Paclitaxel

点击蓝字，关注我们 【编者按】 在消化道肿瘤精准治疗的版图中，胃癌的抗HER2治疗正处于一个前所未有的剧变期。自ToGA研究确立了曲妥珠单抗在一线的基石地位后，该领域研究进展并不顺利，尤其在二线治疗中，如何攻克肿瘤异质性带来的耐药难题始终是临床的“痛点”。 近日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队发表的《胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望》综述，为我们勾勒了这一领域的革新图景。与此同时，随着DESTINY-Gastric04（DG04）这一重磅III期研究在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的发表及相关适应症在中国的获批，抗HER2二线治疗已经完成了从理论突破到临床实践的闭环。 异质性迷雾与HER2表达水平的新定义 该综述强调，胃癌的HER2表达具有高度的异质性，现在肿瘤内部不同区域之间（瘤内异质性）、不同肿瘤病灶或不同蜡块之间（瘤间异质性）、以及不同时间跨度上（时间异质性）。这种HER2异质性是导致传统单抗药物及传统抗体偶联药物（ADC）在二线及后线治疗中纷纷折戟的主因。 为了更精准地指导用药，综述提炼并归纳了HER2表达水平的四分类概念：将HER2状态细化为高表达（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）、中表达（IHC 2+/FISH-）、低表达（IHC 1+）及零表达（IHC 0）。这一分层逻辑本质上是为了适配以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗HER2药物的发展。不同于曲妥珠单抗高度依赖HER2分子的信号阻断，T-DXd凭借其高达8的药物抗体比（DAR）和 “旁观者效应”，即便是在HER2表达水平较低或分布不均的组织中，也能通过释放出的DXd载荷穿透细胞膜，杀伤相邻的异质性癌细胞。 图1. HER2检测分层标准和推荐治疗策略 DG04研究：二线治疗生存获益的历史性改写 在沈琳教授团队梳理的临床策略中，HER2阳性胃癌二线治疗的格局重塑无疑是近年的核心。长期以来，HER2阳性胃癌二线治疗的标准方案为雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX），但其获益空间有限。 DG04研究在III期头对头研究中向这一标准方案发起挑战。研究数据显示，T-DXd单药在二线治疗中的中位总生存期（OS）达到了14.7个月，对比RAM+PTX组的11.4个月，死亡风险显著降低了30%（HR=0.70; P=0.004）。在2年OS率这一长存指标上，T-DXd组（29.0%）较对照组（13.9%）实现了翻倍。 这一生存优势有力印证了综述中提到的观点：在后线治疗中，单纯的信号通路阻断已不足以克服耐药，必须依靠高效的细胞毒载荷精准“投送”。从DG04的疗效指标来看，T-DXd组的客观缓解率（ORR）高达44.3%，显著优于对照组的29.1%，这为二线患者争取到了更深的肿瘤退缩，并为更长的生存期奠定了基础。 图2. DG04研究OS结果 ctDNA与再活检：精准决策的多维度考量 精准治疗的前提是精准检测。在肿瘤组织难以及时取得的临床场景中, 液体活检可作为判断胃癌HER2状态的替代或补充方法。 研究发现，一线曲妥珠单抗治疗后，约有三分之一甚至更多的患者会出现HER2状态的丢失。HER2是一个动态变化的靶点，二线治疗的选择不应仅依赖于初诊时的病理报告。基于此，DG04研究及综述内容均一致指向了一个关键临床动作——进展后的再活检。DG04的成功原因之一在于其精准锁定了那些在二线时仍维持HER2阳性状态的患者。DG04研究的无进展生存期（PFS）结果显示，T-DXd单药组mPFS为6.7个月，较RAM+PTX组的5.6个月显著延长，疾病进展或死亡风险显著降低了26%（HR=0.74; P=0.007）。中国患者mPFS优势更突出，为7.2个月vs5.6个月（HR=0.62）。 图3. DG04研究PFS结果 安全性壁垒：ILD的全程化管理 任何药物的应用都伴随着风险。沈琳教授团队在综述中特别指出，ADC药物带来的间质性肺病（ILD）是临床管理的重点。在DG04研究中，T-DXd组的ILD发生率为13.9%，虽然数据略高于传统化疗，但绝大多数为1-2级的轻度事件。 这要求临床实践中争取T-DXd的生存红利时，必须建立起一套成熟的“早筛、早诊、早干预”体系，通过定期的胸部CT监测和对呼吸道症状的敏感捕捉，使大多数肺毒性事件实现可逆可控。未来，研究者也会通过开发更稳定的连接子、探索新靶点与载荷, 以及优化联合等策略, 在提升疗效的同时改善HER2 ADC药物的安全性。 双靶点与免疫联合：从“单兵作战”向“协同增效”的进化 抗HER2治疗的未来绝非孤立存在，而是通过多靶点协同及免疫微环境的重塑来实现疗效的阶梯式跳跃。目前，单纯的HER2阻断已面临平台期，临床研究的重心正转向“双抗”或“双通路协同”。 以国产双特异性抗体KN026为例，它能同时结合HER2的两个不同结构域，这种“双重锁定”不仅能更强效地抑制下游信号通路，还能显著促进HER2受体的内吞与降解。综述中特别提到了KN026联合KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）的尝试，这种“双抗联合双抗”的去化疗模式，在I/II期研究中展现了令人鼓舞的安全性与初步疗效。这提示我们，对于那些无法耐受化疗副作用的胃癌患者，免疫微环境的激活与HER2靶点的精准打击相结合，可能是未来的重要出口。 深度解码耐药机理：指导后线治疗的精准序贯 理解耐药，是突破治疗瓶颈的捷径。