Paclitaxel

点击蓝字，关注我们 北京肿瘤学会临床研究专业委员会, 中国医院协会肿瘤医院分会. 脑膜转移瘤诊疗与临床研究共识（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(3): 375-387. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250122-00033. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  脑膜转移瘤是晚期恶性肿瘤的严重并发症之一，恶性程度高，预后差。北京肿瘤学会临床研究专业委员会、中国医院协会肿瘤医院分会组织多学科专家总结了脑膜转移瘤最新的诊断标准和治疗进展，涵盖了外科手术、放疗、系统化疗和鞘内化疗等传统疗法，并强调了靶向治疗和免疫治疗等新兴策略在脑膜转移瘤治疗中的潜力。此外，着重探讨了脑膜转移瘤临床研究设计的关键要素，提出了治疗反应评估和临床试验终点标准化的必要性。为了优化脑膜转移瘤临床研究设计，共识建议采用随机化和盲法设计，结合生物标志物分析和选用适当的统计学工具，以提高临床试验的质量和效率，为脑膜转移瘤的治疗提供更多循证医学支持证据。 【关键词】脑膜转移瘤；临床试验设计；疗效评估；临床试验终点 实体瘤脑膜转移是晚期恶性肿瘤（如肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等）的一种严重并发症，是指恶性肿瘤通过血液系统转移、脑脊液种植播散或邻近肿瘤直接侵犯脑膜等途径形成转移性病变。脑膜根据解剖结构可分为硬脑膜、蛛网膜、软脑膜三层，并形成硬脑膜下腔、蛛网膜下腔两间隙。实体瘤脑膜转移根据转移发生的具体部位可以分为软脑膜转移（leptomeningeal metastasis， LM）和硬脑膜转移（dural metastasis， DM）。LM是指肿瘤细胞在软脑膜表面和蛛网膜下腔内的扩散，几乎全部恶性肿瘤都可能会转移到软脑膜，尤其在实体肿瘤如肺癌、乳腺癌、黑色素瘤，以及血液系统恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤中较为常见。在实体肿瘤患者中，LM的发病率约为5%～8%，而在血液系统恶性肿瘤患者中则高达5%～15%；LM预后通常较差，接受传统治疗方法的LM患者的总生存期（overall survival， OS）仅有2～4个月。相比之下，由于硬脑膜主要起保护和支持作用，硬脑膜下腔液体较少，故DM更为罕见，据报道，有症状的DM发生率为0.007%～0.04%，但尸检研究提示大约8%～9%的全身性肿瘤患者存在DM。一项包含122例DM患者的回顾性研究发现DM最常来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌和血液系统恶性肿瘤，DM患者的预后稍优于脑实质转移和LM患者，中位OS可达9.5个月。 肿瘤细胞转移至脑膜的过程复杂，可能涉及多种途径：（1）血源性扩散：肿瘤细胞可能通过血液循环直接侵犯脉络丛或脑实质中的微血管，破坏这些区域的血管内皮屏障，从而进入软脑膜空间。此外，无瓣膜的椎静脉系统（Batson丛）也为前列腺癌等肿瘤逆行播散至硬脑膜提供了途径。（2）神经周围浸润：肿瘤细胞可以利用颅神经、脊髓神经和周围神经的神经间隙迁移进入脑膜，这一途径为肿瘤细胞入侵脑膜提供了便利，尤其当肿瘤细胞通过该途径到达中枢神经系统（central nervous system， CNS）所需跨越的距离最短时，如头颈部肿瘤沿脑神经转移、脊柱肿瘤沿脊神经根转移。（3）邻近转移病灶的继发性转移：肿瘤细胞可能从其他转移部位继发性侵犯脑膜，特别是当病灶位于易接近脑膜的位置时，如骨髓、脑实质和颅骨的转移灶。（4）淋巴系统转移：有研究发现小鼠的脑膜淋巴管可能参与脑脊液引流，提示淋巴管可能为肿瘤细胞提供了另一条进入软脑膜的潜在途径，然而，该途径在人类脑膜转移中的作用和机制仍需进一步研究来阐明。这些途径的发现和理解对于揭示肿瘤细胞如何扩散至CNS具有重要意义，并可能为开发新的治疗策略提供线索。 尽管脑膜转移瘤的诊疗已取得了一些进展，但仍面临着重大挑战。因此，应进一步研究以更好地理解脑膜转移瘤的病理生理学，开发更有效的治疗方法，综合考虑转移病灶、原发肿瘤和患者的整体状态来制定治疗方案，并在大型随机对照临床试验中进行严格的测试和验证，为脑膜转移瘤治疗策略的选择提供更多循证支持。当前治疗的局限性突显了个性化治疗的必要性，以及开发新的治疗策略的重要性。