Paclitaxel

点击蓝字 关注我们 在2026年妇科肿瘤学会（SGO）年会上，美国匹兹堡大学医学院Magee-Womens医院的Alexander B. Olawaiye教授代表GOG-3073/ENGOT-ov72等国际协作组，口头报告了III期ROSELLA试验的最终总生存分析结果。本报在2026 SGO会场现场特别采访了Olawaiye教授，深入解读该研究对临床实践的重大影响。 铂耐药性卵巢癌患者的总生存期约为一年，亟需新的治疗方案。卵巢癌表达糖皮质激素受体（GR），而GR是预后不良的标志物，并且GR信号通路会降低肿瘤对化疗的敏感性。瑞拉可兰（Relacorilant）是一种新型的选择性GR拮抗剂（SGRA），能够恢复肿瘤对细胞毒性化疗的敏感性。白蛋白结合型紫杉醇是铂耐药性卵巢癌患者中疗效最高的疗法之一；由于使用时不需要糖皮质激素预处理，因此它是与瑞拉可兰联合使用的合理搭档。基于ROSELLA研究结果，瑞拉可兰联合白蛋白紫杉醇已于2026年3月获FDA批准，成为铂耐药卵巢癌患者（既往接受过1-3线治疗且包含贝伐珠单抗）的新标准治疗方案。 ROSELLA研究在全球14个国家117家中心开展，入组标准包括：经组织学确诊的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌；ECOG体能状态评分为0或1分；末次铂类治疗后6个月内出现疾病进展，但排除对初次铂类治疗无反应或在初次铂类治疗中不到1个月即进展的患者；既往接受过1～3线治疗；且必须曾使用过贝伐珠单抗治疗。381例铂耐药卵巢癌患者按1:1随机分配至瑞拉可兰（150 mg 口服给药）联合白蛋白紫杉醇组或白蛋白紫杉醇单药组。双重主要终点为盲态独立中心评审评估的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。分层因素包括前线治疗线数及地区。 研究设计 两组患者基线均衡。实验组和对照组的中位年龄分别为61和62岁；43.1%和44.6%的患者既往接受过3线治疗；60.6%和62.2%既往使用过PARP抑制剂；约12%携带BRCA1/2突变。所有患者均接受过贝伐珠单抗治疗。 最终OS分析的中位随访时间为24.8个月。瑞拉可兰联合组中位OS为16.0个月，对照组为11.9个月，组间差异达4.1个月（HR=0.65，95% CI: 0.51-0.83，P=0.0004）。去年ASCO发布的初次分析中，PFS同样达到统计学显著改善（HR=0.70，P=0.0076）。因此，ROSELLA研究的双重主要终点（PFS与OS）均获得具有统计学及临床意义的阳性结果。亚组分析进一步表明，OS获益在全部预设亚组中方向一致，包括原发性铂耐药患者（HR=0.61）、既往PARP抑制剂经治患者（HR=0.70）等人群。ROSELLA是首个在铂耐药卵巢癌全人群中无需生物标志物筛选即取得OS显著获益的III期试验。 瑞拉可兰联合白蛋白紫杉醇组的平均治疗暴露时间为24.5周，长于对照组的19.3周，提示联合方案并未因毒性而缩短治疗时长。≥3级不良事件发生率联合组为74.5%，对照组为59.5%，主要由中性粒细胞减少驱动。然而经暴露时间校正后，中性粒细胞减少及贫血的发生率在两组间相似。周围神经病变发生率两组相近（19.1% vs 17.4%）。严重不良事件方面，发热性中性粒细胞减少症共5例：实验组4例（2.1%），对照组1例（0.5%）；脓毒症共5例：实验组3例（1.6%），对照组2例（1.1%）。Kaplan-Meier曲线直观显示，两组因不良事件导致治疗中止的时间进程完全重叠（HR=1.00，95% CI: 0.50-2.00），且均低于10%，证实瑞拉可兰的加入未增加治疗中止风险。研究中381例受试者中无肾上腺功能不全发生，且无瑞拉可兰相关致死性不良事件。 《肿瘤瞭望》现场采访研究作者 Alexander B. Olawaiye, MD 在2026年SGO年会上，ROSELLA试验公布了哪些更新数据？这些更新是否与此前报道的无进展生存期及中期总生存期趋势保持一致？ Alexander Olawaiye：去年ASCO会议上公布ROSELLA研究时，仅有无进展生存数据达到成熟。截至2026年1月，总生存数据已经成熟，我们随后花费两个月时间进行了数据分析。我们非常欣喜地看到OS结果同样为阳性——在铂耐药卵巢癌中获得了0.65的风险比，这一结果是前所未有的，意味着死亡风险降低了35%，非常令人印象深刻。 该OS数据与既往报道的PFS趋势一致。事实上，在数据成熟前的期中分析节点，总生存期风险比为 0.69。此次的最终OS数据甚至优于中期分析所见。 