研究发现，胃癌的耐药机制具有高度复杂性，主要涉及旁路信号通路的激活（如PI3K/AKT/mTOR通路、MET扩增等）、HER2蛋白表达的丢失等。DG04研究的成功，实际上也反向证实了：对于在一线曲妥珠单抗治疗后仍保持HER2阳性的患者，T-DXd是有效的序贯选择；但对于那些发生HER2表达丢失的患者，盲目续用抗HER2药物则无异于徒劳。临床应根据患者的耐药分型进行“排兵布阵”，如果患者存在瘤内高度异质性，应优先考虑具有旁观者效应的ADC（如T-DXd）。基于分子演变特征的精准序贯，正在取代过去“盲试”般的经验性用药。 综述进一步探讨了如吡咯替尼等HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的互补价值。TKI具有与大分子单抗或ADC不同的结合位点，能够穿透血脑屏障。研究也发现，吡咯替尼诱导的HER2内吞可大幅增强T-DXd等ADC的细胞内化, 从而在体外及体内模型中显著提升其抗肿瘤活性, 表现出明确的协同效应。 总结与展望：开启全线贯穿的治疗新局 随着2026年1月T-DXd在中国正式获批HER2阳性胃癌二线适应症，沈琳教授团队在综述中所描述的“生物标志物驱动的分层策略”已成为现实。DG04研究不仅是一个临床试验的成功，它更像是一把钥匙，开启了胃癌抗HER2治疗的新纪元。 未来的探索方向将更加多元：从一线治疗中ADC联合免疫的“去化疗化”尝试，到围手术期ADC药物提升pCR率的临床研究，胃癌的精准治疗正逐渐告别“单兵作战”，走向多药联合、全线贯穿的新格局。对临床医生而言，深入理解病理异质性与临床证据的内在逻辑，方能在不断更新的指南中，为患者寻得通往长期生存的最优路径。 ▌参考文献： [1] 谢意, 关鹏飞, 刘丹, 陈杨, 沈琳. 胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望. 科学通报, 2026, 71(7): 1431-1449. [2] Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. [3] Chen Y, Jia K, Xie Y, et al. The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China: a comprehensive nationwide cohort analysis. J Hematol Oncol. 2025;18(1):42. [4] Shitara K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of HER2+ GC/GEJA: Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study. 2025 ASCO, LBA4002. 本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放 CN-20260320-00007，有效期2028年3月20日 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击上方蓝字 关注我们 编者按：2026年3月14日，肿瘤学国际顶刊、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology, 2025 IF: 65.4）发表国际多中心III期临床研究OPTIMAL（NCT03315364）研究结果。该研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士（第一作者），韩国S-B. Kim教授（通讯作者）领衔、辽宁省肿瘤医院孙涛教授（第一作者）、韩国蔚山大学医学院附属峨山医院H. Jeong教授（第一作者）等中外专家合作，首次证实口服紫杉醇（DHP107）在HER2阴性复发或转移性乳腺癌一线治疗中，其无进展生存期（PFS）不劣于每周静脉紫杉醇，且神经毒性更低、无需住院输注，为患者提供了一种更便捷、安全的治疗选择。 一线用药紫杉醇：静脉和口服有区别吗？ 紫杉醇是乳腺癌治疗的基石药物之一，广泛应用于早期及晚期乳腺癌，并被列入世界卫生组织基本药物标准清单。每周静脉紫杉醇方案因其优于三周方案的疗效，已成为HER2阴性晚期乳腺癌的标准一线化疗选择之一。然而，静脉紫杉醇的使用存在诸多挑战：紫杉醇口服生物利用度仅6.5%，以往主要通过静脉注射，患者需定期前往医院接受输注，每次输注耗时数小时，且需提前使用抗过敏药物以预防由溶媒Cremophor EL引起的超敏反应。此外，Cremophor EL还与紫杉醇的神经毒性密切相关，部分患者即使停药后仍长期受困于外周神经病变。 为克服上述局限，口服紫杉醇制剂的研发成为热点。DHP107（Liporaxel®）是一种基于脂质乳化技术的新型口服紫杉醇，无需联合P-糖蛋白抑制剂即可实现有效吸收。此前，DHP107已在晚期胃癌中证实其非劣效于静脉紫杉醇，并获得韩国与中国药监部门的批准。在乳腺癌领域，II期研究亦显示出良好的抗肿瘤活性与可控的安全性。 在此背景下，OPTIMAL研究应运而生，旨在确证DHP107对比静脉紫杉醇在HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效与安全性。 OPTIMAL研究：首证口服紫杉醇的非劣疗效和安全性优势 OPTIMAL研究是一项国际多中心、随机、开放标签、III期非劣效性临床试验，纳入来自韩国、中国及欧洲51家中心的549例HER2阴性复发或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受DHP107（200 mg/m²，口服，每日两次，第1、8、15天给药）或静脉紫杉醇（80 mg/m²，第1、8、15天给药），每28天为一周期。