枸橼酸西地那非片在健康受试者中单中心、开放、随机、单剂量、双周期、双交叉空腹和餐后状态下的生物等效性试验
主要目的
比较空腹和餐后给药条件下,山东华铂凯盛生物科技有限公司提供的枸橼酸西地那非片(100 mg)与辉瑞制药有限公司持证的枸橼酸西地那非片(100 mg,商品名:万艾可®)在健康成年人群中吸收程度和速度的差异,评价其生物等效性。
次要目的
评价空腹和餐后给药条件下,山东华铂凯盛生物科技有限公司提供的枸橼酸西地那非片(100 mg)与辉瑞制药有限公司持证的枸橼酸西地那非片(100 mg,商品名:万艾可®)在健康成年人群中的安全性。
比拉斯汀片在健康受试者中单中心、开放、随机、单剂量、双周期、双交叉空腹状态下的生物等效性试验
主要目的
比较空腹给药条件下,山东华铂凯盛生物科技有限公司研制的比拉斯汀片(20mg)与Menarini International Operations Luxembourg S.A.持证的比拉斯汀片(20mg;商品名:Bilaska®)在健康成年人群中吸收程度和速度的差异,评价其生物等效性。
次要目的
评价空腹给药条件下,山东华铂凯盛生物科技有限公司研制的比拉斯汀片(20mg)与Menarini International Operations Luxembourg S.A.持证的比拉斯汀片(20mg;商品名:Bilaska®)的安全性。
甲巯咪唑片在健康受试者中单中心、开放、随机、单剂量、双周期、双交叉空腹和餐后状态下的生物等效性试验
主要目的
比较空腹和餐后给药条件下,山东华铂凯盛生物科技有限公司提供的甲巯咪唑片(10 mg)与默克制药(江苏)有限公司持证的甲巯咪唑片(10 mg,商品名:赛治®(Thyrozol®))在健康成年人群中吸收程度和速度的差异,评价其生物等效性。
次要目的
评价空腹和餐后给药条件下,山东华铂凯盛生物科技有限公司提供的甲巯咪唑片(10 mg)与默克制药(江苏)有限公司持证的甲巯咪唑片(10 mg,商品名:赛治®(Thyrozol®))的安全性。
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「 本文共:16条资讯,阅读时长约:3分钟 」今日头条安斯泰来ADC报sBLA。安斯泰来靶向Nectin-4的ADC药物Padcev(enfortumab vedotin)的上市申请获CDE受理,联合PD-1抑制剂Keytruda一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)。在Ⅲ期EV-302临床中,与化疗相比,Padcev/Keytruda组合显著延长了患者的PFS和OS,使疾病进展或死亡风险降低55%,死亡风险降低53%。目前,该药用于治疗既往接受PD-1/L1和含铂化疗的la/mUC患者的上市申请也正接受CDE审查。国内药讯1.荣昌眼科新药完成Ⅲ期临床入组。荣昌生物宣布其VEGF/FGF双靶点融合蛋白RC28-E治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的Ⅲ期临床已完成全部患者入组。目前,荣昌生物正在开展RC28-E与阿柏西普头对头的两项Ⅲ期临床试验,分别用于糖尿病性黄斑水肿(DME)和湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)。RC28-E同时拮抗VEGF和成纤维细胞生长因子(FGF),有望基于FGF与VEGF的协同作用,发挥更强的治疗作用同时延长给药间隔。2.友芝友双抗上恶性腹水III期临床。武汉友芝友生物自主研发的EpCAM/CD3双抗M701在用于肿瘤所致恶性腹水的支持性治疗的III期临床完成了首例患者入组。M701可通过CD3招募患者自身免疫T细胞,继而通过EpCAM引导免疫细胞靶向肿瘤细胞,最后启动T细胞杀伤肿瘤细胞,从而达到治疗腹水的效果。在Ⅰ期临床中,M701总体客观反应率达到62.5%,疾病控制率为100%,总生存时间中位数(mOS)为152天。3.O药联合治疗结直肠癌优先审评。百时美施贵宝PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)与CTLA-4抗体Yervoy(ipilimumab)组合方案获CDE拟纳入优先审批,用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)患者。