Paclitaxel

点击下方关注，抗癌知识不错过~ 作者：站长 过去十年，以K药（帕博利珠单抗）为代表的PD-1/PD-L1抑制剂，给很多晚期肺癌患者带来生命的曙光，但仍有两大困局难以突破：一是免疫耐药，二是PD-L1阴性患者获益有限，后者往往只能回归化疗。 好在，医学从未停止脚步。2025年ESMO大会上，上海华奥泰生物药业研发的同时靶向PD-1和VEGF的国产新药HB0025带来了破局数据： 在PD-L1阴性人群中，87.5%的患者肿瘤大幅缩小；而在高表达人群中，这一数字更是达到了100%。 1 传统免疫药只「解刹车」，HB0025多做了一件事 传统免疫治疗的核心原理是「解刹车」——肿瘤细胞会在自己表面放一个「免疫刹车」（PD-L1），让免疫系统的T细胞失去攻击能力。K药把这个刹车拆掉，让T细胞重新开始工作。 但狡猾的肿瘤不只会踩刹车，还会「招粮草」。肿瘤细胞会分泌一种叫VEGF的信号物质，不断召唤血管往自己这边长——血管越多，养分越足，肿瘤长得越快。更麻烦的是，VEGF会让肿瘤内部变成一个缺氧、酸性的「恶劣环境」，即便刹车解开了，T细胞也很难活着冲进去。 HB0025做的事情，就是同时解决这两个问题： 它的一半抓住PD-L1，解除免疫刹车，让T细胞重新激活；另一半抓住VEGF，切断肿瘤的血管补给，同时改善那个「恶劣环境」，让T细胞真正能打进去。 图片来源：包图网 2 这条路，已经有药走通了 双靶点的思路并非HB0025首创。在它之前，另一款同类药——依沃西单抗，已经给这条路做出了最有力的验证。 依沃西是全球第一个获批上市的PD-1/VEGF双特异性抗体。在一项名为HARMONi-6的III期研究中（2025年发表于《柳叶刀》），它和化疗联合，正面对比了另一款已上市的PD-1药物替雷利珠联合化疗的方案，结果如下： 依沃西+化疗 vs PD-1药物+化疗 （HARMONi-6，III期） 试验组的无进展生存期延长了4个月，12个月的持续缓解率高出10个百分点。这不是小幅改善，而是清晰的、有统计学意义的跨越。 依沃西的成功，证明了「双靶点协同」这个方向行得通。 不过，HB0025并不是简单照搬。它采用的是"融合蛋白"结构——通过柔性连接子，将两个靶点蛋白连接。这种设计让它在结构上更加紧凑，两个靶点的结合更加稳定、高效。 3 HB0025自己的成绩单 2025年ESMO公布的II期数据来自113例晚期非小细胞肺癌患者，分为鳞状和非鳞状两组，均为一线初治患者。 1. 鳞状肺癌（联合卡铂+紫杉醇化疗）： ▸ 客观缓解率（ORR）：83.3%（近10个患者里，8个多出现了肿瘤缩小） ▸ 疾病控制率（DCR）：95.8%（几乎所有患者疾病得到控制） 2. 非鳞状肺癌（联合卡铂+培美曲塞化疗）： ▸ 客观缓解率：56.4% ▸ 疾病控制率：94.9% 特别值得关注的一组数据是PD-L1表达亚组分析： 这组数据的意义在于：传统的PD-1单药治疗，PD-L1阴性患者几乎无缘获益；而HB0025在阴性人群中仍然给出了87.5%的缓解率，这意味着它的适用范围远比传统免疫药更广。 4 两项III期临床试验，正在全国招募 II期数据的表现，支撑了HB0025直接进入III期——这是新药上市前的最后一道关，也是证明「优于现有标准治疗」的关键战役。 目前两项III期试验同步开展，分别针对两种不同病理类型的肺癌： 试验一：鳞状非小细胞肺癌（DUALIGHT-02） 适合人群：18~75岁，体能良好（ECOG 0-1），经病理确认的III B/C期或IV期鳞状非小细胞肺癌，既往未接受过系统性治疗，EGFR和ALK等驱动基因均为阴性。 试验二：非鳞状非小细胞肺癌 适合人群：18~75岁，体能良好（ECOG 0-1），经病理确认的III B/C期或IV期非鳞状非小细胞肺癌（腺癌为主），既往未接受过系统性治疗，且EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS等驱动基因均为阴性。 两项试验的共同入组条件都包括：无EGFR/ALK驱动突变、至少有一个可测量病灶、能提供肿瘤组织样本用于PD-L1检测。PD-L1阴性患者两项试验均可入组。 5 参与临床试验，意味着什么？ 很多患者一听「临床试验」，第一反应是——我不想当小白鼠。 这个顾虑可以理解，但有几点值得知道： ▸ 两项试验均为双盲随机对照设计，50%概率用HB0025，50%概率用现有标准疗法（K药或替雷利珠单抗）。两组都是目前认可的有效治疗，而非安慰剂对照，没有人会「不被治疗」。 ▸ 试验药物（HB0025或对照药）完全免费，与试验相关的影像检查、实验室检测全部免费，部分项目还提供免费基因检测。 ▸ 在全国数十家顶尖三甲医院同步开展，包括北京协和、复旦肿瘤、四川华西、浙大一院等，团队专业，全程监测。 ▸ 如果HB0025最终获批上市，早期参与者将是最早受益于这一新方案的患者群体之一。 6 结语 临床试验不是最后一搏，而是走在最前面的选择。对于符合条件的初治晚期肺癌患者，现在参加这项研究，就是获得免费用药的窗口期。 免责声明：本文为科普内容，不构成任何医疗建议。所有治疗决策请在专业医生指导下进行。临床试验存在一定风险，入组前请充分了解知情同意书内容。 参考文献 1. Wang L, et al. Preliminary results of phase II study on HB0025 with chemotherapy as first-line treatment for advanced NSCLC. 2025 ESMO. 2. Zhou C, Wang Y, Zhao J, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in patients with previously untreated advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6/AK112-306): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2025, 406(10498): 789-800. 3. Han B, Wang Z, Zhao Y, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab in patients with previously untreated PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2024, 25(11): e438-e448. 其他信息来自华奥泰生物官方公告、药物临床试验登记与信息公示平台 与癌共舞公众号及网站及APP上发表的文章及讨论仅代表作者或发帖人个人观点，不代表平台立场。 与癌共舞公众号文章经医学编辑和版主审核，具有明显谬误和不良引导的文章将禁止发表。 扫码添加站长入群 星标关注，精彩内容不错过！ 与癌共舞 扫码添加与癌共舞小助手 帮您找到组织，入群交流