为了进一步规范中国脑膜转移瘤的临床研究方法，提高脑膜转移瘤的临床研究水平，推动脑膜转移瘤新药获批，提高临床疗效并改善患者的预后，为各级临床医务人员提供专业的循证医学建议，北京肿瘤学会临床研究专业委员会联合中国医院协会肿瘤医院分会，组织肿瘤内科、外科、影像科和病理科专家，经过共识会议制定了《脑膜转移瘤诊疗与临床研究共识（2026版）》。 一 共识制定方法 共识制定工作小组以脑膜转移瘤、软脑膜转移瘤、硬脑膜转移瘤、meningeal metastasis、leptomeningeal metastasis、dural metastasis等为关键词，检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、Medline、Web of Science、Embase、Cochrane等数据库，纳入脑膜转移瘤相关临床试验、系统综述、荟萃分析和指南共识等文献，检索时限为建库至2024年12月31日，并参照2001年牛津循证医学中心分级标准对临床证据进行评判。在确定共识草案后，由专家组成员进行多轮讨论并投票，直至达成共识。共识推荐级别分为3个等级：（1）Ⅰ级推荐：≥90%的专家委员会成员同意；（2）Ⅱ级推荐：75%～＜90%的专家委员会成员同意；（3）Ⅲ级推荐：50%～＜75%的专家委员会成员同意。 二 脑膜转移瘤的诊断方法进展 脑膜转移瘤的诊断依赖神经症状、影像学及脑脊液细胞学等证据。脑膜转移瘤的临床表现多样，可表现为全身或局部、严重或轻微的神经系统症状，临床症状取决于受累的神经系统区域，常为多种神经定位症状及体征并存。常见的症状和体征包括颅高压症状（头痛、恶心、呕吐等）、脑积水症状（认知功能障碍、步态异常、小便失禁等）、颅神经受累症状（复视、视觉障碍、面瘫、听力受损、吞咽困难、咀嚼无力等）和神经根症状（下肢无力、肌力减退或颈部和背部疼痛等），DM还可能合并硬膜下血肿。脑脊髓MRI是诊断和随访脑膜转移瘤患者或疑似患者的推荐成像方法，应重点观察MRI平扫T2WI/液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery， FLAIR）序列与增强T1WI或T1WI/FLAIR序列，增强3D MRI是检测脑膜转移瘤最敏感的技术，特别是结合FLAIR延时成像。LM典型的MRI表现包括小脑叶和脑沟、基底池、颅神经、脑表面、侧脑室壁和腰神经根（尤其是马尾神经）的对比增强，软脑膜病变可呈线状或结节状，可分为5种主要亚型：线型软脑膜病（A型）；结节型软脑膜病（B型）；线型和结节型混合型软脑膜病，每种类型至少占20%（C型）；仅为脑积水（D型-脑积水）或无LM神经影像学证据（D型-正常）。但MRI检查结果不具有特异性，应结合特定的临床背景进行解释，并考虑各种鉴别诊断。DM通常表现为硬脑膜的异常增强，在T1加权对比增强MRI图像上可以看到沿着硬脑膜的线性增强。转移性病变常导致硬脑膜的增厚，这可能在MRI上呈现为硬脑膜的弥漫性或局部性增厚，可被分类为结节型（从硬脑膜向内生长的圆形体）或弥漫型（沿硬脑膜生长）。脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞（异型细胞）是确诊LM的金标准，也可用于监测治疗效果，但较高的假阴性率（可高达50%）限制了该方法的临床应用。在临床实践中，腰椎穿刺应在神经影像学检查后进行，以避免穿刺导致的假阳性检查结果和穿刺带来的风险，例如由于脑转移引起的脑疝或局部大块病变引起的并发症。 推荐意见 1 脑膜转移瘤的诊断应结合神经症状、影像学及脑脊液细胞学等证据，根据临床症状和影像学表现初步确定诊断，对于高度怀疑LM但影像学表现阴性的患者，应将脑脊液细胞学检查作为确诊的金标准（推荐级别：Ⅰ级）。 三 脑膜转移瘤的干预方式进展 脑膜转移瘤患者预后较差，且神经系统症状和体征通常难以通过治疗干预得到改善。因此，应考虑在全身治疗的基础上采用多学科综合治疗，目标是治疗转移病灶，预防或延缓神经系统症状的恶化，改善患者生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。目前针对脑膜转移瘤的治疗策略包括鞘内药物治疗、全身药物治疗、放疗和外科手术治疗，通过鞘内注射、手术和（或）放疗控制神经系统症状，和（或）全身系统治疗来实现对疾病的综合管理。由于硬脑膜不存在血脑屏障，因此DM患者更可能在全身化疗中获益。对于携带特定基因突变的脑膜转移瘤患者，小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）和单克隆抗体等靶向治疗为LM提供了新颖有效的治疗策略。以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICI）为代表的免疫治疗也在一些LM患者中显示出治疗潜力。 