在III期CheckMate-8HW研究中,与化疗相比,这一组合方案使这类患者的疾病进展或死亡风险降低了79%(p<0.0001)。本月初,这两款新药用于治疗上述适应症已被纳入突破性治疗品种。4.上海甫康TKI获胃癌孤儿药资格。甫康药业自主研发高脑渗透性HER2 TKI创新药CVL009获FDA授予孤儿药资格,用于治疗胃癌(包括胃食管交界处癌)。CVL009属于不可逆的作用于泛HER家族的药物,不仅可以抗HER2,也可以抑制HER1和HER 4,从而阻止HER家族之间形成二聚体后的下游传导通道,作用机制更强效。在国内,CVL009治疗胃食管癌脑转移患者的II期临床即将在河南省肿瘤医院等中心开展。5.国产十五价HPV疫苗启动I期临床。康乐卫士与成大生物合作开发的重组十五价人乳头瘤病毒疫苗(大肠埃希菌)已登记启动一项I期临床,拟评价用于9-45周岁健康女性受试者接种该种疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。据悉,这是全球价型最高的在研HPV疫苗,覆盖WHO指出的全部13个HPV高危型,以及与尖锐湿疣高相关的HPV6/11型。该项试验主要研究者为江苏省疾控中心李靖欣主任医师。国际药讯1.肾性贫血创新药获FDA批准上市。Akebia公司口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI) Vafseo(vadadustat)片剂获FDA批准上市,用于治疗接受透析至少三个月的慢性肾病(CKD)相关贫血患者。HIF会调控铁元素的动员和促红细胞生成素(EPO)的产生,以此刺激血红细胞的生成,从而改善氧气运输。在两项INNO2VATE研究中,与darbepoetin α(一种血红细胞刺激剂)相比,vadadustat治疗使患者的血红蛋白(Hb)水平较基线变化达到非劣效性标准。2.Syndax公司白血病新药获优先审评。Syndax 公司潜在“first-in-class”menin抑制剂revumenib的上市申请获FDA受理,用于治疗携带KMT2A重排(KMT2Ar)的复发/难治性急性白血病患者,同时FDA也授予其优先审评资格。在关键AUGMENT-101研究中,revumenib在携带KMT2Ar的急性白血病人群中达到23%(p=0.0036)的完全缓解(CR)率或带部分血液学恢复的完全缓解(CRh)率。此前,该新药这一适应症已被FDA授予突破性疗法认定。3.Novocure公司肿瘤电场疗法肺癌Ⅲ期临床积极。Novocure公司肿瘤治疗电场(TTFields)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床METIS达到了主要终点。TTFields旨在通过多种机制施加物理外力,以抑制肿瘤细胞有丝分裂,进而抑制其生长。数据显示,与支持性护理相比,TTFields联合标准治疗显著延长了患者无颅内进展的时间(21.9个月vs11.3个月,P=0.016);关键性次要终点的初步分析未显示出统计学意义。此外,再鼎医药拥有TTFields的中国权益。4.迷幻色胺抑郁症Ⅱ期临床积极。Beckley Psytech公司基于短效迷幻色胺5-MeO-DMT开发的创新配方BPL-003,在治疗耐药性抑郁症(TRD)的Ⅱa期研究中获积极结果。BPL-003(10mg)单剂量鼻腔给药第二天后,有55%的患者的MADRS评分降低超过50%;第4周时,实现MADRS评分小于10分的临床缓解率达到55%,且疗效维持至第12周。BPL-003总体耐受性良好,药物的急性效应平均在不到两小时内消退。5.罕见遗传性眼病基因疗法早期临床积极。Opus Genetics公司基因疗法OPGx-LCA5治疗LCA5型Leber先天性黑朦(LCA)患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果积极。OPGx-LCA5旨在使用腺相关病毒8(AAV8)载体将功能性LCA5基因精确递送到外层视网膜。首批患者给药90天期间,患者视网膜已显示出明显的生物活性迹象;且OPGx-LCA5耐受性良好。该公司计划将OPGx-LCA5推进到下一个最高剂量,并扩大研究人群,纳入13岁或以上的受试者。6.Synthekine公司新型CAR-T获批IND。