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），非劣效性界值设定为HR ≤ 1.33。 结果显示，在符合方案集（PPS）人群中，DHP107组的中位PFS为10.0个月，静脉紫杉醇组为8.5个月（HR=0.869；95%CI 0.707–1.068），达到预设的非劣效性标准。总生存期（OS）方面，两组分别为32.6个月 vs 31.8个月（HR=0.967；95%CI 0.762–1.227），客观缓解率（ORR）分别为43.3% vs 38.8%，疾病控制率（DCR）分别为89.2% vs 84.4%，均无统计学差异。 △DHP107和静脉紫杉醇的PFS和OS 在安全性方面，DHP107表现出与静脉紫杉醇不同的毒性谱。口服组中性粒细胞减少（81.6% vs 59.3%）、发热性中性粒细胞减少（6.1% vs 0.8%）及胃肠道反应（恶心、腹泻、呕吐）发生率更高，但多为1–2级，临床可控。而静脉紫杉醇组外周神经病变（48.3% vs 37.9%）和超敏反应（2.7% vs 0.7%）更为常见。两组生活质量评分（EQ-5D-3L）在各时间点均无显著差异。 徐兵河院士：口服方案将推动化疗“从医院向家庭”转变 OPTIMAL研究的成功具有多重临床意义。首先，这是首个在乳腺癌领域证实口服紫杉醇非劣效于静脉紫杉醇的III期研究，填补了口服紫杉醇在乳腺癌治疗中的证据空白。其次，DHP107的给药方式极大提升了患者便利性——无需住院、无需静脉通路、无需抗过敏预处理，尤其适用于偏远地区或行动不便的患者。 论文第一作者、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士在接受《肿瘤瞭望》采访时表示： “OPTIMAL研究的结果令人振奋。口服紫杉醇的疗效与静脉制剂相当，但在神经毒性和超敏反应方面具有明显优势。这对于需要长期维持治疗的患者而言，意味着更少的治疗负担和更好的生活质量。我们相信，DHP107有望成为HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗的新选择，也将推动化疗从‘医院中心化’向‘家庭便利化’转变。” 他同时指出，尽管口服组中性粒细胞减少发生率较高，但通过剂量调整和G-CSF支持，临床管理是可行的。“未来我们还需在真实世界人群中进一步验证其长期安全性，并探索其在联合治疗中的潜力。” 此外，研究还提示，口服紫杉醇的便利性可能降低医疗系统负担，减少住院频次与护理成本，具有潜在的药物经济学优势。随着DHP107在韩国和中国的上市，未来有望在全球范围内推广。 ▌参考文献： B. Xu, H. Jeong, T. Sun,et al.OPTIMAL: A Multinational Phase III Study of Oral Paclitaxel (DHP107) versus Intravenous Weekly Paclitaxel in HER2-Negative Recurrent or Metastatic Breast Cancer.Ann Oncol. 2026 Mar 13.https://doi.org/10.1016/j.annonc.2026.03.002 徐兵河 院士 中国工程院院士，肿瘤学家，北京协和医学院长聘教授、教学名师 现任先进医用材料与医疗器械全国重点实验室主任，国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任，乳腺癌创新药物研发及转化研究北京市重点实验室主任。兼任中国抗癌协会标准建设委员会执行主任、肿瘤内科专业委员会、乳腺癌专业委员会、肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员，北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长。曾任中国医学科学院肿瘤医院内科主任。长期致力于恶性肿瘤，特别是乳腺癌的临床诊疗、科研、医工交叉研究及抗肿瘤新药研发，获国家科技进步二等奖、何梁何利基金科技进步奖、全国创新争先奖等多个重要奖项。 孙涛 教授 辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导 国务院特殊津贴专家、二级教授 辽宁青年名医、“兴辽”领军人才 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会 副主委 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会 常委 中国抗癌协会肿瘤标志物专委会 副主委 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会 副主委 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 常委 中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会 常委 中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员 中国医药教育协会肿瘤转移专委会 副主委 中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会 副主委 辽宁省抗癌协会化疗专委会 主任委员 辽宁省药学会抗肿瘤药物专委会 主任委员 辽宁省药学会药物临床评价研究专委会 副主委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。