外科手术在LM治疗中通常用于获取部分肿瘤组织用于明确病理和分子病理诊断；也可行Ommaya囊置入，提供脑脊液给药的通道；或行侧脑室腹腔分流术以减轻梗阻性脑积水和颅内压升高，改善患者的生活质量。DM的临床表现通常与硬膜下血肿相似，常常累及硬脑膜的范围较大，有时甚至可能诱发硬膜下血肿。对于占位效应不明显的DM，外科手术主要用于组织活检，明确病理和分子病理诊断；对于占位效应明显者，手术减压可能是一种合理的姑息治疗手段，然而手术干预似乎未能改善患者预后。考虑到发生脑膜转移瘤的患者均为肿瘤晚期，手术适应证的选择应该更加慎重。 推荐意见 2 外科手术在脑膜转移瘤治疗中应慎重考虑，主要用于病理诊断、提供给药通道及减轻脑积水，对占位效应症状明显的患者可考虑姑息性手术（推荐级别：Ⅰ级）。 《中国肿瘤整合诊疗指南——脑转移瘤》推荐对脑膜刺激症状较轻且影像学上可见明确脑膜强化灶的患者采用全脑放射治疗（whole-brain radiation therapy， WBRT）（40 Gy/分20次完成）+脑膜病灶同步加量治疗（60 Gy/分20次完成）；对既往接受过WBRT且间隔时间短的患者，可仅针对脑膜转移瘤病灶行放疗（60 Gy/分20次完成）；对临床症状高度怀疑脑膜转移瘤但影像学上无明显强化病灶的患者，如脑脊液细胞学检测阳性，可进行WBRT（50 Gy/分20次完成），并结合患者病情严重程度及耐受性选择加入全脊髓放疗（36 Gy/分20次完成），放疗后行鞘内化疗直至脑脊液细胞学转阴；对脑膜刺激征明显且无法耐受放疗的患者，建议先行鞘内化疗，待症状好转后尽快行放疗，随后视患者症状、体征变化及耐受性酌情进行鞘内化疗巩固治疗。WBRT是对于广泛结节性或线性强化合并症状或同时具有脑实质转移的LM最常用的放疗方式和有效的姑息治疗手段，通常耐受性良好，能够缓解症状并改善神经功能，有助于延长患者OS。对于仅发生DM的患者，WBRT治疗也可改善症状并预防DM相关的死亡。但WBRT可能造成神经认知能力减退和脑萎缩等不良反应，为此，目前正在探索海马保护性的WBRT联合美金刚等新策略对认知功能的保护作用。立体定向放射治疗（stereotactic radiosurgery， SRS）的特点是将高剂量照射集中于较小的目标区域，由于LM在脑膜表面播散，SRS无法阻止LM沿整个神经轴的进展，并不适合作为LM的一线放疗方案，但SRS（11～20 Gy，50%～80%等剂量体积）可考虑用于既往接受过放疗患者局灶性复发或有症状性放射不良反应的挽救选择。对于DM患者，标准治疗联合辅助SRS有助于更好地控制局部疾病，增加患者OS。相比于SRS，质子全脑全脊髓放疗（proton craniospinal irradiation， pCSI）可以覆盖整个软脑膜室，利用质子的特性在精确靶向软脑膜内肿瘤细胞的同时最小化对周围健康组织的损害，更适用于LM患者。一项关于pCSI与光子受累野放疗（包括WBRT和/或局灶性放疗）治疗乳腺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）LM的Ⅱ期随机对照试验表明，相比于传统放疗策略，pCSI（3 Gy×10次，每天）提供了显著的生存获益，同时未增加重度放疗不良反应。质子放疗在DM治疗中也可能具有潜在优势，尤其适合治疗手术风险高或无法手术切除的转移病变，以及对常规放射治疗反应不佳的患者，需更多的临床研究来进一步验证该技术在脑膜转移瘤治疗中的安全性和有效性。 推荐意见 3 对于脑膜转移瘤患者，WBRT是常用的姑息治疗手段，对于广泛结节性或线性强化合并症状或同时具有脑实质转移者，可考虑采用海马保护性WBRT联合药物以减少认知损害。SRS适用于局灶性复发或有症状性放射不良反应的挽救治疗，质子放疗可能为无法手术或对常规放疗反应不佳的患者提供更好的治疗选择，pCSI能为需要全脑脊髓照射的患者提供更有效且不良反应更小的治疗选择（推荐级别：Ⅰ级）。 欧洲神经肿瘤学协会（European Association of Neuro-Oncology， EANO）和欧洲内科肿瘤学会（European Society for Medical Oncology， ESMO）联合发布的《实体瘤软脑膜转移：EANO-ESMO临床实践指南诊断、治疗和随访》推荐，对脑脊液细胞学或活检阳性、MRI下具有典型的线性病变伴或不伴结节性病变的LM患者，应考虑鞘内治疗；在条件允许时，应尽量通过脑室而不是腰椎穿刺途径进行给药；大多数结节性病变伴或不伴线性病变的LM患者应考虑基于原发肿瘤和既往治疗的全身药物治疗。 系统化疗适用于病灶体积较大或脑脊液循环障碍的LM患者，可作为无驱动基因突变的LM患者的首选治疗方法。