Synthekine公司CD19 CAR-T产品 SYNCAR-001获FDA批准开展新药研究,联合正交的IL-2配体STK-009,评估联合用药治疗非肾性系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮性肾炎(LN)患者的疗效。SYNCAR-001+STK-009是一种基于Synthekine专有正交配体—受体信号平台的细胞因子诱导细胞治疗方案,也是一种双组分疗法。通过利用Synthekine的正交IL-2技术,STK-009有望驱动SYNCAR-001细胞的植入和受控的细胞增殖,而无需进行淋巴清除。7.艾伯维购进FIC自免病小分子。艾伯维与自免病药物公司Landos Biopharma签订最终协议,将以超过2亿美元的总交易金额收购Landos,并获得该公司拟开发用于治疗溃疡性结肠炎(UC)的临床期主打项目NX-13。NX-13是一款潜在“first-in-class”口服NLRX1激动剂,旨在减少活性氧和氧化应激,并同时减少促炎信号,具有抗炎作用并促进上皮修复的潜力。此项交易预计将于2024年第二季度完成。医药热点1. 翁建平任安徽医科大学校长。日前,安徽省委决定,任命翁建平同志为安徽医科大学校长;郑兰荣接替翁建平,任蚌埠医科大学党委副书记、校长。翁建平是中国著名的内分泌专家。翁建平于2020年担任蚌埠医学院院长,2023年12月,蚌埠医学院更名蚌埠医科大学,翁建平出任校长。目前,翁建平还担任中国科学技术大学临床医学院执行院长。2.国家规范助产服务资源调整。3月27日,国家卫健委发布关于加强助产服务管理的通知,强化助产服务规划布局。通知强调,各级妇幼保健机构、二级以上公立综合医院、承担危重孕产妇救治中心任务的公立医疗机构、地广人稀地区的公立基层医疗卫生机构原则上应保障产科持续服务。其他公立医疗机构拟关停产科要广泛征求建档孕产妇意见,书面征求当地街道办事处(乡镇政府)和县级卫生健康行政部门意见,切实保障群众看病就医权益。3.北京3月30日起执行国采政策。据北京市医保局官网3月27日消息,自3月30日起,北京市全面执行第九批国家组织药品集中带量采购中选结果及医保支付标准等相关政策,采购周期至2027年12月31日。第九批国家组织药品集中带量采购涵盖感染、肿瘤、心脑血管疾病、胃肠道疾病、精神疾病等常见病和慢性病用药,以及急抢救药、短缺药等重点药品。本次集采共计41种药品,中选药品价格平均降幅58%。评审动态 1. CDE新药受理情况(03月28日) 2. FDA新药获批情况(北美03月27日)股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.52%涨幅前三 跌幅前三明德生物+10.02% 新 产 业 -9.71%莱茵生物 +9.25% 绿康生化-8.97%凯因科技 +6.65% *ST太安-5.11%【泰恩康】全资子公司山东华铂凯盛生物科技有限公司于近日收到国家药品监督管理局签发的富马酸卢帕他定片境内生产药品注册上市许可申请《受理通知书》。【莱美药业】公司参股公司四川康德赛医疗科技有限公司的一款自主研发用于治疗失代偿期肝硬化的巨噬细胞CUD005注射液获得药物临床试验默示许可并取得由国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》。 【百奥泰】2023年营业收入7.05亿元,同比增长54.86%,归母净利润-3.95亿元,同比下降17.87%。 - The End -戳“阅读原文”,了解更多医药研发及股市资讯。
创新和仿制的平衡是医药产业生态维持健康的基础保障。想要在保护原研药鼓励创新积极性与鼓励仿制药提高药物可及性之间做到平衡,就需要健全的法律体系。值得庆幸的是,我国在2021年7月终于颁布了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法》,正式上线了中国上市药品专利信息登记平台,标志着我国的“专利链接制度”正式落地,为专利药和仿制药的和谐发展打下了良好的基础。今年初,正大天晴研发的依维莫司片(晴维时)正式获批上市,成为了国内药品专利链接制度实施两年半以来,首个以“首仿获批+首个挑战专利成功”的身份获得12个月市场独占期“奖励”的仿制药。这背后凝结着药企研发、注册、专利等部门的高度协同配合。可以说,缺少了任合一方的努力,都不可能获得12个月市场独占期这一殊荣。据医药魔方PharmaGO数据库统计,2023年,NMPA共批准了113款首仿药(包括新剂型药物),其中有47款首仿药最值得关注,这些药物均为单一剂型仿制药的首次批准,在此之前中国市场没有国产药物或仅有原研上市。