Q: What updated data from the ROSELLA trial were presented at the 2026 SGO Annual Meeting? And do these updates align with the trends previously reported for progression-free survival and interim overall survival? Alexander Olawaiye: Yes. When ROSELLA was presented last year at ASCO, the PFS endpoint was the only data that had matured. As of January 2026, the overall survival data became mature, and we spent the next two months analyzing those data. We are delighted that the OS results are also positive, with the overall survival endpoint being met with a hazard ratio of 0.65 in platinum-resistant ovarian cancer. This is unprecedented, representing a 35% reduction in the risk of death. It is very impressive.  It aligns with previously reported trends for PFS. As a matter of fact, the interim OS hazard ratio before data maturity was 0.69. This final OS data looks even better than what we observed at the interim analysis. 疗效与安全性的平衡对于临床医生和观众都至关重要。您如何评估瑞拉可兰联合方案的整体耐受性？ Alexander Olawaiye：安全性数据并未发生变化。在最终总生存期分析节点，其安全性特征与我们主要分析（primary analysis）时观察到的情况相符。未发现新的安全性信号，无瑞拉可兰相关致死性不良事件。事实上，本研究中观察到的大多数不良事件均归因于白蛋白紫杉醇，且与其已知的毒性特征完全吻合。 我所展示的数据要点之一聚焦研究方案的耐受性：我们核查了因不良事件而中止治疗的患者数量。两个治疗组Kaplan-Meier曲线高度重合，这意味着研究药物瑞拉可兰并未导致治疗中止率上升。此外，治疗中止事件整体并不常见。瑞拉可兰试验组与对照组在治疗中止率方面未见差异。 Q: The balance between efficacy and safety is critical. How would you assess the overall tolerability of the relacorilant combination regimen? Alexander Olawaiye: The safety data remain unchanged. The safety profile at the time of final OS analysis is consistent with what we observed at the primary analysis. No new safety signals were identified, and there were no relacorilant-related fatal adverse events. Really, most of the adverse events observed in this study are attributable to nab-paclitaxel and are aligned with its well-established toxicity profile.  One of the data points I presented specifically addressed this: we examined the number of patients who discontinued treatment due to adverse events. The Kaplan-Meier curves overlay, which means the investigational agent relacorilant, did not contribute to increased treatment discontinuation. By the way, treatment discontinuation was infrequent. There was no difference in treatment discontinuation between the experimental arm(with relacorilant) and the control arm.  