大家好，今天给大家分享一篇发表在《Advanced Drug Delivery Reviews》上的文章“Engineering brain-penetrant PROTACs: Bridging molecular design and CNS delivery”，文章的通讯作者是英国诺丁汉大学药学院朱哲颖教授，中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室王广基教授，华东师范大学化学与分子工程学院徐志爱教授。 1．PROTAC 技术 —— 突破神经退行性疾病治疗困境的蛋白降解新范式 神经退行性疾病（NDs）是一类以神经元进行性丧失、神经功能持续恶化为核心特征的异质性疾病，临床表现为认知衰退、运动功能障碍等不可逆损伤。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）等主要类型虽表型各异，却共享高度趋同的分子病理机制——蛋白质稳态失衡：AD 中的 Aβ、tau 蛋白，PD 中的 α-突触核蛋白，HD中的突变亨廷顿素（mHTT）等关键致病蛋白，发生异常错误折叠、病理性聚集，且机体清除系统无法有效代偿，导致毒性蛋白在中枢神经系统内逐步累积。 这些毒性聚集体持续破坏突触完整性、损伤线粒体功能、阻断神经信号传导，最终引发神经元凋亡与神经功能不可逆衰退。尽管全球科研与临床投入巨大，神经退行性疾病治疗仍长期停滞：传统药物以 “占有驱动” 药理为核心，依赖小分子抑制剂阻断致病蛋白活性，但这类致病蛋白天生具备 “不可成药” 特性 —— 缺乏明确配体结合口袋、参与复杂蛋白 - 蛋白相互作用网络、构象高度异质性，导致小分子抑制效果极差，仅能缓解症状，无法逆转核心病理。传统疗法的屡屡失败，充分印证单一 “蛋白抑制” 策略难以突破神经退行性疾病治疗瓶颈。 在此背景下，蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs） 应运而生，彻底革新传统药物靶向范式。PROTACs 核心机制是劫持内源性泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）：作为双功能分子，其一端结合靶蛋白（POI），一端招募 E3 泛素连接酶，通过拉近二者空间距离，介导靶蛋白泛素化修饰，最终被 26S 蛋白酶体识别并降解（图 1）。 相较于传统 “占有型” 小分子，这种 “事件驱动”的催化降解模式具备多重颠覆性优势：第一，PROTACs 不依赖靶蛋白活性口袋，可直接降解而非抑制靶蛋白，成功解锁传统药物无法触及的 “不可成药蛋白质组”，包括易聚集致病蛋白、支架蛋白、转录因子等，直击神经退行性疾病 “毒性蛋白累积” 核心病因；第二，PROTACs 具有亚计量催化特性，单个分子可循环介导多次降解，以低暴露量实现持久靶蛋白清除，显著提升慢性疾病患者用药依从性；第三，彻底清除致病蛋白而非阻断单一活性位点，可有效规避靶点过表达、适应性通路再激活引发的耐药风险；第四，依赖三元复合物精准形成，能识别蛋白表面细微结构差异，实现更高靶向选择性；第五，核心机制与神经退行性疾病病理高度契合 ——选择性降解错误折叠 / 聚集蛋白，可直接重建神经元蛋白质稳态，从根源阻断疾病进展。 尽管潜力巨大，PROTACs 向中枢神经系统治疗转化仍面临严峻壁垒：血脑屏障（BBB）通透性不足 是首要瓶颈 —— 多数 PROTACs 分子量大、极性强，超出 “五倍率法则” 理化空间，被动穿透血脑屏障能力极弱，且易被转运蛋白外排，导致脑内有效暴露量不足。此外，中枢代谢稳定性、细胞内递送效率、脑微环境下靶点结合能力及非靶向毒性控制等问题，进一步制约其应用。这表明，PROTACs 神经治疗转化的核心，并非单一突破血脑屏障，而是实现降解效率与脑部可及性的精准协同。 为破解这一核心难题，全球研究重心转向分子设计与递送工程的协同整合，这也是实现脑部靶向 PROTACs 最具前景的路径。分子层面，通过理性优化连接子拓扑结构、理化性质、E3 配体组合，在维持高效降解活性的同时，缩小分子尺寸、降低极性、减弱外排敏感性，调和 “高降解效率” 与 “血脑屏障穿透性” 的内在矛盾；递送层面，纳米载体、外泌体、无创给药途径等先进系统，可作为 “生物载体” 护送 PROTACs 跨越生物屏障，实现中枢精准靶向递送。 这些进展共同构建多尺度整合设计范式：分子重工程与递送创新深度融合，打破化学、药理学、递送科学的学科壁垒，形成 “设计-递送-降解”一体化体系，实现从传统制剂改良到药代、药效动力学系统调控的理念升级，重新定义中枢神经系统可成药边界。展望未来，PROTACs 治疗潜力的彻底释放，需要超越传统药物研发的多技术融合：分子理性设计奠定高效降解基础，先进递送系统解决脑部靶向难题，多尺度建模、人工智能优化、定量血脑屏障转运分析等技术，将实现 PROTACs 体内分布、靶标结合、蛋白稳态调控的精准预测。 本综述系统梳理脑部靶向 PROTACs 的研究现状、核心挑战与技术突破，深入解析分子设计、递送策略的创新进展，为下一代神经退行性疾病 PROTACs 药物研发提供理论支撑与机制指引。随着化学设计、药理调控与递送技术深度融合，PROTACs 有望彻底改变神经退行性疾病 “对症治疗” 的现状，实现机制驱动、根源修复的神经元功能持久恢复，为神经退行性疾病治疗带来革命性突破。 图1. 蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）作用机制示意图。PROTAC为双功能分子，由靶蛋白（POI）配体、E3 泛素连接酶配体及连接子三部分组成。PROTAC 可特异性招募靶蛋白与 E3 泛素连接酶形成三元复合物，介导 E2 结合酶将泛素分子转移至靶蛋白表面；多泛素化修饰的靶蛋白随后被 26S 蛋白酶体识别并降解。完成催化后 PROTAC 可解离并循环使用，实现持续、高效的靶蛋白降解。 2. PROTAC脑部递送的多尺度障碍与核心挑战 尽管 PROTAC 技术为神经退行性疾病提供了颠覆性的治疗前景，但其临床转化仍面临巨大瓶颈：超过 70% 的候选 PROTAC 分子因递送失效难以实现临床应用价值。针对中枢神经系统（CNS）疾病，PROTAC 的核心困境并非单一屏障跨越，而是跨尺度、多维度的级联递送障碍——从全身循环暴露、代谢稳定性，到细胞与亚细胞水平的胞质递送，每一步均制约其发挥有效降解作用。 血脑屏障（BBB）穿透常被视作首要限速步骤，但仅实现脑内暴露远远不够：PROTAC必须以充足的游离浓度抵达目标神经细胞胞质，同时抵御外排泵清除、减少非特异性结合，并克服内吞滞留与内体逃逸不足的难题。这些挑战背后，是一个根本性理化悖论：支撑PROTAC高效催化降解的结构复杂性，恰恰成为其穿透中枢神经系统、提升生物利用度的最大阻碍。最终，PROTAC的药理活性不仅依赖BBB穿透能力，更取决于在神经微环境中以亚计量浓度高效组装三元复合物的能力，而这一过程还会被大脑独特的生化与生物物理特性进一步限制。 本章将系统解析制约PROTAC脑部递送的多尺度屏障：从分子层面固有的结构与理化约束，到BBB多层级生理防御，再到大脑微环境与疾病状态的动态重塑（图 2）。通过揭示这些相互关联的障碍机制，阐明脑靶向PROTAC转化瓶颈的底层逻辑，为后续分子理性设计与递送系统优化构建完整的理论框架。 图2. PROTAC 脑部递送的多尺度障碍与核心挑战。PROTAC 分子固有的高分子量、大极性表面积（PSA）与高 logP 值等理化特性，联合血脑屏障多层级生理防御，共同限制其高效入脑；钩效应与 E3 泛素连接酶的组织特异性表达，进一步降低脑内靶蛋白降解效率；大脑独特微环境与神经退行性疾病病理状态，动态重塑 PROTAC 在脑内的分布与药效发挥。 2.1 固有理化特性：从根源上削弱 PROTAC 脑部可及性 PROTAC的脑部递送困境，首先根植于其分子结构本质。作为双功能降解剂，PROTAC的理化性质与传统CNS小分子药物存在显著差异：具备优良BBB通透性的小分子通常满足Lipinski五倍率法则(分子量MW ≤ 500 Da（大分子难穿透脂质膜）；氢键供体 HBD ≤ 5（N‑H、O‑H 键，过多极性太强，难跨疏水膜）；氢键受体 HBA ≤ 10（N、O 原子，过多极性过高）；脂水分配系数 logP ≤ 5（亲脂性过强，水溶性差、易蛋白结合）；补充（早期五原则第 5 条）：可旋转键 ≤ 10)，而PROTAC 几乎全面违背这一准则。由靶标配体、E3 连接酶配体与连接子三部分构成的结构，使其天然具有高分子量、大极性表面积（PSA），直接导致跨 BBB 被动扩散能力大幅下降，成为脑内暴露不足的核心原因。 