这是否意味着这些药物作为首仿会有更大的市场优势呢?因篇幅有限,本文将对这47款首仿药中,原研年销售峰值TOP10产品的中国竞争情况以及原研在中国的核心专利情况做一简单分析。1. 甲磺酸奥希替尼片原研企业:阿斯利康首仿企业:江苏万邦生化医药中国核心专利到期时间:2032年7月25日全球销售峰值:尚未达销售峰值,2022年为54.44亿美元奥希替尼(商品名:泰瑞沙®)是阿斯利康开发的不可逆三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M耐药突变,与第一代和第二代EGFR-TKIs相比,其穿透血脑屏障的能力更强,对合并中枢神经系统转移的患者具有很好的疗效。奥希替尼于2015年获美国FDA批准上市,从进入临床到上市仅用了2年,成为了美国有史以来上市最快的抗癌药。随着在全球的上市,该药物销售额持续走高,如今已创下54.44亿美元的年销售额,是阿斯利康所有产品中的销冠。2017年3月,奥希替尼在中国获批上市,从受理到获NMPA批准仅用了7个月,创下了进口药在中国获批最快速度。截至目前在国内获批3项适应症且均被纳入医保。来源:医药魔方NextPharma数据库根据医药魔方NextPat数据库,阿斯利康在中国专利平台共登记了奥希替尼3项专利,分别保护了具体化合物和制剂,这3项专利均被授权,且处于保护期内,化合物专利到期时间为2032年7月25日,这也就意味着在没有仿制药企业专利挑战成功情况下,短期内原研产品还不会面临竞品威胁。来源:医药魔方NextPat数据库根据医药魔方PharmaGO数据库,从现有仿制药获批和申报情况来看,除了万邦生化医药已经获得首仿资格外,尚无其他药企业开展该品种的生物等效性试验(BE)和申报上市。由于万邦生化医药于2021年5月向CDE申报上市申请,故未在中国专利平台进行声明,也未见其对该药品专利发起挑战相关信息。因此,就目前信息推测,万邦生化医药尚不能在中国市场销售奥希替尼仿制药,否则可能会面临专利纠纷。虽然,奥希替尼在中国市场无需面临仿制药的竞争。不过,近几年上市的Me too类创新药阿美替尼(豪森)、伏美替尼(艾力斯)也在不断蚕食其中国市场份额。来源:医药魔方PharmaBI数据库除了三代产品的市场竞争外,多家企业正在开发四代EGFR-TKI,以克服三代产品耐药问题。包括再鼎医药(BLU-945和BLU-701)、正大天晴(TQB3804)、豪森药业(HS-10375)等。推荐阅读:EGFRm肺癌新药开发二十年:前有故友,后有新朋2. 沙库巴曲缬沙坦钠片原研企业:诺华首仿企业:方生和医药、石药集团中国核心专利到期时间:2026年11月8日全球销售峰值:尚未达销售峰值,2022年为46.44亿美元沙库巴曲缬沙坦钠片(商品名:诺欣妥®)是诺华开发的重磅心衰产品,代表了心衰新药研发领域20多年来的重大突破。其临床价值也通过销售业绩充分体现,2022年该药品全球销售额达到46.44亿美元,销售表现仅次于诺华的司库奇优单抗,2023年有潜力反超后者。原研产品于2017年6月在中国获批上市,2023年前3季度国内医院终端销售额高达18亿元。来源:医药魔方PharmaBI数据库沙库巴曲缬沙坦钠片的巨大市场潜力吸引了国内众多厂家布局。继2023年8月南京一心和与石药集团同日获得药品批件后,陆续有正大天晴、信立泰、科伦、倍特、华瀚、齐鲁等10家企业获得该产品批件。不过,获批不等于能够立刻上市。目前,诺华登记的沙库巴曲缬沙坦钠片组合物专利在中国已经被宣告无效,扫清了国内仿制药上市销售的初步障碍,但真正制约国内仿制药的晶型专利(专利号:ZL200680001733.0 / ZL201210191052.2)可让诺欣妥®在中国市场的独占期持续到2026年11月。南京一心和宣称其一心坦®是具有全新晶型的沙库巴曲缬沙坦钠片,上市销售不受原研专利限制;江苏华瀚和南京正大天晴得到原研诺华药业的专利授权,可无需等到2026年11月后上市销售。浙江昂利康制药提交了4.2类声明(仿制药未落入登记平台收录的被仿制药品相关专利权保护范围),其余厂家则登记了3类声明(即承诺在相应专利权有效期届满之前所申请的仿制药暂不上市)。来源:医药魔方NextPat数据库3. 