糖皮质激素受体信号在化疗耐药中发挥关键作用。ROSELLA试验的成功是否意味着GR拮抗可成为克服化疗耐药的新型策略范式？ Alexander Olawaiye：这正是ROSELLA研究所确立的新范式。糖皮质激素受体拮抗联合化疗正是ROSELLA研究的核心。如各位所知，三周前，该方案已获美国食品药品监督管理局批准。因此，它现已成为铂耐药卵巢癌新的标准治疗方案。我们希望将本试验的结果拓展至更多研究和更多癌种，运用相同的策略来治疗其他癌症。 Q: Glucocorticoid receptor signaling plays a key role in chemotherapy resistance. Does the success of the ROSELLA trial suggest that GR antagonism could become a novel strategic paradigm for overcoming chemoresistance? Alexander Olawaiye: It has precisely become that. The combination of glucocorticoid receptor antagonism with chemotherapy is the core of our study. As you know, three weeks ago, this regimen was approved by the FDA. Therefore, it now represents a new standard of care for platinum-resistant ovarian cancer. We hope to extend the result of this trial into further studies and more cancer types, employing the same strategy to treat other cancers. 2026年SGO年会上有众多研究报告，哪项研究最引起您的关注？ Alexander Olawaiye：KEYNOTE-B96试验也在2026 SGO会议上公布了新数据，该试验采用帕博利珠单抗联合紫杉醇和贝伐珠单抗治疗铂耐药卵巢癌。这是一项阳性结果试验，且该方案已获美国食品药品监督管理局批准。这标志着我们首次拥有获准用于卵巢癌治疗的免疫肿瘤药物。既往免疫疗法在铂耐药卵巢癌中并未显示出有意义的疗效。然而，KEYNOTE-B96试验表明，通过将免疫肿瘤药物（此处为帕博利珠单抗）与恰当的配伍药物联用，我们能够为患者带来切实的获益。令人振奋的是，针对铂耐药卵巢癌患者，我们现已拥有两种新方案可用。 Q: Many great clinical  trials were presented at SGO 2026. Which particular presentation captured your interest the most? Alexander Olawaiye: The KEYNOTE-B96 trial, which uses pembrolizumab combined with paclitaxel and bevacizumab for platinum-resistant ovarian cancer, was also presented. It is a positive trial, and the regimen is already FDA-approved. This marks the first time we have an immuno-oncology agent approved for ovarian cancer therapy. Previously, immunotherapy had not demonstrated meaningful efficacy in this disease. However, this trial shows that by combining an immuno-oncology agent (in this case, pembrolizumab) with the appropriate drug, we can achieve meaningful benefit for patients. It is exciting that we now have two new regimens available for patients with platinum-resistant ovarian cancer.  （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

