Shandong Hubble Kisen Biological Technology Co Ltd

First in Class类新药虽是全球生物医药公司的最高追求，但对于国内多数医药公司来说，以目前的实力可能还难以企及。follow策略仍旧是目前国内多数创新药开发者的首选。而在现实中，国内企业仍旧面临着follow（信息、研发等）速度慢、动态评估不科学和关键节点决策不果断等问题（或风险）。 【中国follow式创新药系列】将通过一些案例的介绍，希望能够给国内生物医药公司follow First in Class类新药提供经验和思考。 特发性肺纤维化（IPF）是一种主要发生在老年人群中的慢性、进行性、不可逆、纤维化和致命的慢性纤维化性间质性肺炎。全世界约有300万人患有此病，目前国内缺乏IPF发病率及患病率数据，在我国预计有40-60万患者，每年发病率新增11%。 IPF病因不明，病因多样，治疗方法不多，预后差，因此该领域新药研发远远不能满足临床需求。 争食两强重磅市场份额 自2014年10月FDA相续批准基因泰克（罗氏）的Esbriet（吡非尼酮）和勃林格殷格翰的Ofev（尼达尼布）用于治疗特发性肺纤维化（IPF），两强之间的市场份额之争异常激烈。 以“孤儿药”地位获批并不影响Esbriet和Ofev能到达“重磅炸弹”级销售额的能力。Esbriet在美国失去独占保护的2021年实现了10.4亿美元的销售额（其中约7.32亿美元来自美国市场），而即将于2025年在美国失去专利保护的Ofev在2023年全球销售额更是达到35.10亿欧元（约38亿美元）。 目前，在美国有4款Ofev仿制药获得FDA暂时性批准(Tentative Approval)等待原研专利到期后上市，而Esbriet 仿制药已上市的竞争者多达7家。 在中国，据米内网数据显示，2023年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端吡非尼酮、尼达尼布合计销售额超过9亿元，同比增长57.06%。 两款产品快速增长的市场，再加上在中国已失去专利保护，同样面临着仿制药的激烈竞争： 尼达尼布仿制药获批上市6家（齐鲁、人福普克、江苏万高、四川科伦、江苏豪森、石药恩必普）。另外还有瑞阳制药、沈阳红旗正在ANDA审评中。 尽管吡非尼酮仿制药目前仅有北京凯因科技获批上市，不过正在ANDA审评中的厂家同样不少（包括重庆赛维、成都倍特药业、四川依科制药、山东华铂凯盛/安徽泰恩康、江苏知原、浙江金华康恩贝），此外，在吡非尼酮改良药物方面，浙江金华康恩贝和越洋医药分别正在开发吸入用吡非尼酮溶液和吡非尼酮双释片。有意思的是，还有3家公司正在开发吡非尼酮的me-too/better类药物：广州嘉越的舒非尼酮、广东东阳光的伊非尼酮和爱科百发AK3280。 现有疗法局限性 尽管机制不完全相同，吡非尼酮通过抑制细胞因子转化生长因子β(TGF-β)来抑制纤维化过程。而尼达尼布可广泛抑制成纤维细胞和肌成纤维细胞中的下游信号通路。这两种药物都能抑制成纤维细胞增殖、阻碍胶原蛋白的产生并减少纤维化介质的产生，有效改善肺功能和减缓疾病进展，但不可避免的是吡非尼酮和尼达尼布都会产生显著的不良反应，从而限制临床给药及其全部疗效潜力。 如近期发表于《欧洲临床药理学杂志》的一项真实世界研究的系统评价与荟萃分析显示，吡非尼酮和尼达尼布的不良反应发生率分别高达56.4%和69.7%，因不良反应中断治疗率分别为16.6%和16.2%，IPF相关死亡率分别为13.4%和7.2%，全因死亡率分别为20.1%和16.6%。 IPF的发病机制是多方面的且目前尚未完全了解，再加上非尼酮和尼达尼布临床治疗的局限性，因此该领域更具疗效和安全性的新药研发对满足IPF临床未满足需求更加必需和紧迫。 新药开发初露锋芒 IPF新药研发尽管屡屡遭遇失败挫折，但近期已有3款新机制的项目进入到临床试验晚期阶段，如能成功该领域有望取得新的突破。 Nerandomilast：PDE4B抑制剂 勃林格殷格翰开发的Nerandomilast (BI 1015550) 是一种口服的选择性磷酸二酯酶4B (PDE4B) 抑制剂。抑制PDE4可提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平，减轻炎症和纤维化相关的炎症，这表明，激活cAMP通路可为治疗IPF提供新的靶点。除了抗炎作用外，Nerandomilast还在临床前模型中表现出抗纤维化作用，因为Nerandomilast抑制了TGF-β刺激的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。 Nerandomilast在IPF患者中开展的II期试验表明，该药物在预防肺功能下降方面取得了良好的效果，且安全性良好。然而，这项概念验证研究的局限性在于其持续时间为12周，样本量相对较小（147名患者，按2:1的比例随机分配接受BI1015550或安慰剂）。腹泻是所有患者（>10%的患者）中报告最多的事件，所有事件均报告为非严重事件。 