富马酸二甲酯肠溶胶囊原研企业:渤健首仿企业:宏明博思药业中国核心专利到期时间:2035/11/16(申请中)全球销售峰值:44.33亿美元(2019年)富马酸二甲酯(商品名:特菲达®)最早于2013年3月获得FDA批准上市,是继芬戈莫德、特立氟胺之后全球上市的第3款口服多发性硬化症(MS)药物,也是渤健的头牌产品,2019年全球销售峰值达到44.33亿美元。随着2020年迈兰挑战其专利成功,仿制药上市后该产品受到明显冲击,多款MS新药相继获批上市也导致其市场份额持续下滑,2022年全球收入仅14.4亿美元。来源:医药魔方NextPharma数据库2020年11月,该药物被NMPA药品审评中心列入《第三批临床急需境外新药名单》并获优先审评资格,于2021年4月在中国获批上市。富马酸二甲酯是工业上常用的防潮防霉原料,分子结构简单,化合物本身并不受专利保护。然而,作为多发性硬化症治疗药物,其受到一系列治疗方法及医药用途专利的保护。据医药魔方NextPat数据库,该药品目前有多个中国医药用途专利正在申请过程中。来源:医药魔方NextPat数据库目前国内仅宏博药业开发的富马酸二甲酯肠溶胶囊首仿药获批上市并开始上市销售。齐鲁制药、人福药业以及Dr. Reddy's开发的仿制药正在接受CDE审评。华海医药的富马酸二甲酯肠溶胶囊成功获美国FDA批准上市。4. 奥拉帕利片原研企业:阿斯利康首仿企业:齐鲁制药中国核心专利到期时间:2024年3月12日全球销售峰值:尚未达销售峰值,2022年为26.4亿美元奥拉帕利片(商品名:利普卓®)是全球首款获批上市的PARP抑制剂。于2014年12月获FDA批准上市。截至目前,已相继斩获卵巢癌、乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、输卵管癌、腹膜癌等多项适应症。自上市以来,奥拉帕利的销售额逐年增长,2022年阿斯利康财报披露的全年销售额已达26.38亿美元。奥拉帕利片于2018年8月在国内获批上市,目前占据着中国PARP抑制剂医药终端市场大部分份额,不过也可以看出其他Me too类新药尼拉帕利、帕米帕利、氟唑帕利对其市场份额的逐渐挤压。来源:医药魔方PharmaBI数据库继2023年5月齐鲁获得该药品首仿后,科伦药业的产品也于近日获得了上市许可。根据医药魔方NextPat数据库,阿斯利康在中国专利平台登记了奥希替尼多项专利,其中化合物专利到期时间为2024年3月12日。而齐鲁和科伦以及多家企业针对其核心化合物专利均进行了3类声明。这也就意味着,这些仿制药在2024年3月之前,均不会将仿制药推向市场。5. 阿普米司特片原研企业:安进首仿企业:石药集团中国核心专利到期时间:2023年3月20日全球销售峰值:尚未达销售峰值,2022年为22.88亿美元阿普米司特片(欧泰乐®)是新基研发的一款新型口服、小分子磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂,2014年获FDA批准上市,用于治疗斑块状银屑病。2019年8月26日,安进与新基达成协议,以134亿美元现金的价格收购该药物的全球权益。2022年Otezla(阿普米司特海外商品名)全球销售额达22.88亿美元。阿普米司特片于2021年8月12日获NMPA批准上市,时隔不到两年,石药集团便于2023年3月拿下首仿资格,获NMPA批准上市,紧随其后的是齐鲁制药。截至目前,国内已有11家企业的阿普米司特片仿制药在国内获批上市,竞争情况可谓激烈。来源:医药魔方PharmaGO数据库根据医药魔方NextPat数据库,阿普米司特片在中国的化合物专利已于2023年3月20日到期,目前石药集团和齐鲁制药的仿制药均已开售。3家企业产品中国医院终端前三季度总销售额超过1000万元。来源:医药魔方PharmaBI数据库不过,因2021年9月安进在一项关于其与Sandoz和Zydus针对Otezla的专利纠纷中胜诉。使得该药物美国保护期延长至2028年2月,成功阻止仿制药商在此专利期满之前在美国售卖Otezla仿制药。来源:医药魔方NextPat数据库6. 多替拉韦钠片原研企业:GSK首仿企业:齐鲁制药中国核心专利到期时间:2026年4月28日全球销售峰值:22亿美元(2018年)原研产品多替拉韦钠片是葛兰素史克(GSK)旗下ViiV Healthcare研发的一款HIV整合酶抑制剂,可以通过阻止病毒DNA整合至人体免疫细胞的遗传物质来阻断HIV的复制。该产品于2013年8月率先在美国上市,2018年,其销售额达到22亿美元的销售峰值。随着市场上多款HIV长效疗法获批,其近几年销售额呈逐渐下滑趋势。