LM系统化疗的常用药物包括高剂量甲氨蝶呤（3～8 g/m2）和高剂量阿糖胞苷（3 g/m2，尤其针对血液系统疾病）、紫杉醇类和卡培他滨（尤其是用于乳腺癌）、铂类和培美曲塞（主要用于肺癌）、替莫唑胺等。系统化疗的使用需要根据原发肿瘤类型和患者的具体情况进行个体化选择，可与放疗、靶向治疗和免疫治疗等其他治疗手段联合使用，以实现最佳的治疗效果和最小的不良反应。 脑脊液化疗通过将药物直接注入脑脊液中来绕过血脑屏障，在最小化全身不良反应的同时实现对转移灶的高浓度药物暴露，是非结节性和非块状LM的最常见治疗方法。常用药物包括甲氨蝶呤、（脂质体）阿糖胞苷、培美曲塞、噻替哌。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，对于靶向治疗失败的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变的NSCLC-LM患者，使用50 mg培美曲塞进行脑脊液化疗（第1周第1、5天给药，后每3周1次行4周期给药，然后每月1次给药）是安全有效的，接受该方案治疗的患者临床缓解率为84.6%，中位OS达9个月，显著优于传统的治疗方案。单药甲氨蝶玲通常按照10～15 mg 1周2次诱导治疗共4周，1周1次巩固后每月1次维持治疗模式给药。在一项探索不同剂量甲氨蝶玲脑脊液化疗治疗LM的Ⅱ期前瞻性临床试验中（n=53），15 mg剂量并未带来显著生存获益，但可在不增加不良反应发生率的情况下更有效地缓解临床症状。噻替哌脑脊液化疗在临床研究中被探索作为脑脊液化疗方案耐药或不耐受的LM患者的替代或挽救治疗，10 mg每周2次为常用给药剂量。脑脊液化疗联合放疗方面，一项Ⅱ期研究提示，脑脊液化疗（甲氨蝶呤15 mg或阿糖胞苷50 mg，每周1次）与受累野放疗（总计40 Gy，2 Gy/次）同时进行使得常见实体瘤来源的LM患者的中位OS达到6.5个月，既往接受过靶向治疗的患者中位OS为6.3个月，提示脑脊液化疗联合放疗对于LM也是一种有效且安全的治疗选择，包括接受靶向治疗期间发生LM的患者。脑脊液化疗联合全身治疗（包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗的单独或联合治疗）也有助于改善乳腺癌LM患者的预后（HR=0.47，95% CI：0.35～0.62）。一项Ⅲ期随机对照试验表明，在全身治疗中加用鞘内脂质体阿糖胞苷（每14 d注射50 mg，持续注射5次，随后每月注射50 mg）可改善LM相关的无进展生存期（progression-free survival， PFS）。鞘内注射靶向或免疫治疗药物在LM治疗中也展现出重要作用。一项Ⅱ期研究发现，每周鞘内注射150 mg曲妥珠单抗使得人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阳性乳腺癌LM患者的中位OS达7.9个月，且未出现到3级以上不良反应。在一项Ⅰ期试验中，对黑色素瘤LM患者同时进行程序性死亡受体1（programmed death protein-1， PD-1）抑制剂纳武利尤单抗的鞘内注射（每2周50 mg）和静脉注射（每2周240 mg）治疗，具有潜在疗效且耐受性良好（包括既往接受过抗PD-1治疗的患者），中位OS达4.9个月，且未观察到剂量限制性毒性。值得注意的是，鞘内注射的药物应根据其药理特性和患者的具体情况慎重选择，以实现最佳的治疗效果。例如，一项回顾性研究提示，接受甲氨蝶呤脑脊液化疗的乳腺癌LM患者比接受阿糖胞苷/噻替哌脑脊液化疗治疗的患者预后更佳。此外，考虑到通过腰椎穿刺蛛网膜下腔注射、经Ommaya储液囊行脑室内给药和新兴的生物材料药物输送系统等不同的方式进行鞘内给药后，药物在脑脊液的分布效果可能存在差异，脑脊液化疗的最佳给药方式还需要进一步探索。未来需要进行更大规模的研究，根据给药方式、注射药物、原发癌种等因素对患者进行分层，最大程度地释放脑脊液化疗在LM治疗中的潜能。 推荐意见 4 脑脊液化疗是治疗非结节性和非块状LM的常见方法，并可与放疗、系统化疗、靶向治疗、免疫治疗等联合应用，以提高治疗效果和患者生存期。鞘内治疗的最佳给药方式和药物选择应根据药物特性和患者状况慎重决定（推荐级别：Ⅰ级）。 脑脊液基因检测可以明确脑膜转移瘤相关基因异常，对于评估病情及预后、指导治疗均具有重要意义。