卵巢癌中的调节性T细胞：癌症免疫治疗新洞见 引言 引言 摘要 卵巢癌是一种恶性程度极高的肿瘤，其五年生存率显著降低。现有证据表明，卵巢癌能够构建一个免疫抑制的肿瘤微环境，从而为肿瘤细胞提供一个有利的生存环境，使其能够逃避机体免疫监视并抵抗治疗干预。调节性T细胞(Tregs)是构成这种免疫抑制景观的核心要素，它们能够浸润肿瘤部位并存在于外周循环中。在肿瘤微环境中，卵巢癌细胞与Tregs及其他免疫抑制网络相互作用，共同促进肿瘤的发生、发展和转移。近年来的研究主要集中于阐明Tregs在不同人类疾病中的激活机制和多种功能状态。尽管如此，针对肿瘤浸润性Tregs在卵巢癌中的重要作用仍需进一步深入研究。在本综述中，我们概述了关于Tregs的异质性及其在肿瘤微环境中的多功能作用(包括免疫耐受、免疫逃逸、代谢重编程和微环境重塑)的最新进展。通过整合肿瘤微环境和治疗视角来审视卵巢癌中的Tregs，本综述旨在弥合现有研究空白，并为针对卵巢癌的精准免疫治疗策略提供新兴见解。 引言 卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，也是妇科癌症导致死亡的主要原因，其五年相对生存率仅为46%。由于早期卵巢癌的无症状特性以及快速腹膜播散的倾向，大多数患者(超过70%)在确诊时已处于晚期(FIGO III/IV期)。尽管在肿瘤细胞减灭术和铂类化疗方面取得了治疗进展，但仍有约70%的病例出现复发，这凸显了对更有效治疗策略的迫切需求。 卵巢癌中的肿瘤微环境具有深度免疫抑制的特性，以促进免疫逃逸和治疗抵抗。近年来的研究强调了浸润性T细胞在肿瘤微环境中的关键作用。不同T细胞亚群之间的平衡对整体免疫反应起着至关重要的影响。调节性T细胞(Tregs)是CD4+ T细胞的一个特殊亚群，由Sakaguchi等在1980年代提出，它们是免疫抑制过程的关键介质。虽然Tregs对维持外周耐受和预防自身免疫至关重要，但它们在卵巢癌肿瘤微环境中常常富集，其存在与肿瘤进展和不良临床结局相关。Tregs抑制针对肿瘤相关抗原的免疫反应，并优先积聚在肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、恶性腹水和外周循环中。通过与免疫抑制性抗原提呈细胞和抑制性细胞因子的相互作用，Tregs构建了一个抑制性的免疫环境，从而削弱有效的抗肿瘤反应。 通常，对宿主抗肿瘤免疫反应的抑制效果取决于已建立的肿瘤微环境中效应T细胞与Tregs之间的平衡，影响着肿瘤相关抗原特异性淋巴细胞的有效激活。卵巢癌日益被认为是一种免疫活性恶性肿瘤，但其特征常常是显著的Treg浸润。在卵巢癌肿瘤微环境中，Tregs抑制效应T细胞的细胞毒性，并损害自发免疫介导的肿瘤清除，导致免疫逃逸和疾病进展。卵巢癌肿瘤微环境中免疫动力学的缺失已被证实与患者不良生存结局相关。值得注意的是，卵巢癌以恶性腹水为特征，这些腹水形成了一个独特的免疫抑制环境，富含高功能的Tregs，这强调了对卵巢癌中Treg相关病理机制进行深入研究的迫切需求。然而，关于Tregs在肿瘤微环境中精确调控免疫反应的机制仍处于早期研究阶段。此外，选择性地削弱Treg功能以增强抗肿瘤反应，同时维持机体免疫耐受，仍然是一个重大的治疗挑战。 近年来，免疫疗法在卵巢癌中疗效有限，使得人们开始关注肿瘤浸润性Tregs在免疫抑制中不可或缺的作用。代谢调节方面的研究进展已确定Tregs在卵巢癌肿瘤微环境中的代谢可塑性对其抑制能力至关重要，而单细胞和空间谱分析则揭示了以前未被重视的异质性和细胞间通讯网络。重要的是，这些机制层面的见解正日益推动针对Tregs的靶向策略和正在临床评估中的联合治疗方案的发展。因此，我们在此提供一个及时且全面的综述，整合了Tregs在卵巢癌中的最新进展及其治疗意义。 为此，旨在评估靶向Treg调节的潜在策略，本综述整合了剖析卵巢癌中Treg生物学特性的临床前、转化和临床研究，而非遵循系统性综述的方法学。具体而言，文献主要通过使用包括"调节性T细胞"、"卵巢癌"和"肿瘤微环境"等术语组合在PubMed数据库中进行检索，涵盖了2016年至2025年间发表的文章，重点关注主要在2020年后发表的机制性见解和临床研究证据。 Tregs在免疫稳态中的作用 Tregs最早由Sakaguchi等人揭示其功能，通过发挥免疫抑制功能来维持免疫平衡。作为研究最广泛的免疫反应调节因子之一，Tregs在外周耐受和稳态中起着核心作用。最初的标志物CD25，即白细胞介素-2受体α链，能够增强Treg介导的抑制功能，但其在活化的CD4+ T细胞上的瞬时表达限制了其作为特异性标志物的用途。随后，叉头盒蛋白P3(FOXP3)被确定为决定Treg谱系和功能的关键转录因子。 Tregs被广泛分为胸腺来源的自然调节性T细胞和外周诱导的调节性T细胞。nTregs是在胸腺中识别自身抗原后产生的，主要负责维持中枢耐受。