多替拉韦钠片原研药特威凯®于2015年12月进入中国市场,2022年中国医院终端总销售额达2000万元。其在国内的化合物专利将于2026年4月28日到期,目前国内仅齐鲁制药的仿制药在国内获批上市,尚无仿制药开展BE或申报上市。根据根据医药魔方NextPat数据库,齐鲁制药共登记了两个专利声明,其中化合物专利为3类声明,药物组合物专利为2类声明,也就意味着,齐鲁制药需要在化合物专利到期后,销售其仿制药。来源:医药魔方NextPat数据库7. 盐酸尼洛替尼胶囊原研企业:诺华首仿企业:特瑞药业中国核心专利到期时间:2023年7月4日全球销售峰值:20.6亿美元(2021年)尼洛替尼是为新一代TKI抑制剂,可有效用于对伊马替尼产生耐药的或不耐受的慢性髓性白血病患者的治疗。尼洛替尼作为用于CML-CP患者治疗的第二代TKI,在治疗效果上显著优于一代TKI伊马替尼,已成为治疗慢性髓性白血病患者的一线用药,同时可用于治疗2岁以上儿童慢性粒细胞白血病。尼洛替尼(达希纳®)于2007年10月获FDA批准上市,2009年7月进入了中国市场,其优异的治疗效果和市场表现引起了国内仿制药企的重点关注,多家企业争相仿制。来源:医药魔方NextPharma数据库通过魔方PharmaGO数据库查询可知,苏州特瑞药业夺得该药品首仿资格,齐鲁制药的仿制药也已获批上市,江苏豪森、四川迪菲特药业、先声药业也已提交了上市申请。尼洛替尼国内的化合物专利已经于2023年7月到期失效。此前,苏州特瑞药业针对尼洛替尼的关键专利CN200680026444.6(保护了尼洛替尼的药用盐化合物)和CN201080051819.0(保护了尼洛替尼的上市适应症)发起了专利无效挑战,均已成功。近日,尼洛替尼的一篇晶型专利CN200680026434.2也被宣告全部无效。意味着尼洛替尼对国内仿制药造成较大阻碍的关键专利障碍均被解除。来源:医药魔方NextPat数据库8. 马昔腾坦片原研企业:Actelion(被强生收购)首仿企业:普济生物、杭州中美华东、南京正大天晴中国核心专利到期时间:2021年12月4日全球销售峰值:18.19亿美元(2021年)马昔腾坦是一种内皮素受体拮抗剂,该药最早由Actelion Pharmaceuticals研发,于2013年获FDA批准上市,是首个获批用于肺动脉高压的口服制剂。2017年,强生收购Actelion。同年,马昔腾坦原研(傲朴舒®)在中国获批上市,用于治疗肺动脉高压,以延缓疾病进展。2021年,马昔腾坦原研的全球销售额为18.19亿美元。2023年10月,杭州中美华东、南京正大天晴和普济生物的马昔腾坦片获批上市,3家共同斩获马昔腾坦片首仿。目前还有齐鲁制药、华铂凯盛生物、旭东海普药业等5家企业提交了该产品仿制药上市申请。根据医药魔方NextPat数据库,马昔腾坦的化合物专利已于2021年底失效,其制剂专利已有多家企业做了4.2类声明,称仿制药规避了原研制剂专利。也就意味着,已获批的仿制药可以直接上市销售。来源:医药魔方NextPat数据库9. 洛匹那韦利托那韦片原研企业:艾伯维首仿企业:迪赛诺医药中国核心专利到期时间:2016年12月6日全球销售峰值:不详,可追溯最高年销售额为13.67亿美元(2009年)洛匹那韦利托那韦片(克力芝®)原研企业为艾伯维,该药品曾于2000年9月获FDA批准上市,并于2002年在中国获批。目前获批适应症为:与其它抗反转录病毒药物联合用药,治疗成人和2岁以上儿童的HIV-1感染。是国家免费的艾滋病抗病毒药物。原研产品曾达到超10亿美元销售峰值,不过随着专利悬崖到来,收到仿制药的冲击市,其销售额近些年呈下滑趋势,2022年的全球销售额仅为2.83亿美元。不过在中国,迪赛诺医药的仿制药于2023年3月10日获NMPA批准上市,成为该品种的首仿,紧随其后,贝克生物的仿制药也于同年10月获NMPA批准。根据医药魔方NextPat数据库,洛匹那韦利托那韦片的化合物专利已于2016年12月6日到期,尚无其他相关专利,迪赛诺医药和贝克生物登记的专利声明均为1类(登记平台中没有被仿制药品相关专利信息)。10. 巴瑞替尼片原研企业:Incyte首仿企业:南京力博维制药中国核心专利到期时间:2029年3月10日全球销售峰值:11.15亿美元(2021年)巴瑞替尼是一款每日口服一次的JAK抑制剂,最初由Incyte开发。2009年12月,礼来与Incyte达成协议,合作开发和商业化该产品。