新一代靶向药物具有更强的血脑屏障渗透性，对具有特定基因突变的LM患者可能有效，例如，第三代EGFR-TKI奥希替尼（160 mg，每天1次）使得EGFR突变的NSCLC-LM患者中位OS达到11个月、第三代间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）/c-ROS原癌基因1（c-ROS oncogene 1， ROS1）TKI劳拉替尼（100 mg，每天1次）使ALK+或ROS1+的NSCLC-LM患者中位PFS达到9.3个月、HER-2-TKI奈拉替尼（240 mg，每天1次）和卡培他滨（750 mg/m2，每天2次，连续14 d，然后暂停7 d）联合治疗使经过大量预处理的HER-2+乳腺癌LM患者中位OS达到10个月、靶向HER-2的德曲妥珠单抗使得HER2+乳腺癌LM患者中位OS达到10.4个月。抗血管生成药物贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，每3周1次）与奥希替尼（80 mg，每天1次）联合使用有助于促进TKI渗透到脑脊液中，改善LM患者症状和身体状况，可能为EGFR-TKI单药治疗失败的LM患者提供可行的治疗选择。针对其他靶点的抑制剂也对LM展现出了治疗潜力，BRAF抑制剂康奈非尼和MEK抑制剂贝美替尼联合治疗在BRAF突变的黑色素瘤脑转移患者中实现了33%的颅内客观缓解率；TRK抑制剂拉罗替尼治疗在脑转移患者中展现出71%的客观缓解率；KRAS G12C突变抑制剂Adagrasib对既往接受过治疗的稳定NSCLC CNS转移显示出抑制作用，客观缓解率为33.3%。这些研究结果为探索针对新靶点的靶向治疗在LM治疗中的应用提供了初步依据。 推荐意见 5 个体化治疗方案应综合考虑患者基因型、治疗史和药物的血脑屏障渗透性。对于携带特定基因突变的脑膜转移瘤患者，推荐优先考虑使用新一代靶向药物。联合抗血管生成药物治疗或者联合脑脊液化疗可能有助于提高疗效并为耐药或难治性患者提供新的治疗选择（推荐级别：Ⅰ级）。 脑膜转移瘤的免疫治疗也是一个不断发展的研究领域。PD-1、程序性死亡受体配体1 （programmed death ligand-1， PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）抑制剂以及新型ICI能够激活抗肿瘤免疫。回顾性分析支持ICI治疗可使实体瘤LM患者受益，并具有可耐受的安全性。一项Ⅱ期临床试验发现，帕博利珠单抗治疗（200 mg，每3周1次）在LM患者中实现了38%的CNS反应率和4.9个月的中位OS。单细胞测序分析发现，对PD-1治疗有反应的黑色素瘤LM患者脑脊液中T细胞和树突状细胞水平升高。为改善脑膜转移瘤患者的预后，需要进一步研究确定能从ICI治疗获益的患者亚群。 免疫细胞疗法是一种新型治疗方法，在一些恶性肿瘤中已显示出显著疗效，但在脑膜转移瘤治疗中的应用仍在探索中。例如，靶向B7H3的异体通用型嵌合抗原受体-γδ T细胞药物QH104细胞注射液鞘内给药治疗高级别胶质瘤的临床试验（NCT06018363）正在评估该药物的安全性和初步疗效，QH104细胞注射液治疗脑膜转移瘤的临床试验也将要开展。细胞治疗有助于提高脑膜转移瘤治疗的靶向性和有效性，但其安全性和制造成本等问题仍然需要进一步的研究来解决。 推荐意见 6 建议将ICI纳入治疗考虑，特别是对于对传统治疗不敏感的患者群体，同时鼓励开展进一步研究以确定从ICI治疗中获益的患者亚群。免疫细胞疗法作为新型治疗手段应受到关注，需在确保安全性的前提下探索其在临床实践中的应用前景（推荐级别：Ⅰ级）。 四 脑膜转移瘤注册临床试验设计亟需更新 脑膜转移瘤较为罕见，患者的OS通常只有几个月，加上血脑屏障的阻碍，使得许多药物无法达到治疗所需的脑脊液浓度，临床试验中往往排除脑膜转移瘤的患者，这导致近年来脑膜转移瘤注册临床试验的数目较为稀少（扫描本文首页二维码查看附录A）。目前对于脑膜转移瘤的治疗反应缺乏标准化评估手段，现有的临床试验纳入标准也存在异质性，使得临床试验设计和结果解释存在困难。因此，在设计脑膜转移瘤的临床试验时，应当依据标准化的诊断和治疗准则严格挑选符合临床实践要求的患者群体，明确界定包括原发肿瘤类型、神经系统症状、影像学特征和脑脊液细胞学状况在内的关键基线特征；脑膜转移瘤干预性临床试验中所用的终点指标也需要进一步标准化，以便于更准确地评估治疗效果。考虑到某些类型的肿瘤更易发生脑膜转移瘤，如NSCLC和乳腺癌，需要设计针对特定患者群体的临床试验，或对脑膜转移瘤患者按照预先设定的计划进行分组或亚组分析，并采用适当的统计方法解释结果。目前，诸如pCSI、靶向治疗、免疫治疗和基因分型指导的精准治疗等新方法已在脑膜转移瘤的治疗中显示出潜力，但针对脑膜转移瘤的临床试验在探索和优化这些新疗法方面更新不足，需要开展更多高质量的临床试验来评估其有效性和安全性。设计临床试验时还需要考虑脑膜转移瘤患者的预后和生活质量，遵循“以患者为中心”的理念，仔细权衡治疗策略的潜在风险和益处。 