在此基础上，PROTAC 分子刚性较强、氢键供体与受体数量丰富，进一步阻断其通过脂质双层的被动渗透 —— 而这正是传统 CNS 药物入脑的主要途径。同时，多数 PROTAC 呈现较高 logP 值，易与生物膜、血浆蛋白发生强非特异性结合，导致游离药物比例降低、有效脑蓄积减少，且代谢清除速率加快。 更关键的是，PROTAC 的挑战不止于 BBB 跨越。即便成功抵达脑实质，这类大尺寸极性分子仍需穿透细胞膜进入胞质，才能启动靶蛋白降解。对绝大多数 PROTAC 而言，其药理上限取决于：①在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞中的有效游离暴露；②进入细胞后高效组装三元复合物、触发 UPS 介导降解的能力。 越来越多证据表明，PROTAC 的细胞摄取并非简单被动扩散，而是高度依赖受体介导内吞，但这一途径伴随典型的内体滞留风险：即便 PROTAC 穿越 BBB 并进入脑实质细胞，也常被包裹在内体囊泡中而无法抵达作用位点。在缺乏高效内体逃逸的情况下，入胞 PROTAC 仅有两种结局：随内体成熟为溶酶体被酸性水解酶降解，或经外排作用重返胞外间隙。 由此可见，仅实现 BBB 穿透远不足以保证药效。系统性增强细胞摄取、促进内体逃逸、实现细胞型选择性递送，最终提升 PROTAC 在胞质内的有效蓄积，是保障靶蛋白高效降解的另一核心环节。 综上，PROTAC 固有的非优理化特性，从根源上限制了其胞内递送与定位效率，让 CNS 递送全流程变得异常复杂。这一矛盾不仅揭示了分子复杂性与 CNS 成药性的内在冲突，更要求我们重新定义大脑 “可药物化” 的理化范式。破解这一困境，必须走分子理性重构 + 先进递送系统的整合路径。 2.2 血脑屏障：拦截 PROTAC 入脑的多层级生理堡垒 血脑屏障是 PROTAC 脑部递送最直观的生理屏障，其核心结构为脑毛细血管内皮细胞，细胞间通过紧密连接蛋白完全封闭旁细胞通路 [28]，迫使所有分子必须经跨细胞途径实现 BBB 穿透。这一致密连接网络联合周细胞、星形胶质细胞足突，构成坚固的物理屏障，使大尺寸、高极性的 PROTAC 难以通过被动扩散穿透，只能依赖特定转运机制，对分子设计提出严苛约束。 在物理屏障之外，BBB 内皮细胞高表达一系列外排转运蛋白，包括 P - 糖蛋白（P-GP）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药相关蛋白（MRPs）等。这些转运体主动识别并外排进入内皮细胞的异源物质，形成动态防御界面，进一步阻断药物入脑。值得注意的是，多种 PROTAC 已被证实是这些外排系统的底物，尤其疏水结构域更易被转运蛋白识别，导致即便短暂穿透 BBB 的分子，也会被迅速泵回血液循环，脑内蓄积量极低。 除物理屏障与外排屏障外，BBB 同时扮演代谢屏障角色：内皮细胞高表达细胞色素 P450、单胺氧化酶、水解酶等代谢酶，可在入脑前快速代谢 PROTAC、加速全身清除、缩短半衰期，进一步压缩有效脑生物利用度。 物理屏障、外排屏障、代谢屏障三位一体，既维持了中枢神经系统稳态，也对 PROTAC 这类大型复杂药物构筑了难以逾越的生理关卡。 2.3 三元复合物动力学与 E3 连接酶生物学：脑靶向 PROTAC 的核心调控机制 2.3.1 三元复合物形成动力学：决定降解效率的精细平衡 PROTAC 技术的核心优势在于催化机制：介导靶蛋白与 E3 泛素连接酶形成三元复合物，触发泛素化与蛋白酶体降解。但这一 “事件驱动” 过程并非简单结合，而是一套热力学与动力学精密平衡的系统，其组装效率直接决定降解效力与选择性。 三元复合物的稳定形成，不仅需要 PROTAC 与两个靶标间具备良好二元亲和力，更依赖复合物界面的正向协同作用。这一平衡极难调控：二元亲和力过高会抑制协同组装，亲和力不足则导致复合物瞬时、不稳定。 从结构角度，连接子的几何构型与柔性是关键调控因子：它直接决定靶蛋白 - E3 连接酶的空间取向，影响复合物组装的熵成本与泛素转移动力学。而在大脑微环境中，药物浓度低、大分子拥挤、氧化还原与离子环境波动，会进一步破坏这种瞬时多蛋白组装的稳定性。因此，适配 CNS 应用的三元复合物优化，需要对亲和力、协同性、构象适应性的动态互作具备精准理解。 在脑部场景中，三元复合物形成还面临低浓度动力学瓶颈：经全身给药的 PROTAC 仅有极少量能穿透 BBB 并分布于脑实质，作用位点呈亚计量浓度[66]。在此条件下，有效三元组装会与扩散、降解、非特异性结合形成激烈竞争，使降解效率高度依赖催化周转速率。想要在狭窄的暴露窗口内实现显著药理活性，必须开发具备超高催化效率、快速组装动力学、脑内长效驻留的 PROTAC 分子。 当前，多数 PROTAC 缺乏精准的脑内药代动力学与空间分布数据，难以准确预测其胞内催化行为，局部浓度、三元复合物协同性与降解动力学的关联机制仍不明确，直接增加临床转化不确定性。更棘手的是，通过提高全身剂量补偿 BBB 穿透不足，反而会引发钩效应（hook effect）：过量 PROTAC 饱和靶蛋白或 E3 连接酶，导致无效二元复合物占优，抑制三元组装。这一现象会扁平化剂量 - 反应关系、增加全身暴露与非靶向降解风险，大幅压缩治疗窗口。 综上，脑部 PROTAC 的动力学约束，要求我们建立CNS 特异性暴露 - 效应关系，并通过预测建模将分子协同性与脑内药效动力学结合，实现生理相关浓度下的降解效率最优。 2.3.2 E3 连接酶表达谱：脑靶向 PROTAC 的选择性与安全性开关 除动力学约束外，E3 连接酶的生物学特性为脑内降解增添了另一层复杂性：降解效率与选择性，本质上依赖招募 E3 的丰度、亚细胞定位与催化活性。 当前 PROTAC 研发高度依赖少数经典连接酶（CRBN、VHL、IAPs、MDM2），而这些连接酶在人脑中表达异质性极强、多数区域丰度极低，这种空间与细胞型分布差异，直接限制不同神经元群的三元复合物形成效率，影响药效均一性与组织选择性。 近年来蛋白质组与转录组研究揭示了一类高潜力脑内 E3 连接酶库：FBXO41、FBXL16、TRAF3、TRIM2 等，多数呈现脑区特异性、细胞型限制性表达模式，与神经解剖功能高度对应（表 1）。这类连接酶兼具双重价值：一方面为构建脑选择性降解剂提供全新靶点，另一方面也提示在异质神经环路中实现稳定疗效的挑战。 表 1 中枢神经系统主要细胞类型富集的 E3 泛素连接酶 此外，部分 E3 连接酶（如 MDM2、IAPs）参与细胞周期调控、DNA 修复、应激反应等多效通路，在神经退行性疾病中常发生表达失调，招募此类连接酶可能干扰关键细胞通路、加剧病理级联。同时，E3 连接酶的外周高表达会引发非靶向降解与全身毒性，而长期用药诱导的 E3 下调或突变则可能驱动耐药 —— 这一现象已在肿瘤领域被证实。 综上，E3 连接酶生物学既是脑靶向 PROTAC 的突破点，也是约束条件。全面解析 CNS 内 E3 表达与活性图谱，结合理性设计与 AI 辅助连接酶筛选、工程化改造，将成为下一代神经退行性疾病 PROTAC 研发的核心方向。通过耦合动力学精准性与组织特异性连接酶招募，未来 PROTAC 有望实现安全、高效、空间选择性的神经元蛋白稳态调控。 2.4 脑微环境与疾病重塑：动态调制 PROTAC 药理行为 PROTAC 在中枢神经系统的药理表现，高度受制于大脑独特的生物物理环境与疾病病理重塑。除 BBB 外，大脑高细胞密度、区域异质性、致密细胞外基质，共同限制大分子自由扩散，形成显著的药物暴露空间梯度。不同脑区的神经元 / 胶质细胞比例、脂质含量、血管密度差异，会进一步改变 PROTAC 的药代动力学与局部药效。 在 AD、PD 等神经退行性疾病中，Aβ 斑块、tau 缠结、路易体等病理性蛋白聚集体，会物理性阻断 PROTAC 向胞内靶点的递送，扰乱局部蛋白稳态；伴随疾病进展的神经炎症，会调控血管通透性、pH 值、氧化还原平衡，影响降解剂稳定性与分布。 