截至目前,FDA已批准巴瑞替尼片用于治疗类风湿性关节炎、特应性皮炎、新冠病毒感染、斑秃等4项适应症。该药物也是全球首个获批治疗重症斑秃的JAK抑制剂,2021年全球销售额达11.15亿美元。巴瑞替尼片原研产品(艾乐明®)于2019年6月在国内获批上市,用于治疗类风湿性关节炎,2023年3月在国内获批用于成人患者重度斑秃的治疗。目前,南京力博维制药/南京优科制药合作申报的巴瑞替尼片已于2023年9月成功取得了首仿资格获批上市,山东华铂凯盛/安徽泰恩康制药合作申报的仿制药正在申请上市中。另外还有数家仿制药已经在进行生物等效性试验。来源:医药魔方PharmaGO数据库上述两家进行仿制药申报上市时均提交了较为保守的3类声明,并没有对上述巴瑞替尼的化合物专利发起4类声明进行专利挑战。来源:医药魔方NextPat数据库不过近日,国知局针对Incyte的一篇化合物专利CN200980116857.7发出无效宣告请求审查决定书,宣告专利权全部无效。无效宣告请求人为南京斯帕克医药科技有限公司(推荐阅读:重磅斑秃新药「巴瑞替尼」化合物专利被宣告全部无效)。来源:医药魔方NextPat数据库总结通过对以上10款重磅首仿药的专利情况和竞争格局情况进行分析后,我们也可以得知,随着专利链接制度的正式实施,首仿药能否即刻进入市场,还需要考虑原研产品在中国的专利布局情况。除非是核心专利被无效、到期或者是获得了原研的许可(例如:富马酸奥赛利定 、恩那度司他、氟[¹⁸F]贝他苯),才可以将仿制药推向市场,否则可能面临专利纠纷。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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来源:药渡撰文:药丸 编辑:维他命近期,巴瑞替尼核心化合物(专利号:ZL200980116857.7)被国知局宣告全部无效,继同靶点JAK抑制剂乌帕替尼后,又一重磅药物专利被无效,引发市场重大关注。图1. 巴瑞替尼涉案专利无效决定首页,来源:国知局无效决定号564902本文主要对巴瑞替尼药物、涉案专利及无效案进行简析,从专利创造性三步法角度来梳理涉案专利不具备创造性的理由和依据,以期为行业提供一些思考。01左中括号药物简介左中括号巴瑞替尼是由Incyte Corp研发的一种小分子JAK抑制剂。目前该药物最高研发阶段为批准上市,用于治疗幼年型类风湿性关节炎、斑秃、新型冠状病毒感染、特应性皮炎和类风湿关节炎。值得注意的是,2023年3月27日,巴瑞替尼片正式获得中国批准,用于成人重度斑秃的系统性治疗,这是国内首个系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。图2. 巴瑞替尼结构式,来源:药渡数据主要国家注册情况:欧盟2017-2-13;日本2017-7-3;美国2018-5-31;中国2019-6-24;中国注册及竞品情况:【原研】在中国,原研于2019年6月24日首次获批进口,上市许可持有人是礼来药业。【仿制】1家仿制厂家于2023年9月28日获批上市,生产厂家是南京优科制药有限公司,上市许可持有人是南京力博维制药有限公司。2023年9月13日,还有1家仿制厂家(山东华铂凯盛/安徽泰恩康制药)提交4类上市申请,目前审评审批中。巴瑞替尼相关市场交易:2009年12月21日, Incyte和礼来就巴瑞替尼达成合作。巴瑞替尼市场表现:巴瑞替尼17年上市后,截至目前已为礼来带来约33亿美元的净收入。图3. 巴瑞替尼为礼来带来的净收入情况,参考来源:礼来年报以上图表数据中,巴瑞替尼的销售数据是净收入,已扣除作为销售成本的2021年的3.3亿美元和2022年的2.6亿美元。02左中括号专利简介左中括号巴瑞替尼核心化合物(专利号:ZL200980116857.7),于2009年3月10日申请,理论于2029年3月10日到期。表1. 巴瑞替尼涉案专利情况,参考来源:中国专利检索平台涉案专利授权文本保护14项权利要求,包括独立权利要求和从属权利要求。其中独立权利要求1、2及3保护了涉及巴瑞替尼或其药用盐,具体包括磷酸盐和其组合物。图4. 巴瑞替尼主要权利要求,来源:专利公开号CN102026999B授权文本巴瑞替尼在中国药品上市登记平台上收录1项专利,登记专利类型是化合物和用途。表2. 