勃林格殷格翰目前正在进行Nerandomilast治疗IPF和进行性肺纤维化 (PPF) 的III期试验。 国内海思科和人福医药也在布局选择性PDE4B抑制剂，其中海思科8月初发布公告称，其开发的HSK44459用于间质性肺疾病IND申请获得CDE批准，即将开展临床试验。 BMS-986278：LPA1拮抗剂 百时美施贵宝于2011年斥资3.25亿美元收购Amira Pharmaceuticals，从而获得了强效小分子溶血磷脂酸（LPA）1拮抗剂候选药物BMS-986278。LPA通过溶血磷脂酸受体1（LPAR1）诱导成纤维细胞迁移/积聚和血管渗漏，从而促进纤维化的进展。BMS-986278可阻断循环和局部的成纤维细胞被招募至损伤部位；抑制上皮细胞通过上皮间质转化（EMT）分化为成纤维细胞。 BMS-986278的II期研究表明，与安慰剂相比，BMS-986278治疗26周可将预测用力肺活量百分比(ppFVC)的下降率降低62%。BMS-986278在两个治疗组中均耐受性良好，不良事件发生率（包括胃肠道副作用发生率）和治疗中断率与安慰剂组相当。 BMS-986278治疗IPF 的III期试验正在进行中。 而安进同类项目AMG 670紧随其后也正在进行IIb期临床试验。 Bexotegrast：αvβ6和αvβ1整合素双选择性抑制剂 Pliant Therapeutics开发的Bexotegrast(PLN-74809)是一种口服小分子αvβ6和αvβ1整合素双选择性抑制剂。αvβ6和αvβ1整合素在正常组织中的表达水平非常低，但在特发性肺纤维化患者的肺组织中表达上调。这两种整合素都是TGF-β的激活剂，可导致胶原蛋白生成增加，并最终导致这些组织纤维化。通过阻断αvβ6和αvβ1对TGF-β的激活，Bexotegrast可能减缓并可能阻止此类患者群体的纤维化进展。 IIa期研究表明，Bexotegrast治疗的患者总肺胶原减少，而安慰剂组的总肺胶原增加，表明纤维化可能逆转。与安慰剂组相比，接受Bexotegrast治疗的患者在所有时间点均表现出用力肺活量(FVC)改善和咳嗽严重程度降低。Bexotegrast耐受性良好，没有药物相关的严重不良事件(SAE)且没有停药。 Bexotegrast治疗IPF 的II/III期试验正在进行中。 除上述项目外，目前还有多达十多种不同作用机制的IPF新药进入到临床试验阶段，期待未来有更多新突破。 注：本文已刊载于8月22日《医药经济报》 往期推荐 01 Nav1.8抑制剂fast-follow者恒瑞快速调转船头 02 吸入PDE3/4抑制剂fast-follow凑齐3家：正大天晴领跑，恒瑞延缓后被海思科追赶 03 DPP1抑制剂fast-follow者海思科的完美“变现” 04 神经疼痛新靶点AAK1：IIa期POC已成功，引国内多家公司fast-follow布局 05 PDE4B抑制剂fast-follow者海思科和人福，紧追勃林格殷格翰 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

精彩内容 8月5日，国家药监局官网显示，浙江华海药业的富马酸卢帕他定片和维格列汀片均以仿制4类报产同日获批，视同过评。米内网数据显示，富马酸卢帕他定片在2023年中国三大终端六大市场（统计范围见文末）销售额超过4亿元，是全身用抗组胺化药TOP3产品。今年以来，华海药业已有16款产品获批。 维格列汀片是一种高效的选择性二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，用于治疗2型糖尿病。 富马酸卢帕他定片是一种抗组胺药物，主要用于治疗12岁以上青少年及成人长年性和季节性过敏性鼻炎、荨麻疹。近年中国三大终端六大市场富马酸卢帕他定片销售情况（单位：亿元）来源：米内网格局数据库 富马酸卢帕他定片在近年中国三大终端六大市场销售规模持续增长，2023年超过4亿元，是全身用抗组胺化药TOP3产品，其中，院内市场（公立医院终端+公立基层医疗终端）是主力销售渠道。米内网数据显示，富马酸卢帕他定片有7家企业拥有生产批文，浙江华海药业、扬子江江苏紫龙药业、北京四环科宝制药等6家国内药企均已过评。浙江普利药业、山东华铂凯盛生物等5家以仿制4类报产在审，获批后视同过评。华海药业今年以来获批产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库富马酸卢帕他定片、左乙拉西坦口服溶液等4款均在7月获批，其中，富马酸喹硫平片在中国三大终端六大市场是10亿元级别的大品种，是内服精神安定药TOP2产品。今年以来，华海药业已有16款产品获批，涵盖心脑血管系统药物、抗肿瘤和免疫调节剂、消化系统及代谢药等多个治疗大类。 资料来源：国家药监局官网、米内网数据库注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。 投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 ●温馨提示● 因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。 把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下： 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