更关键的是，BBB 并非静态屏障，而是随疾病进程动态重塑：在胶质母细胞瘤中，血脑肿瘤屏障（BBTB）破损、通透性升高；而在 AD 早期，紧密连接反而增强，进一步限制分子入脑。这种双向、动态变化，结合疾病阶段与脑区病理差异，让 PROTAC 脑内药代格局充满不确定性。 脑微环境与病理变量共同将大脑从 “均一药理室” 转变为高度异质、动态演化的复杂系统。阐明这些因素如何调控药物扩散、代谢与靶点可及性，是 PROTAC 理性设计与递送优化的前提。破解这一障碍，需要整合多尺度建模、疾病阶段特异性药代动力学、响应局部生理信号的适应性递送平台 —— 唯有建立系统层面认知，才能真正释放 PROTAC 在神经退行性疾病中的治疗潜力。 2.5 结构复杂性与构象动态：被低估的脑部递送底层障碍 PROTAC 有效脑部递送的另一根本瓶颈，来自其固有结构复杂性与构象动态性。与刚性、几何可预测的经典小分子不同，PROTAC 介导的三元复合物依赖靶蛋白与 E3 连接酶间的瞬时、多价相互作用，且这种相互作用由 PROTAC 分子诱导并稳定。因此，PROTAC - 靶蛋白 - E3 复合物的构象谱系高度动态、环境依赖，受连接子柔性、溶剂极性、细胞微环境共同调控，极大增加实验表征与计算建模难度。 尽管冷冻电镜、整合计算等结构生物学技术已解析部分 PROTAC 三元复合物，但现有结构多为低温或人工条件下的静态构象，难以反映体内动态平衡；且 PROTAC 与结合伙伴间的弱瞬时相互作用，常导致解析分辨率低、电子云密度模糊。即便 AlphaFold3 实现了蛋白质结构预测突破，在建模 PROTAC 介导的配体桥接复合物时仍存局限：无降解剂存在时，靶蛋白与 E3 连接酶内在亲和力极低，缺乏进化共变异信号，导致预测准确性下降。 这种结构不确定性直接影响 CNS 递送与药效：三元复合物的稳定性、空间取向、寿命，既决定降解效率，也决定实现催化周转所需的胞内有效浓度；构象可塑性或连接子构型的微小变化，可显著改变结合动力学、细胞通透性、外排敏感性。对 CNS 应用而言，PROTAC 脑内浓度本就受限，这种结构依赖的变异性会进一步放大药代低效性。因此，解析 PROTAC 动态结构景观，是连接分子设计与递送优化的核心桥梁（图 3）。 图 3 结构复杂性对 PROTAC 脑部递送的调控机制PROTAC 介导的三元复合物具有高度构象动态性，其复杂结合模式难以通过冷冻电镜等传统结构生物学手段精准解析；可靠计算化学模型的缺失，阻碍了基于构效关系（SAR）的 PROTAC 支架优化，难以同步提升降解效率与血脑屏障通透性。 当前，融合冷冻电镜静态结构、分子动力学模拟、机器学习建模的多学科手段，正在逐步揭示三元复合物组装与解离的瞬时构象 [33,114,119]，为理性连接子设计、理化参数微调、构象适应性 CNS-PROTAC 支架构建提供指导。从本质上看，破解 PROTAC 结构动态性，不仅是分子可视化问题，更是将其转化为在脑微环境中保持稳定、高选择性、高催化效率的可行治疗药物的前提。 2.6本节小结 中枢神经系统治疗场景下的多尺度递送障碍，共同构成了 PROTAC 脑内靶向递送的严苛限制。阐明这些障碍的协同作用机制，不仅能揭示CNS-PROTAC 研发的核心转化瓶颈，更能为后续优化策略提供理论支撑。但仅识别障碍远远不够，想要真正实现 PROTAC 高效入脑、胞内蓄积与靶蛋白降解，先进载体递送技术是不可或缺的突破口。基于本章建立的机制框架，下一章将系统总结非侵入性脑靶向递送平台的最新进展 —— 这类系统不仅能助力 BBB 穿透，还能增强细胞摄取、调控胞内转运，提升 PROTAC 发挥降解作用所需的胞质有效浓度，为 PROTAC 在中枢神经系统疾病中的应用开辟全新路径。 3 血脑屏障药物递送技术前沿进展 中枢神经系统药物递送的核心瓶颈，根植于血脑屏障（BBB）精密而严苛的解剖生理屏障。如何将治疗分子高效、安全地递送至神经细胞内，是决定中枢靶向治疗成败的关键。尽管脑室内注射（ICV）、鞘内注射（IT-L）、对流增强递送（CED）等侵入性手段可实现药物入脑，但易诱发神经炎症，且无法满足阿尔茨海默病、帕金森病等慢性疾病长期、反复给药的临床需求。因此，开发安全、非侵入性、可长效的脑靶向递送平台，已成为下一代中枢神经系统疾病治疗的核心任务。 近年来，BBB 生物学的突破持续催生创新型脑靶向递送系统，广泛应用于药物与诊断试剂研发。但绝大多数平台最初针对小分子、多肽或核酸设计，将其适配于结构独特、理化性质特殊的 PROTAC 分子，仍需系统评估兼容性、递送效率与潜在局限。 本章将系统梳理非侵入性脑靶向递送技术，包括病毒载体、外泌体、纳米载体、细胞膜仿生系统，以及鼻腔给药与亚细胞靶向策略（图 4），重点聚焦各平台搭载 PROTAC 的技术可行性、优势与核心挑战，为后续 rational design 与递送系统协同优化奠定理论基础。 图4. 先进脑靶向药物递送系统概览。非侵入性脑靶向递送平台主要包括病毒载体、外泌体、纳米载体与细胞膜仿生载体，可实现高效跨血脑屏障转运；鼻腔给药通过嗅觉神经与三叉神经通路，提供绕过血脑屏障、直接入脑的快速通道。 3.1 病毒载体介导的脑靶向递送 病毒载体在中枢神经系统递送中的应用，依托二十余年神经基因治疗的成熟转化经验。病毒具备天然的核酸递送与细胞侵染能力，经改造后可高效跨越神经屏障，实现区域特异性、高稳定性的载荷递送。 慢病毒、单纯疱疹病毒（HSV）、腺病毒及腺相关病毒（AAV）是目前研究最广泛的载体；其中AAV因安全性高、表达时间长、免疫原性低，已成为临床中枢神经系统应用的首选载体。 Foust 等首次证实，系统性注射 rAAV9 可实现跨血脑屏障的广泛中枢转导；Zhang 等发现 rAAVrh.10 具有类似高效脑靶向能力，共同确立了静脉注射 AAV 作为非侵入性神经递送工具的地位。Chan 等开发的工程化载体 AAV-PHP.eB、AAV-PHP.S，使中枢递送效率提升约 40 倍，并实现全脑均匀分布。Huang 等构建靶向转铁蛋白受体（TfR1）的 AAV 衣壳 BI-hTFR1，在人源化小鼠中实现报告基因表达较 AAV9 提升 40–50 倍。 在 PROTAC 治疗领域，病毒载体尤其适用于基因编码型降解剂（Bio-PROTAC） 的递送：通过在细胞内持续表达 PROTAC，可绕过小分子 PROTAC 分子量高、极性大、跨膜难等固有理化缺陷。同时，衣壳工程与给药途径优化可进一步增强载体对特定脑区、特定神经细胞类型的嗜性，提升细胞选择性、疗效与安全窗口。 尽管潜力显著，病毒载体用于 PROTAC 递送仍存在明显局限： 病毒衣壳与载荷可能诱发免疫反应与神经炎症； 临床级病毒的规模化制备、质控与成本挑战突出； 物种差异性限制啮齿类结果向人类直接转化； 转基因表达强度与空间精准度仍难以精确控制。 总体而言，病毒载体是目前最成熟、验证度最高的中枢递送途径之一，但仍需通过衣壳理性设计、病毒 - 非病毒杂合系统构建、规模化生产工艺优化，逐步向精准、安全、可控的工程化载体演进，最终实现 PROTAC 等大分子药物的高效脑靶向递送。 3.2 外泌体介导的脑靶向递送 外泌体是由细胞多囊泡体成熟释放的纳米级胞外囊泡（30–150 nm），可由神经元、胶质细胞、内皮细胞等多种细胞分泌，已被广泛改造为外源核酸与药物的递送载体。 脑内皮细胞来源的外泌体天然具备血脑屏障穿透能力，并可通过表面修饰增强细胞摄取，是极具前景的中枢靶向载体。Alvarez-Erviti 等首次利用表达狂犬病毒糖蛋白肽（RVG）的外泌体递送 siRNA，在小鼠脑中实现 60% 的 mRNA 敲低与 62% 蛋白敲低；Cooper 等进一步使用 RVG 外泌体递送 α- 突触核蛋白 siRNA，实现全脑病理蛋白显著下调，为帕金森病靶向治疗提供重要依据。 