，该公司与诺和诺德建立了一项研究合作，旨在发现可以调节食物摄入和其他代谢表型的新药物靶点。今年早些时候，两家公司签署合作授权协议，专注于开发和商业化一种口服的小分子减重治疗药物。根据最新合作，诺和诺德获得EraCal口服小分子资产的所有独家开发和商业化权利。作为回报，EraCal将获得2.55亿美元的前期、开发和商业里程碑付款，以及药物上市后的销售分成。 该小分子发现于EraCal的平台技术，是一种食欲抑制剂，靶向一种控制外周肝-脑信号传导的未公开蛋白。该候选药物也与GLP-1靶向药物作用，但不与任何目前已知的减重药物靶点结合，如5HT2C或GLP-1受体激动剂。 参考文献： 5 Startups Looking to Compete in the Obesity Space；biosapce 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