五 脑膜转移瘤临床试验的终点选择 2021年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）发布了《肿瘤中枢神经系统转移患者的抗癌用药评估指南》，建议将修正版实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors， RECIST）1.1版和神经肿瘤-脑转移反应评估标准（response assessment in neuro-oncology-brain metastases， RANO-BM）等公认标准用于评估CNS转移患者的治疗反应，以确保评估的准确性和一致性。特别地，对于LM患者，FDA强调依据诊断时采用的影像学或细胞学方法进行随访来确认患者对治疗的反应，并建议将临床症状也纳入评估和随访。由于LM可能波及整个CNS，除了鞘内注射等优先作用于LM的疗法，FDA建议在评估LM其他治疗方式对LM疗效的同时，应考虑其对CNS实质疾病的影响。另外，在确证性临床试验中，患者主观评估和生活质量等指标也是衡量治疗效果全面性的关键组成部分，为确保研究结果能够真实反映患者的整体健康状况和生活质量，在试验设计时应予以考量。 推荐意见 7 对于脑膜转移瘤临床试验，建议结合诊断时的影像学或细胞学方法对患者进行定期随访，条件允许情况下可联合脑脊液循环肿瘤细胞计数/脑积液微小残留病灶监测，并纳入临床症状评估。同时，评估LM治疗方案时，应综合考虑其对整个CNS的影响。在确证性临床试验中，患者生活质量和主观评估指标应作为衡量治疗效果的重要维度，以全面反映患者的健康状况和生活质量（推荐级别：Ⅰ级）。 在脑膜转移瘤的影像学评估中，应采用经过验证的、精准、稳定且具备可追溯性的评估方法，以支持临床试验的高标准要求。由于LM的弥漫性特征，难以识别一个可重复测量的病变，传统的基于单一可测量病变的影像学疗效评估方法面临挑战。2016年，神经肿瘤治疗反应评估（response assessment in neuro-oncology， RANO）协作组发布了LM疗效评价标准的提案，根据脑脊髓MRI表现制定了记分卡来对LM进行综合评估，以减少LM神经影像学评估的主观性。然而，该版本的MRI记分卡在临床验证中遭遇失败，在此基础上，RANO开发了修订版的记分卡，内容包括LM相关的影像学表现（脑部蛛网膜下腔或脑室结节、脊柱蛛网膜下腔结节、脑或脊柱软脑膜线性增强、脑积水）是否存在，分别记录3个最大可测量结节（＞5 mm×5 mm）的尺寸，并简化为3级评分（好转、无改变、恶化）来量化病灶与前次评估相比的变化程度。简化后的评分系统在临床验证中对LM总体反应评估的一致性为中等，展现出在临床实践和临床试验中应用的潜力。鉴于神经影像学在LM反应评估中的固有复杂性，尤其是对于MRI表现不明显的LM患者，在实际应用中仍需要对记分卡进行持续的优化和标准化，以确保评估方法的准确性和一致性。未来需要开展多中心前瞻性研究，以收集和分析不同临床环境中脑膜转移瘤患者的评估数据，进一步制定统一的评估标准和操作流程，为临床决策提供坚实的基础。 推荐意见 8 在脑膜转移瘤的影像学评估中，推荐采用经过前瞻性验证的修订版RANO MRI记分卡，以实现对治疗效果的精准、稳定评估。鉴于影像学评估的复杂性，建议持续优化记分卡，并开展多中心前瞻性研究，以确立统一的评估标准和操作流程，确保评估的准确性和一致性，支持临床决策（推荐级别：Ⅰ级）。 脑脊液细胞学检查可以揭示异常细胞的存在，监测LM疾病进展和治疗效果，即使MRI结果为阴性，脑脊液分析也可能揭示重要的病理信息。脑脊液细胞学检查的结果可分为阴性、非典型、可疑或阳性，但在随机对照试验中，脑脊液细胞学检查的结果往往被归类为阳性或阴性，而非典型被报告为阴性，可疑被认定为阳性。脑脊液细胞学检查结果转阴的持续时间是评判LM完全反应（complete response， CR）的一个重要指标，RANO-LM工作组和EANO-EMSO指南均将脑脊液细胞学的CR定义为检查结果由原先的阳性转为阴性并持续阴性至少4周，并提供了详细的脑脊液反应评估标准。对于来源于血液肿瘤的LM患者，脑脊液流式细胞检测灵敏度更高，但在炎症性疾病的患者中可能出现假阳性，且在极少数脑脊液细胞学检查阳性的患者中可能出现假阴性，因此，应与细胞学检查联合应用于治疗反应的评估。对于通过脑室通路装置进行脑脊液给药的LM患者，如果初始检测时仅腰椎脑脊液检测阳性，在评估治疗反应时需要采集腰椎和脑室2个部位的脑脊液样本进行检测，这是由于脑室通路装置提供的脑脊液样本可能无法全面代表整个脑脊液的状况。