除核酸外，外泌体同样可高效递送小分子药物：Yang 等使用脑内皮外泌体递送阿霉素、紫杉醇，显著提升脑肿瘤靶向蓄积；Khalil 等构建外泌体包裹的 tPA（Exo-tPA），增强溶栓效果、提升稳定性、降低出血风险；Li 等、郭等分别使用巨噬细胞、血浆来源外泌体包裹依达拉奉（Edv），延长半衰期、增强脑靶向、强化神经保护。 外泌体用于 PROTAC 递送的核心优势在于： 天然膜结构可保护载荷、提高体内稳定性； 易于表面工程化，增强跨 BBB 与细胞摄取； 生物相容性高、免疫原性低，适合慢性神经系统疾病。 但其临床转化仍面临关键挑战： 高质量、高纯度、高活性外泌体的规模化制备难度大； 来源细胞、分离方法、纯化工艺差异导致批次一致性差； 潜在免疫原性仍需系统评估。 因此，外泌体用于 CNS-PROTAC 递送，必须走向标准化、工程化、可质控的仿生载体开发：不仅追求脑内浓度，更应关注胞内释放、降解效率与治疗终点。随着制备与表征技术不断成熟，外泌体有望从实验性载体，转化为临床可行的 PROTAC 脑靶向递送平台。 3.3 纳米载体介导的脑靶向递送 纳米载体（通常1–300 nm）是一类可包裹药物、保护其不被降解，并调控药代动力学行为的胶体系统。凭借理化性质可调、易于表面功能化、可利用内源性转运途径等优势，纳米载体已成为跨血脑屏障递送的主流多功能平台，显著提升聚合物、无机、脂质等多种制剂的脑穿透、稳定性与生物利用度。 对 PROTAC 而言，跨 BBB 只是第一步。纳米载体的真正价值在于： 增强神经细胞特异性摄取； 促进内体逃逸，提高胞质游离浓度； 为三元复合物高效形成与蛋白酶体降解提供必要条件。 因此，中枢靶向纳米载体的评价标准，应从 “脑暴露量” 升级为“胞质有效浓度 + 内体逃逸效率 + 降解效能”的全链条评估体系。 3.3.1 聚合物纳米颗粒 聚合物纳米颗粒（PNPs）由生物相容性、可降解聚合物构成，如多糖、白蛋白、聚氰基丙烯酸丁酯（PBCA）、PLGA、PCL 等，可通过包裹或表面吸附搭载药物。其优势包括机械稳定性高、循环时间长、表面易多位点偶联靶向配体。 经典案例包括： 吐温 80 修饰 PBCA-NPs 显著增强中枢穿透； Xin 等构建 ANG-NP（安格肽修饰 PEG-PCL），双靶向 LRP 受体，实现 BBB 穿透与胶质瘤富集； 壳聚糖纳米颗粒已用于递送 Aβ 片段、多巴胺、半胱天冬酶抑制剂等神经相关分子。 聚合物纳米颗粒的主要转化瓶颈在于规模化制备与成本控制。 3.3.2 无机纳米颗粒 无机纳米颗粒（INPs）尺寸、形貌、电荷、表面功能高度可调，具备独特光、磁、热性质，可实现 BBB 穿透、靶向递送、成像与治疗一体化 [182]。 金纳米颗粒（AuNPs）：依赖表面等离子共振（LSPR）实现成像与递送联用，20 nm 左右更易穿透 BBB；PEG 化可减少免疫清除、增强细胞摄取； 碳基纳米材料：石墨烯、碳纳米管、碳点（CD）具备高比表面积、低毒性、超小尺寸，可高效跨 BBB 并实现药物/基因共递送。 无机纳米颗粒的核心挑战是长期安全性：包括潜在毒性、氧化应激、脑内蓄积等，需严格优化尺寸、电荷与表面性质以降低风险。 3.3.3 脂质基纳米颗粒 脂质基纳米颗粒（LBNPs）包括脂质体、固体脂质纳米颗粒（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）、纳米乳剂等，是目前最成熟、临床转化最广泛的纳米递送系统。 其优势在于： 生物相容性极高； 可同时包载亲水与疏水药物； 易于表面修饰，实现长循环与脑靶向。 代表性研究：Xiang 等构建氯毒素（ClTx）修饰脂质体递送左旋多巴，显著改善帕金森病模型多巴胺水平；Yang 等构建转铁蛋白-Pep63-脂质体，靶向 Aβ，改善 AD 认知；NLCs 克服 SLNs 载药量低、易泄漏问题，已用于递送小檗碱、槲皮素等神经保护剂。脂质 - 聚合物杂化纳米颗粒结合两者优势，成为新一代高稳定性、高载药量、高靶向效率的中枢递送平台。 3.3.4 从血脑屏障跨越到胞内递送：纳米载体的进阶设计 纳米载体可通过多维度设计协同增强递送效果： 表面电荷调控细胞膜静电吸附； 透膜肽（CPPs）、融合脂质促进内吞与胞内运输； 靶向配体（TfR、LRP1、胰岛素受体等）介导受体介导的跨细胞转运，实现 BBB 穿透与神经细胞靶向。 即便成功内吞，PROTAC 仍面临内体滞留与降解，因此内体逃逸是第二限速步骤。可通过引入： pH 响应材料（酸敏断裂）； 质子海绵聚合物（渗透溶胀）； 膜融合脂质 / 肽 实现高效胞质释放。 在此基础上，级联靶向策略可进一步提升精准度：先通过 Angiopep-2 等肽段穿透 BBB，再利用第二配体靶向神经元、星形胶质细胞或小胶质细胞，实现脑内细胞亚型特异性递送。 综上，多功能纳米平台正将 PROTAC 脑递送从 “单一跨屏障” 推向 “跨 BBB + 细胞靶向 + 内体逃逸 + 可控释放” 的系统化解决方案，为突破 PROTAC 中枢递送瓶颈、释放蛋白降解治疗潜力提供关键支撑。 3.4 细胞膜仿生载体介导的脑靶向递送 细胞膜是天然的生物界面材料，经提取后包裹纳米颗粒，可构建细胞膜仿生载体，完美继承来源细胞的表面抗原、受体与功能蛋白，具备优异生物相容性、免疫逃逸能力与长循环特性。 其核心优势： 极低免疫原性； 可模拟来源细胞的生理行为（如炎症趋化、血脑屏障穿透）； 兼具天然膜的生物特异性与合成纳米颗粒的多功能性。 细胞膜来源包括红细胞、血小板、中性粒细胞、巨噬细胞、干细胞等，近年更出现中枢源性膜（星形胶质细胞、小胶质、神经元、脑内皮细胞），显著提升同源靶向与 BBB 穿透效率。 例如：Wang 等使用脑内皮细胞 bEnd.3 膜包裹纳米颗粒，实现更高 BBB 穿透与脑肿瘤富集；Han 等构建红细胞膜包裹纳米颗粒，表面修饰 RVG 与 TAT 肽，实现脑线粒体靶向递送，显著降低线粒体氧化应激。 对 PROTAC 递送而言，细胞膜仿生系统可提供： 高效 “导航层”，介导跨 BBB 与神经细胞靶向； 长效循环、低清除、高组织选择性； 与内核纳米载体功能互补，实现靶向、载药、控释一体化。 当前主要挑战： 临床级细胞膜来源有限、制备复杂； 膜结构与功能蛋白稳定性难以长期保持； 标准化、规模化制备仍不成熟。 未来，通过合成生物学、膜工程、微流控制备的深度融合，细胞膜仿生载体有望从实验室构建走向临床可用的精准脑靶向平台，为 PROTAC 提供高度仿生、高度安全的新一代递送解决方案。 3.5 鼻腔给药：PROTAC 脑靶向的非侵入旁路途径 鼻腔给药通过嗅觉通路 + 三叉神经通路，实现药物绕过血脑屏障、直接入脑，具有无创、快速起效、避免肝脏首过代谢、全身暴露低、毒性小等优势。药物可经细胞外扩散或轴突转运到达嗅球，再快速分布至全脑。 鼻脑递送效率取决于：药物理化性质、制剂配方、递送装置。小分子、亲脂性药物易渗透；大分子（多肽、蛋白、核酸、PROTAC）则需借助纳米制剂增强黏膜黏附与穿透。 纳米技术驱动的鼻腔递送系统（纳米乳、聚合物纳米颗粒、脂质体、外泌体、温敏凝胶）可显著提升： 药物稳定性； 鼻腔滞留时间； 鼻黏膜穿透与脑蓄积效率。 多项研究已验证其神经治疗潜力：Huang 等构建温敏水凝胶递送干细胞外囊泡，延长驻留，改善 AD 疗效；Liu 等开发黑磷纳米载体搭载亚甲蓝，实现高效入脑与认知恢复；García-Pardo 等制备多巴胺纳米配位聚合物，靶向黑质纹状体，改善 PD。 对 PROTAC 而言，鼻腔给药具有独特战略价值：PROTAC 分子量大、极性高、易代谢、全身给药后脑暴露极低；而鼻腔途径直接进入神经通路，可在不进行大规模结构改造的前提下实现脑内靶向。将 PROTAC 载入脂质 - 聚合物杂化纳米颗粒、温敏凝胶等鼻腔制剂，可进一步提升溶解度、稳定性与局部滞留，沿嗅觉 / 三叉神经通路持续入脑，最大限度减少全身暴露与脱靶降解风险。 尽管仍面临剂量限制、制剂重现性、种属解剖差异等挑战，鼻腔纳米递送 + PROTAC 靶向降解的组合，已成为神经退行性疾病治疗极具前景的新方向。 