每周药品注册获批数据，分门别类呈现，一目了然。(7.15-7.21） 新药上市申请药品名称企业注册分类受理号西格列他钠片成都微芯药业有限公司2.4CXHS2300056注射用泰它西普荣昌生物制药(烟台)股份有限公司2.2CXSS2300074 新药临床申请药品名称企业注册分类受理号HRS-6209胶囊江苏恒瑞医药股份有限公司1CXHL2400447HRS-8080片山东盛迪医药有限公司1CXHL2400446HRS-8080片山东盛迪医药有限公司1CXHL2400445HRS-8080片山东盛迪医药有限公司1CXHL2400444HRS-8080片山东盛迪医药有限公司1CXHL2400443HRS-1358片山东盛迪医药有限公司1CXHL2400452HRS-1358片山东盛迪医药有限公司1CXHL2400451HRS-6209胶囊江苏恒瑞医药股份有限公司1CXHL2400450HRS-6209胶囊江苏恒瑞医药股份有限公司1CXHL2400449HRS-6209胶囊江苏恒瑞医药股份有限公司1CXHL2400448HZ031口溶膜浙江和泽医药科技股份有限公司2.2CXHL2400425注射用IPG浙江仙琚制药股份有限公司2.2CXHL2400417艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠干混悬剂(Ⅰ)海南灵康制药有限公司2.2CXHL2400416艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠干混悬剂(Ⅰ)海南灵康制药有限公司2.2CXHL2400415利多卡因丙胺卡因气雾剂山东华铂凯盛生物科技有限公司3CYHL2400089铜[64Cu]氧奥曲肽注射液北京先通国际医药科技股份有限公司3CYHL2400082阿奇霉素滴眼液深圳欣祺医药科技有限公司3CYHL2400080四价流感病毒亚单位疫苗江苏中慧元通生物科技股份有限公司1.4CXSL2400267注射用BG-C9074广州百济神州生物制药有限公司1CXSL2400301KN069注射液苏州康宁杰瑞生物科技有限公司1CXSL24002949MW2821迈威(上海)生物科技股份有限公司1CXSL2400292注射用CB-002上海麦科思生物医药有限公司1CXSL2400297注射用QLS4131齐鲁制药有限公司1CXSL2400286AFN0328注射液合肥阿法纳生物科技有限公司1CXSL2400268CEL001注射液广州希灵生物科技有限公司1CXSL2400262重组人源抗破伤风毒素单克隆抗体注射液兰州生物制品研究所有限责任公司1CXSL2400249 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进口申请药品名称企业注册分类受理号替尔泊肽注射液Eli Lilly and Company2.4JXHS2300082替尔泊肽注射液Eli Lilly and Company2.4JXHS2300081替尔泊肽注射液Eli Lilly and Company2.4JXHS2300080替尔泊肽注射液Eli Lilly and Company2.4JXHS2300079加奈索酮口服混悬剂Marinus Pharmaceuticals, Inc.5.1JXHS2300083熊去氧胆酸口服混悬液Dr. Falk Pharma GmbH5.1JXHS2200062国;JXHS2200062比吉利珠单抗注射液UCB Pharma S.A.2.2JXSS2300033比吉利珠单抗注射液UCB Pharma S.A.2.2JXSS2300032艾加莫德α注射液argenx BV3.1JXSS2300054Upadacitinib口服溶液AbbVie Inc.2.2JXHL2400097Upadacitinib口服溶液AbbVie Inc.2.2JXHL2400096EYP-1901玻璃体内植入剂EyePoint Pharmaceuticals, Inc.2.2;2.4JXHL2400094EYP-1901玻璃体内植入剂EyePoint Pharmaceuticals, Inc.2.2;2.4JXHL2400093Relatlimab注射液Bristol-Myers Squibb Company1JXSL2400085枸橼酸西地那非片Umedica Laboratories Pvt. Ltd.5.2JYHS2300057枸橼酸西地那非片Umedica Laboratories Pvt. Ltd.5.2JYHS2300056氟维司群注射液Sun Pharmaceutical Industries Ltd.5.2JYHS2200052国;JYHS2200052 中药相关申请 无 注：橙色字体部分结论为不批准或收到通知件；