需要注意的是，脑脊液细胞学检查的敏感性较差，单次检测通常不灵敏，脑脊液中存在肿瘤细胞但因未发现而误判为治疗响应的可能性高达50%，为此，可以考虑通过增加脑脊液采样次数、获得足够体积的脑脊液（理想情况下＞10 ml，至少为5 ml）以及取样后及时处理样本来提高诊断准确性。对于已经达到CR的LM患者，可考虑参与进一步临床试验。在将这些患者纳入其他临床试验时，需要确保其满足研究方案中定义的CR标准以及纳入和排除标准，能够耐受研究采用的治疗或干预措施，并需要定期监测和评估，以确保疾病状态稳定，未出现复发或进展。 新方法的出现为通过脑脊液进行治疗反应评估提供了更准确的手段，但尚未被纳入常规反应测定。脑脊液中循环肿瘤细胞的动态变化能够更加灵敏地对治疗反应进行动态、定量评估。在乳腺癌LM患者的前瞻性研究中，脑脊液循环肿瘤细胞计数的增加最早可在MRI检测到相应变化前2～3个月被检测到，而此时脑脊液细胞学仍为阴性。另外，脑脊液中游离的肿瘤衍生DNA检测也有助于提升乳腺癌LM的诊断准确性和疗效监测。连续监测结果表明，脑脊液中肿瘤衍生DNA的减少与更长的OS相关。 推荐意见 9 在脑膜转移瘤的治疗反应评估中，推荐将脑脊液细胞学检查作为关键的辅助手段，尤其对于MRI结果阴性的情况。对于高度怀疑LM而脑脊液细胞学检查阴性的患者，可考虑结合循环肿瘤细胞计数等新技术以辅助诊断。建议采用标准化评估流程，确保至少采集5 ml以上的脑脊液样本，并及时处理以提高检测准确性。对于血液肿瘤来源的LM患者，推荐结合流式细胞检测以提高灵敏度，同时注意鉴别炎症性疾病中的假阳性。对于通过脑室通路装置进行鞘内化疗的患者，建议同时采集腰椎和脑室的脑脊液样本，以全面评估治疗效果（推荐级别：Ⅰ级）。 鉴于脑膜转移瘤管理的核心目标之一在于控制神经系统症状和体征，可以考虑将标准化的神经学检查评分量表纳入临床试验的主要研究终点，用于评估治疗对患者症状缓解和生活质量的影响。例如由RANO协作组开发的LM患者神经学检查工具，包含对LM主要累及的CNS区域的评估，旨在标准化LM试验中的反应定义，提高临床试验结果的可比性，但该量表仍有待在前瞻性试验中进行验证。为确保临床试验中神经系统评估的准确性和可靠性，需对患者和评估者进行培训，使其熟悉评估工具和标准化流程，并应尽可能让同一名有经验的评估者于稳定一致的环境下在基线检查和所有预定的后续评估中进行操作，以减少不同评估者之间主观判断差异导致的变异性。 推荐意见 10 在脑膜转移瘤临床试验中，推荐纳入标准化神经学评分量表评估治疗效果，确保评估准确性。建议通过培训使得患者和评估者熟悉评估流程，并优先选择经验丰富的评估者，以减少评估的变异性（推荐级别：Ⅰ级）。 在肿瘤临床试验中，生存期和疗效评估指标被视为评估疗效的关键。由于脑膜转移瘤对患者生存期的显著影响，有必要将生存期和疗效评估指标纳入脑膜转移瘤临床试验的终点指标，以全面反映治疗对患者生存期、疾病控制和生活质量的影响，尤其是OS和PFS等生存指标，因其直接和关键性，常被视为肿瘤临床试验的金标准。此外，客观缓解率（objective response rate， ORR）、完全应答率、缓解持续时间（duration of response， DOR）以及患者报告结果（patient-reported outcomes， PROs）等疗效评估指标能够提供对疾病反应和症状改善的即时反馈，有助于早期评估治疗的潜在效果。然而，脑膜转移瘤患者的整体OS受到多种变量的共同作用，包括原发肿瘤特性、其他器官转移状态、基线健康状况、肿瘤负担及既往治疗等。疗效评估指标虽然能够快速反映治疗效果，但可能受到评估者主观性的影响，或者在某些情况下可能不够敏感，无法准确捕捉微小但可能具有临床意义的变化。需考虑采用分层分析和多变量分析等统计学手段剔除或降低潜在混杂因素的影响，确保所得结论的科学性和客观性，为临床治疗决策提供更为精确的依据。 基于实验室指标和临床参数构建的预后模型也被证明是评估治疗效果和预测患者OS的有力工具，可以作为辅助指标纳入临床试验终点评估，如molGPA评分（包含EGFR/ALK基因状态、Karnofsky表现评分和颅外转移情况）和脑脊液基因分型。在接受奥希替尼治疗的LM患者中，EGFR 19外显子缺失患者的预后优于EGFR 21外显子L858R突变的患者，EGFR T790M阳性的患者预后优于阴性患者，T790M阴性患者中EGFR 19外显子缺失或未检测到FGF3共突变的患者也可受益。这些预后模型仍需要在更大规模的患者群体中进行验证，通过进一步的优化调整，预后模型有望成为评估脑膜转移瘤患者治疗反应和预后的标准化工具。 在临床试验中，平均住院时间、生活质量等指标同样值得关注，这些指标能够全面反映治疗对患者生活质量的影响。患者其他临床相关指标变化，如脑脊液生化指标、认知功能和营养状态等，也可作为次要终点加以考量，以获得对治疗效果更深入的理解。