3.6 亚细胞靶向与区室化递送 部分中枢靶向 PROTAC 不仅需要进入胞质，更需要精准递送至细胞核、线粒体、内质网、溶酶体等特定细胞器，以实现膜蛋白、细胞器蛋白等传统难以靶向底物的高效降解。因此，亚细胞靶向正成为拓展 PROTAC 可降解空间、提升药理选择性的前沿策略。 细胞核靶向：引入核定位信号（NLS），优化粒径、形貌与表面化学，促进核孔转运与核内富集； 线粒体靶向：利用膜电位驱动阳离子配体（如 TPP）实现线粒体富集，但需平衡递送效率与膜扰动、氧化应激风险，尤其适用于神经退行性疾病中线粒体功能障碍的干预； 溶酶体降解途径：LYTACs 等技术可劫持内吞 - 溶酶体通路，实现膜蛋白、胞外蛋白降解，与 UPS 途径互补，极大拓展可靶向蛋白范围。 综上，亚细胞区室化递送将 PROTAC 的应用从胞质蛋白降解，推向全亚细胞空间覆盖，为复杂神经疾病机制干预提供更精准、更全面的工具。 3.7 本章小结 目前，非侵入性脑递送技术已形成快速发展的多元化工具箱，但没有任何一种载体是普适最优解。中枢神经系统导向 PROTAC 的成功开发，必须走机制导向、个性化匹配路线：根据 PROTAC 理化性质、靶蛋白定位、疾病微环境，选择并优化最合适的递送系统。 PROTAC 的独特结构与催化降解机制，决定了其脑递送不能仅满足 “跨 BBB”，更需实现高效入胞、内体逃逸、胞质有效蓄积、亚细胞定位、稳定三元复合物形成的全链条最优。 因此，领域发展的核心任务已从 “能否入脑” 转向：如何通过分子理性设计 + 递送系统工程化，实现脑靶向效率、胞内命运、降解活性与安全性的协同最优。 基于本章介绍的各类递送技术，下一章将系统总结PROTAC 分子结构优化策略与创新递送平台整合方案，提出可落地、可转化、可规模化的设计框架，为突破 PROTAC 中枢转化瓶颈提供系统性解决方案与实践路径。 4 实现 PROTAC 高效脑靶向递送的整合策略 PROTAC 凭借对传统 “不可成药” 致病蛋白的强效降解能力，为中枢神经系统疾病治疗提供了全新方向，而脑靶向递送效率不足仍是制约其临床转化的核心瓶颈。上一章系统梳理了各类非侵入性脑递送平台，并分析了其适配 PROTAC 的可行性与固有短板。但单一递送载体难以实现最优效果，只有将理性分子结构优化与精准递送系统工程化深度耦合，才能系统性提升 PROTAC 的脑内生物利用度、靶向精度与治疗安全性。本章围绕这一核心逻辑，从化学结构改造、专用递送系统开发、多场景疾病适配三方面，系统阐述突破 PROTAC 脑部递送瓶颈的关键策略，为下一代中枢靶向 PROTAC 的设计与转化提供理论依据与实践路径。 4.1 PROTAC 脑靶向递送的化学结构理性优化 PROTAC 作为由靶蛋白（POI）配体、E3 泛素连接酶配体及连接子构成的双功能分子，天然存在分子量偏大、极性较高等理化短板，与血脑屏障穿透所需的类药性质相悖。通过精准的化学结构修饰，可在保留高效降解活性的前提下，优化理化参数，显著提升 BBB 通透性、降低外排转运敏感性、改善药代动力学特征，是实现脑靶向递送的基础环节。核心优化策略包括提高脂溶性、减少氢键供体数量、降低极性表面积（tPSA）、调控 pKa、引入构象刚性等，以此调和降解活性与中枢成药性的内在矛盾。 目前 PROTAC 设计最常用的 E3 连接酶为 CRBN 与 VHL。相较于 VHL 型 PROTAC，CRBN 基 PROTAC 通常分子量更低、可旋转键更少，药代行为更优，更易实现跨 BBB 渗透，是脑靶向降解剂的优选骨架。Ren 等开发新型苯并恶唑类 CRBN 配体 C‑1、C‑2，在保持高 CRBN 结合亲和力的同时，规避沙利度胺类分子的强免疫副作用；通过降低分子量与 tPSA，同步提升分子水溶性与代谢稳定性，为脑靶向 CRBN‑PROTAC 配体优化提供了范例。 靶蛋白配体的结构修饰需兼顾靶点亲和力与BBB 穿透性。通过引入疏水基团提升脂溶性是常用手段，如吗啡甲基化生成可待因，可使 BBB 渗透率提升约 10 倍；Radaram 等在克唑替尼结构中引入氟乙基，增强脂溶性并改善脑通透性。但需注意，中枢药物最优 logP 区间为 1.5–4，PROTAC 本底 logP 偏高，疏水基团修饰需严格把控尺度，避免因脂溶性过高引发非特异性蛋白结合、代谢清除加快等问题。同时，CNS 药物对氢键供体（HBD）要求更为严苛，通常需＜3（常规口服药物标准为＜5）；分子内氢键可有效屏蔽极性羟基、叔胺等基团，降低分子表观极性，Dighe 等研究证实，具备分子内氢键的化合物跨膜效率显著优于无氢键对照分子，为极性 PROTAC 的跨膜优化提供了新思路。 连接子是调控 PROTAC BBB 通透性的关键结构元件，其类型、长度、柔性直接决定分子整体理化性质与三元复合物组装效率。传统 PEG 类柔性连接子水溶性好，但极性偏高、可旋转键多，不利于 BBB 穿透。Monsen 等利用刚性杂环替代柔性 PEG 连接子，在提升降解活性的同时，增强分子刚性与脂溶性，开发的降解剂 NU227326 显著延长脑部滞留时间。Arvinas 公司开发的全球进入Ⅰ期临床的 LRRK2 靶向 PROTAC（ARV‑102），采用环己烷刚性连接子，实现口服生物利用度、BBB 穿透及脑脊液 LRRK2 蛋白下调；Liu 等通过哌嗪结构改造连接子，开发新型 LRRK2‑PROTAC XL01126，经口服或静脉给药均可实现高效入脑，为帕金森病靶向治疗奠定基础。近年来，无连接子 PROTAC 成为新兴方向，Zhang 等基于单氨基酸降解标签（Pro‑BA）构建无连接子 PROTAC，有效降低分子量、优化亲水性，显著改善小鼠体内药代行为与口服利用度，为脑靶向 PROTAC 的极简分子设计开辟新路径。 综上，对 E3 配体、靶标配体、连接子的协同化学优化，是改善 PROTAC 理化性质、提升 BBB 穿透能力的核心手段。未来仍需系统开展构效关系（SAR）研究，明确不同化学修饰对中枢递送、胞内降解、组织选择性的调控规律，实现降解活性、脑通透性与安全性的精准平衡。 4.2 面向神经退行性疾病的 PROTAC 专用递送系统 尽管理性分子优化可一定程度改善 PROTAC 成药性，但受限于高分子量、高极性等固有属性，仅靠化学改造仍难以完全突破 BBB 及胞内递送障碍。因此，化学分子设计与先进递送技术的融合，是实现神经退行性疾病靶向治疗的必然路径。目前适配神经退行性疾病的 PROTAC 递送策略主要分为两大类：细胞穿透肽（CPP）介导递送与纳米颗粒（NPs）递送系统。两类技术均处于概念验证阶段，为后续精准化、临床化开发奠定了基础。 4.2.1 CPP 介导的脑靶向递送系统 细胞穿透肽（CPP）是一类短链功能肽，可高效穿透细胞膜，并介导大分子货物入胞，具备设计简便、跨膜效率高的优势，是 PROTAC 脑靶向递送的重要工具。CPP 主要分为天然来源（如 HIV‑1 来源 TAT、果蝇 Antennapedia 来源 Penetratin）与人工合成序列（如多聚精氨酸、多聚赖氨酸）两大类。其入胞机制兼具能量依赖的胞吞作用与非能量依赖的直接跨膜模式，可高效介导 PROTAC 跨越 BBB 与神经细胞膜。 tau 蛋白异常过度磷酸化、聚集形成神经原纤维缠结是阿尔茨海默病（AD）核心病理标志，靶向降解 tau 蛋白可从源头阻断神经元毒性。Chu 等基于 CPP 策略，构建靶向 tau 的肽基 PROTAC 分子 TH006，该分子由 tau 识别肽段、GSGS 连接序列、VHL 结合肽段及穿膜肽 R8 组成。体内实验证实，TH006 可高效穿透 BBB，显著下调 AD 模型小鼠脑内 tau 蛋白水平，缓解 Aβ 诱导的神经元毒性，首次实现内源性 tau 蛋白的泛素‑蛋白酶体系统靶向降解，为 AD 的 PROTAC 治疗提供了全新范式 [20]。 