巴瑞替尼专利登记平台情况,参考来源:中国药品上市登记平台03左中括号专利无效案件及简析左中括号涉案专利(专利号为200980116857.7)由南京斯帕克医药科技有限公司于2023年7月提起无效宣告请求,国知局经审查,于2024年1月12日做出审查决定,基于专利法第22条第3款,宣告涉案专利全部无效(决定号:564902)。表3. 巴瑞替尼涉案专利无效情况,参考来源:国知局具体过程及分析如下:无效请求人无效宣告理由:以权利要求1-14不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定为由,请求宣告本专利权利要求1-14全部无效。专利创造性三步法1、确定最接近的现有技术;2、确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题;3、判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。本文主要从专利创造性三步法角度,来简述巴瑞替尼涉案专利独立权利要求1的情况:【确定最接近的现有技术】无效请求人主要证据:证据1是作为现有技术;证据2-6用于证明本专利与证据1的技术效果。其中,证据1涉及两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶,而且公开保护通式化合物,经查看,本专利权利要求1保护的化合物巴瑞替尼落入证据1的通式范围内。【确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题】确定区别技术特征:进一步,以证据1的实施例67化合物作为最接近的现有技术方案。权利要求1与之相比区别在于:吡唑环1位上的取代基不同,权利要求1为1-乙基磺酰基-3-氰基甲基氮杂环丁烷-3-基,证据1实施例67为1-环戊基-2-氰基乙基。审查员引用的主要对比文件证据1是Incyte的芦可替尼专利。图5. 权利要求1与证据1的实施例67化合物结构区别情况,来源:无效决定号564902确定实际解决的问题:再者,从试验数据角度查看分析。本专利的巴瑞替尼与证据1 中的上述化合物活性基本相当,并未明显优于现有技术。基于本专利说明书记载的效果实验数据,结合证据2-6的内容,本专利权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是提供一种具有用途相同结构类似的化合物。图6. 权利要求1与证据1的实施例67化合物试验数据情况,来源:无效决定号564902【判断是否显而易见】经审查,证据1给出了吡唑环1-位可以是被C1-4氰基烷基和烷基磺酰基取代的亚杂环烷基的技术启示,本领域技术人员在证据1的基础上得到权利要求1保护的化合物是显而易见的。综上,基于上述事实和理由,涉案专利不具备创造性,被宣告全部无效。后续救济:当事人对本决定不服的,自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。04左中括号后记左中括号首先,纵观巴瑞替尼化合物专利无效案,现有技术证据1的马库什通式范围很广,并且从马库什变量的具体选择上出发,可以直接得到本案巴瑞替尼的结构式,可见现有技术给出了涉案专利相关技术启示。其次,从意料不到的技术效果出发,很遗憾的是原研提供的试验数据与证据1中的上述化合物活性基本相当,并未明显优于现有技术。再者,基于本案还有救济的机会,原研后续仍有机会对该无效决定不服进而提起行政诉讼,而原研能否提供新的证据证明其具有更优的活性从而逆风翻盘,我们拭目以待。最后值得一提的是,在中国药品专利期限可获得延长的背景下,专利无效、仿制专利策略需要好好研究了。参考资料:1、巴瑞替尼说明书2、礼来历年年报数据3、注册信息:CDE、NMPA、FDA、EMA及PMDA等4、专利信息:中国专利检索平台、国家知识产权局、欧专局等5、巴瑞替尼无效决定号:564902*声明:本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息,并非也不会进行治疗或诊断方案推荐,也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏,欢迎沟通指出!诺和诺德20亿美元德谷胰岛素迎专利挑战:一无效,一维持,两项核心专利无效结果分析2023年FDA批准的First in Class中,这几款新药值得关注!占据五分之一!2023年FDA批准的含氟新药全盘点
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