此外，不良反应的详细记录对于评估治疗方法的安全性和耐受性至关重要。综合考量这些次要终点有助于更全面地评价治疗手段的利弊，为临床决策提供更为丰富的信息。 推荐意见 11 在脑膜转移瘤的临床试验中，建议探索将基于实验室指标和临床参数构建的预后模型作为辅助指标纳入评估体系，以提高临床试验的科学性和客观性（推荐级别：Ⅰ级）。 推荐意见 12 在脑膜转移瘤的临床试验中，推荐将OS和PFS作为主要终点指标，同时纳入ORR、DOR和PROs等疗效评估指标，并考虑平均住院时间、脑脊液生化指标、不良反应等次要终点，以全面评估治疗对患者生存期、疾病控制和生活质量的影响和治疗的安全性（推荐级别：Ⅰ级）。 六 脑膜转移瘤临床试验的优化设计 为提升脑膜转移瘤临床试验的实施质量，可从以下方面考虑优化策略。首先，随机化设计可以通过确保不同治疗组在基线时的可比性，有效减少选择偏差和混杂因素的影响，并增强研究的内部和外部有效性。其次，盲法设计可以防止研究人员和（或）患者的预期和偏见影响，确保治疗效应评估的客观性和准确性，进一步提高研究的内部有效性。再者，样本量的准确计算有助于确保临床试验具有足够的统计功效来检测有意义的治疗效果，而适应性试验设计则提供了在收集和分析数据的过程中根据中期结果调整试验方案的灵活性，两者结合可以在确保科学严谨性的同时提高临床试验的效率和适应性。此外，纳入生物标志物分析可以提高诊断敏感性、指导个性化治疗决策、监测疾病动态变化以及预测治疗反应，增强试验的科学性和临床相关性。最后，对于可能受到后线全身治疗影响的主要或次要终点，应考虑多变量分析和敏感性分析等统计方法，更深入地理解影响临床结局的相关因素，为临床决策提供更可靠的依据。 推荐意见 13 为提高脑膜转移瘤临床试验的质量，推荐优化结果判读和疗效评价标准，并整合生物标志物分析以增强研究的科学性和临床相关性，对后线治疗影响的终点建议采用多变量和敏感性分析（推荐级别：Ⅰ级）。 七 总结 本文深入探讨了脑膜转移瘤的诊断方法、治疗策略及临床试验设计方法，形成共识。作为晚期恶性肿瘤的严重并发症，脑膜转移瘤的诊断依赖于脑脊液细胞学检查和脑脊髓MRI。治疗上，除了传统的外科手术、放疗和化疗外，靶向治疗和免疫治疗展现出新的治疗潜力。本文特别强调了临床试验设计的重要性，提出了治疗反应评估和临床试验终点标准化的必要性，并讨论了通过随机化和盲法设计、结合生物标志物分析以及采用适当的统计工具等方法来优化临床试验设计的策略，以提高研究的内部和外部有效性。为了全面反映治疗对患者的综合影响，本文建议将生存期、疗效评估指标和生活质量等多维度指标纳入临床试验终点。这些指标不仅能够全面反映治疗效果，而且有助于早期评估治疗的潜在效果。总之，本文为脑膜转移瘤的临床治疗和研究提供了新的见解和建议，旨在推动更有效的治疗策略的发展和临床试验设计的优化，以改善患者的预后和生活质量。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 苏在明 审核 | 殷宝侠    发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 专家组组长 李宁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心） 王书航（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院廊坊院区药物临床试验研究中心） 万经海（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科） 王展（首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心运动障碍性疾病科） 陈蕾（四川大学华西医院神经内科） 张永辉（清华大学药学院） 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 蔡洪庆（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科） 陈异［津渡生物科技（北京）有限公司］ 丛明华（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院综合科） 丁佳统（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心） 杜君（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院院办公室） 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