尽管 CPP 介导策略潜力巨大，临床转化仍面临明显短板：CPP 缺乏组织选择性，易引发外周脱靶效应；同时肽类分子易被体内蛋白酶水解，稳定性较差、药代行为不理想。未来可通过序列改造、靶向肽融合、多级靶向设计，或与纳米载体联用，提升 CPP‑PROTAC 的稳定性、脑特异性与治疗窗口。 4.2.2 基于纳米颗粒（NPs）的递送系统 纳米颗粒递送系统可实现 PROTAC 的包裹保护、靶向修饰与可控释放，同时克服 BBB 穿透、内体滞留、全身清除等多重障碍，是神经退行性疾病 PROTAC 递送最具转化前景的方向。目前已有多项开创性研究验证了该策略的可行性。 Gong 等首次构建神经递质修饰脂质‑PROTAC‑DNA 纳米复合物用于 AD 靶向 tau 降解：利用带负电 DNA 作为桥接分子，中和 PROTAC 正电荷，实现与阳离子神经递质脂质的高效自组装，形成粒径约 100 nm 的稳定纳米颗粒。静脉给药后，该纳米复合物可高效跨越 BBB，在脑内长效蓄积，精准降解 tau 蛋白，显著改善 AD 小鼠认知功能；相较于游离 PROTAC，纳米制剂可降低给药剂量、提升降解效率，为后续临床转化提供坚实基础。 针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）及额颞叶痴呆（FTD）关键致病蛋白 FUS，Ge 等构建转铁蛋白受体（TfR）靶向 DNA 纳米花递送系统（FRONTACFUS）。基于滚环扩增制备的 DNA 纳米花生物相容性好、负载能力强，表面修饰大量 TfR 适配体，介导受体介导的跨细胞转运。体内结果显示，该系统静脉注射 2 h 即可穿透 BBB 进入脑实质，24 h 内可使小鼠脑内 FUS 蛋白下调 50%–70%，降解效应持续超过两周，且无明显神经毒性与全身毒性，为罕见中枢神经退行性疾病的 PROTAC 治疗提供了全新范式。 总体而言，CPP 与纳米颗粒两类递送策略各有优势：CPP 系统设计简便、易于合成；纳米载体具备靶向精准、稳定性强、可实现内体逃逸等多重优势。未来需重点解决靶向特异性、规模化制备、长期安全性等问题，推动 PROTAC 递送系统从基础研究走向临床应用。 4.3 面向其他脑部疾病的 PROTAC 递送系统 除阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病外，PROTAC 在胶质母细胞瘤（GBM）等恶性脑肿瘤领域同样展现出巨大应用潜力。脑肿瘤治疗面临 BBB 穿透困难、肿瘤异质性、免疫抑制微环境、化疗耐药等多重挑战；传统小分子药物难以靶向肿瘤驱动蛋白，而 PROTAC 可直接降解致癌核心蛋白，逆转治疗抵抗，但其颅内精准递送仍是关键瓶颈。目前针对脑肿瘤的 PROTAC 递送技术已向智能响应、多级靶向、时空可控激活方向发展，代表性策略包括纳米递送系统与前药激活系统。 4.3.1 基于纳米颗粒的智能响应递送系统 BRD4 在胶质母细胞瘤中高表达，通过调控细胞增殖、DNA 损伤修复介导肿瘤进展与放化疗耐药，是 PROTAC 的经典肿瘤靶点。围绕 BRD4‑PROTAC，研究者开发了一系列靶向、响应型纳米递送系统。 Guo 等构建GSH 响应型靶向纳米胶囊 MPL（SS‑P@SIS），用于递送 BRD4‑PROTAC（SIS）。该纳米系统表面修饰 LAT1 转运蛋白靶向基团，可特异性跨越 BBB 并富集于胶质母细胞瘤；进入肿瘤微环境后，高浓度谷胱甘肽触发载体解体，原位释放活性 PROTAC，通过降解 BRD4 抑制 DNA 损伤修复，显著增敏替莫唑胺（TMZ）化疗与放疗，在原位 GBM 模型中展现出显著抑瘤效果。Yang 等构建P 物质修饰胶束系统（SPP‑ARV‑825），靶向神经激肽‑1 受体（NK‑1R）介导 BBB 穿透与胶质瘤靶向；递送的 BRD4‑PROTAC（ARV‑825）可降解肿瘤细胞 BRD4，同时抑制 M2 型肿瘤相关巨噬细胞极化，重塑肿瘤免疫微环境，实现高效抗肿瘤作用。Xu 等开发胶质瘤细胞膜仿生纳米囊泡（M@TP），共载 BRD4‑PROTAC 与 TMZ；利用肿瘤细胞膜实现同型靶向富集，在肿瘤酸性、高 GSH 微环境中释放药物，降解 BRD4 逆转 TMZ 耐药，显著延长耐药型 GBM 模型小鼠生存期，为克服脑肿瘤化疗抵抗提供全新策略。 4.3.2 微环境响应型前药递送系统 前药策略通过可切割连接子屏蔽 PROTAC 活性，实现病灶原位激活、全身毒性最小化，可有效提升治疗窗口。当前 PROTAC 前药已从简单遮蔽型，发展为酶‑光双重可控激活的精准模式。 Lu 等构建串联激活型 PROTAC 前药（TAP），整合肿瘤高表达的组织蛋白酶 B（CatB）响应单元、近红外光敏单元、单线态氧可切割连接子及肿瘤靶向配体。PROTAC 活性在循环中被双重沉默，仅在肿瘤细胞内经 CatB 切割、近红外光照产生活性氧后，连接子断裂释放活性 PROTAC，实现肿瘤特异性蛋白降解；联合光动力疗法可显著抑制胶质瘤生长，为 PROTAC 精准治疗提供了 “双锁安全开关” 范式。 综上，脑肿瘤领域的 PROTAC 递送系统已实现从简单包裹到靶向‑响应‑免疫调节‑联合治疗的多维度升级，标志着 PROTAC 脑递送从被动分布向主动精准调控的范式转变。随着材料科学、纳米技术与分子生物学的交叉融合，更多创新递送策略将不断涌现，推动 PROTAC 在中枢神经系统疾病领域实现突破性进展。 表 2 中枢神经系统疾病相关 PROTAC 临床前与临床研究汇总 5 展望与未来方向 PROTAC 技术凭借靶向降解中枢神经系统内传统 “不可成药” 致病蛋白的独特优势，已成为神经退行性疾病等脑部疾病极具变革性的治疗新工具，为突破现有治疗手段局限、干预难治性病理进程开辟了全新路径。然而，血脑屏障穿透效率不足仍是制约 PROTAC 中枢临床转化的最核心瓶颈。通过理性化学结构改造、靶向递送系统工程化可显著改善 PROTAC 的脑部递送效能，目前已形成细胞穿透肽修饰、纳米载体递送、前药激活等多种脑靶向范式。尽管现有策略已有效提升 PROTAC 入脑能力，但整体研究仍处于早期阶段，在递送效率、靶向特异性、长期安全性与体内稳定性等方面仍存在诸多亟待突破的关键问题。本章从创新递送平台开发、人工智能辅助理性设计、新型靶向蛋白降解（TPD）技术拓展三大维度，展望脑靶向 PROTAC 未来发展方向，为下一代中枢神经系统精准降解疗法提供前瞻性思路。 5.1 依托创新递送平台，实现 PROTAC 高效精准脑靶向递送 PROTAC 主要分为小分子型与肽基型两大类，二者在跨膜与入脑机制上存在显著差异：肽基 PROTAC 天然膜通透性较差，通常依赖 R8 等细胞穿透肽实现胞内递送；小分子 PROTAC 可通过被动扩散实现中等水平的 BBB 穿透。尽管对小分子 PROTAC 开展结构修饰可一定程度优化其入脑能力，但构效关系尚不明确、分子设计复杂、降解‑通透性难以兼顾等问题仍未解决。当前多数脑靶向研究集中于肽基 PROTAC，主动靶向递送技术的革新，是释放小分子 PROTAC 中枢治疗潜力的关键突破口。 小分子 PROTAC 具备一定固有亲脂性，与脂质基纳米颗粒（脂质体、固体脂质纳米颗粒、脂质纳米颗粒 LNPs）相容性优异，可借助脂质载体的跨膜优势实现高效脑递送。通过表面功能化修饰，可对纳米颗粒、外泌体等载体进行精准工程改造，协同提升 PROTAC 的脑区靶向性，同时优化全身药代动力学特征。其中，靶向转铁蛋白受体（TfR）等 BBB 高表达受体的抗体偶联纳米颗粒，可通过多价配体‑受体相互作用诱导受体内吞聚集，强化脑微血管内皮细胞的跨胞转运效率，显著提升药物入脑量。 针对肽基 PROTAC，未来应重点开发多功能纳米载体‑结构优化耦合系统，在提升 BBB 穿透效率的同时，强化细胞类型特异性靶向，突破现有中枢递送局限。此外，纳米制剂‑鼻腔给药的协同策略可绕过血脑屏障，借助嗅觉与三叉神经通路实现药物直接入脑，为非侵入性长效治疗提供全新方向。总体而言，脑递送技术的快速迭代正推动 PROTAC 向中枢疾病核心疗法迈进，未来需针对核酸类、蛋白类等新型 PROTAC 的理化特征，开发适配性更强的递送体系，拓展 PROTAC 在中枢疾病中的应用边界。 5.2 人工智能驱动理性设计，加速 BBB 穿透型 PROTAC 精准开发 人工智能（AI）凭借强大的建模、预测与优化能力，已广泛应用于 PROTAC 分子设计、药效动力学预测、定量构效关系（QSPR）建模及递送系统优化等领域，可大幅缩短候选分子筛选周期、降低试错成本，为开发高 BBB 通透性、高选择性、低毒性的中枢靶向 PROTAC 提供智能化解决方案（图 5）。 图5. 人工智能辅助平台加速 BBB 穿透型 PROTAC 研发。计算化学与人工智能方法可用于指导 PROTAC 分子结构设计、预测药代‑药效动力学参数、筛选血脑屏障穿透新策略；整合多维度 AI 工具，实现 PROTAC 分子与递送系统的协同优化，可显著加快其中枢神经系统疾病临床转化进程。 当前已有多项 AI 模型为脑靶向 PROTAC 开发提供支撑：Murakami 团队融合化学语言模型与强化学习构建 PROTAC‑TS，开发膜通透性预测模型（R2=0.71），指导高通透型连接子理性设计；Li 团队基于图卷积神经网络（GCN）构建 DeepPROTAC 框架，实现 PROTAC 降解活性精准预测（准确率 = 0.78）；Giulia 团队开发多任务图神经网络（MT‑GNN），可同步预测被动通透性、代谢稳定性、血浆蛋白结合率、脂溶性等关键参数（Pearson’s）。基于上述工具，可建立多维度漏斗式筛选流程：利用 PROTAC‑TS 批量筛选高膜通透性候选分子，经 DeepPROTAC 评估降解活性，再通过 MT‑GNN 结合 BBB 通透性、安全性约束实现多属性优化，快速锁定兼具高入脑效率、强靶点降解能力与良好安全性的最优分子。 除分子设计外，AI 同样赋能递送系统开发：Tang 团队构建基于 Transformer 的 BBB 穿透肽分类器 DeepB3P（AUC=0.86），通过可解释 AI 解析关键跨膜氨基酸基序；Wang 团队结合 LightGBM 与 SHAP 算法，实现脂质纳米颗粒 pKa 与递送效率精准预测，筛选高效 LNP 配方；Mor 团队利用 GNN 预测小分子 BBB 通透性，证实乙酰胆碱修饰可显著增强 LNP 介导的主动跨 BBB 递送。未来可进一步通过 AI 优化脂质组分、靶向配体修饰，构建适配小分子 / 肽基 PROTAC 的中枢靶向递送载体。 更高阶的发展方向为多组学‑深度学习融合的个性化设计：整合基因组、转录组、蛋白质组等患者级多组学数据，构建多模态预测模型，实现个体化 PROTAC 分子与递送系统定制化开发。目前 AI 应用仍面临模型可解释性不足、PROTAC 高质量药代‑药效数据匮乏易引发过拟合、大型多组学模型训练成本高等问题。随着算法迭代、标准化数据库建设与高质量数据共享，上述瓶颈将逐步突破，为精准中枢靶向 PROTAC 疗法落地奠定基础。 5.3 新型靶向蛋白降解（TPD）技术拓展中枢疾病治疗潜力 传统 TPD 技术以 PROTAC 与分子胶为代表，通过招募 E3 泛素连接酶介导靶蛋白泛素‑蛋白酶体降解。新一代异功能嵌合体技术拓展了 TPD 的作用通路、时空选择性与功能调控维度，可弥补 PROTAC 技术短板，为神经退行性疾病提供更丰富的干预手段。 5.3.1 新型异功能嵌合体：拓宽中枢可靶向蛋白与功能调控维度 细胞内主要存在泛素‑蛋白酶体系统与溶酶体‑自噬系统两大蛋白降解通路，PROTAC 主要利用前者，而新型嵌合体技术可激活溶酶体与自噬通路，实现胞外蛋白、膜蛋白、受损细胞器的精准清除。 溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）：一端通过糖肽基序结合细胞表面 CI‑M6PR 受体，另一端偶联靶蛋白配体 / 抗体，介导胞外与膜蛋白经内吞‑溶酶体途径降解，弥补 PROTAC 无法靶向胞外致病蛋白的缺陷。已有研究利用 LYTAC 特异性清除 AD 致病因子 APOE4，展现出优异的中枢治疗潜力。 自噬靶向嵌合体（AUTAC）：基于 S‑鸟苷酸化自噬降解信号构建，可精准靶向受损细胞器（如线粒体）与异常聚集蛋白，激活自噬‑溶酶体通路，改善线粒体功能障碍，适配帕金森病、阿尔茨海默病等以蛋白聚集、线粒体损伤为核心病理的神经退行性疾病 [330‑333]。 磷酸化靶向嵌合体（PhosTACs）：突破 “整体降解蛋白” 的传统模式，精准招募磷酸酶调控靶蛋白特定位点去磷酸化，靶向干预 Tau 蛋白过度磷酸化等 AD 核心病理。目前已可下调 Tau 蛋白病理相关 pThr231、pThr181 位点磷酸化水平，未来通过开发内源性磷酸酶小分子配体，可进一步提升靶向精准度与临床转化价值。 上述新型 TPD 分子均需突破 BBB 屏障方可发挥作用，未来需依托纳米载体、细胞膜仿生载体等先进递送技术，实现高效中枢靶向递送，拓展神经疾病治疗边界。 5.3.2 分子胶：适配中枢递送的小分子型 TPD 候选 分子胶是一类单价小分子，可诱导 E3 泛素连接酶与靶蛋白形成瞬时复合物，无需连接子即可介导蛋白降解，与三组分模块化的 PROTAC 形成互补。二者理化与作用机制的差异，使其在中枢疾病应用中各有优劣：PROTAC 分子量高、极性大，普遍违背 Lipinski 类药五原则，核心瓶颈集中于BBB 穿透、胞内递送与生物利用度；而分子胶分子量更小、理化性质更符合类药标准，被动跨膜能力、口服生物利用度、脑内游离浓度潜力更优。但分子胶仍存在显著短板：构效关系模糊、三元复合物动力学调控复杂、易引发脱靶底物降解，安全性风险在中枢神经系统中被进一步放大。因此，PROTAC 的核心瓶颈为理化与递送障碍，分子胶的核心瓶颈为选择性与安全窗口。未来需根据疾病类型、靶蛋白特征、给药需求，理性选择 TPD 策略，实现精准高效的中枢蛋白降解。 6 结论 本综述系统梳理了 PROTAC 技术用于中枢神经系统疾病治疗的核心递送瓶颈、前沿递送策略及未来发展方向。作为靶向降解传统 “不可成药” 致病蛋白的革命性工具，PROTAC 为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病及胶质母细胞瘤等脑部肿瘤，提供了从根源干预病理进程的全新思路。然而，PROTAC 固有的高分子量、高极性特征，叠加血脑屏障严苛的生理防御机制，使其临床转化面临巨大挑战。 本文全面总结了 PROTAC 脑靶向递送的多尺度障碍，系统阐述了理性分子结构优化、细胞穿透肽修饰、纳米载体递送、仿生递送、鼻腔给药、前药激活等核心策略，证实通过化学‑递送系统协同优化，可有效提升 PROTAC 的 BBB 穿透效率、胞内降解活性与治疗安全性。 面向未来，PROTAC 中枢疗法的突破依赖于多学科深度交叉融合：依托人工智能实现分子与递送系统的智能化精准设计，开发多功能自适应纳米递送平台，拓展 LYTAC、AUTAC、分子胶等新型 TPD 技术的中枢应用，构建 “分子设计‑递送工程‑功能调控‑安全评价” 的一体化研发体系。通过上述技术革新，有望攻克长期存在的脑部精准药物递送难题，推动神经退行性疾病治疗从传统症状缓解，迈向靶向蛋白稳态调控、根源性病理逆转的全新阶段。 长按关注药研文献社，收看精彩内容！！！ 【文章链接】 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X26001109?via%3Dihub 【DOI号】 10.1016/j.addr.2026.115876 IF = 17.6 2026年4月22日发表 声明：本公众号发表、转载的文献解读，仅用于药物制剂与药学领域学术交流、知识传播，不代表对相关文献内容真实性、科学性的判断与保证。请读者务必通过文中提供的链接查阅原文，并以原文为准进行引用与参考。