相反，iTregs是在外周由初始CD4+ T细胞在暴露于无害的非自身抗原(如饮食或共生微生物成分)后产生，从而促进外周耐受。这两个亚群都特征性地表达核内FOXP3和表面CD25，并在抑制针对自身和环境抗原的异常免疫反应中发挥重要作用。Tregs功能失调会导致一系列免疫病理状况，如自身免疫、过敏和慢性炎症。除了这些经典的免疫病理学，FOXP3+ Tregs在多种生理和病理环境中的作用日益受到重视，例如母胎免疫耐受、免疫代谢性疾病(如肥胖和动脉粥样硬化)、伴有炎症成分的慢性退行性疾病以及组织修复和再生。研究重点在于通过调节Treg功能来调控临床环境中的免疫反应。实验和临床研究均表明，增强Treg的扩增或功能可以改善多种免疫介导的疾病。 Tregs在肿瘤生物学中的作用 Tregs在癌症中的特征 在癌症背景下，Tregs的免疫抑制特性主要归因于FOXP3介导的免疫逃逸。它们浸润肿瘤的频率高于其他T细胞亚群，并且在肿瘤微环境中表现出比外周Tregs更强的抑制活性。Tregs在多种恶性肿瘤中显著浸润，包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和胃肠道癌，并且瘤内CD8+ T细胞与FOXP3+ Tregs的低比率常与不良预后相关。 除了促进肿瘤进展外，Tregs还导致对免疫治疗干预(特别是免疫检查点阻断)的抵抗。然而，在某些类型的癌症中，如结直肠癌和头颈癌，FOXP3+ T细胞浸润与较好的预后相关，这可能反映了Treg亚群间的功能异质性。Miyara等人鉴定出不同的FOXP3+CD4+ T细胞群：具有抑制功能的静息态Tregs和活化态Tregs，以及一个产生炎性细胞因子的非抑制性FOXP3lo T细胞亚群。在结直肠癌中，FOXP3lo T细胞的浸润预示着良好的预后，而FOXP3hi Tregs的主导地位则与不良结局相关。 研究发现，肿瘤浸润性Tregs来源多样，例如胸腺Tregs、外周转化或由常规T细胞局部分化而来，它们表现出独特的T细胞受体库，且通常与肿瘤引流淋巴结中的T细胞受体库相似。这些发现强调了癌症中Tregs生物学的复杂性，并支持选择性靶向抑制性Treg亚群以增强抗肿瘤免疫。 图1. Tregs在塑造卵巢癌肿瘤微环境中的多方面作用。 (A)在卵巢癌缺氧的肿瘤微环境中，Tregs诱导免疫耐受。(B)Tregs通过上调抑制性免疫检查点分子和免疫抑制细胞因子来促进免疫逃逸。(C)Tregs参与代谢重编程，其中TLR8信号支持线粒体功能并维持其抑制能力。(D)Tregs促进肿瘤微环境重塑，增高的ECM硬度有利于卵巢癌瘤内Treg的积聚。 缩略语：Tregs，调节性T细胞；OC，卵巢癌；TME，肿瘤微环境；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性细胞死亡配体1；IFN，干扰素；TNF，肿瘤坏死因子；IL，白细胞介素；TLR，Toll样受体；mTOR，雷帕霉素靶蛋白；cAMP，环磷酸腺苷；Teff，效应T细胞；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；DC，树突状细胞；CAF，癌症相关成纤维细胞；ECM，细胞外基质。 Treg介导的免疫抑制机制 鉴于肿瘤微环境的复杂条件，Tregs通过多种机制发挥免疫抑制功能，包括细胞接触依赖性抑制、分泌抗炎细胞因子、代谢干扰和细胞毒性作用。此外，Tregs直接与广泛的免疫细胞相互作用，包括效应T细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞。 (1) 抑制效应T细胞活性：Tregs通过分泌转化生长因子β、IL-10和IL-35等细胞因子抑制效应T细胞功能，并可通过释放颗粒酶B和穿孔素直接诱导效应T细胞凋亡。 (2) 代谢调节：Tregs通过竞争IL-2(对两种细胞都至关重要的生长因子)来损害效应T细胞的代谢适应性。它们还通过间隙连接将环磷酸腺苷传递给效应T细胞以抑制其增殖和细胞因子产生，并通过CD39/CD73酶促途径生成腺苷，腺苷通过与T细胞上的腺苷受体A2A结合来抑制效应T细胞活性。 (3) 调节树突状细胞功能：Tregs通过淋巴细胞功能相关抗原-1和淋巴细胞活化基因-3抑制树突状细胞成熟，并通过CTLA-4介导的吲哚胺2,3-双加氧酶诱导来抑制抗原提呈。此外，IL-35促进树突状细胞上程序性死亡配体1的表达，通过程序性细胞死亡蛋白1结合导致T细胞耗竭。 (4) 抑制NK细胞细胞毒性：Tregs直接抑制NK细胞的增殖和细胞毒功能。 在肿瘤微环境的独特条件下，肿瘤浸润性Tregs往往表现出更强的增殖活性和更高的抑制能力，这表明清除肿瘤浸润性Tregs的重要性。然而，在卵巢癌中，主要由Tregs引发的肿瘤微环境内免疫抑制网络的复杂机制仍处于初步探索阶段。选择性清除Tregs或抑制Treg募集可能改善内源性肿瘤反应性T细胞的抗肿瘤活性。在人类卵巢癌中，抑制Treg功能的多方面免疫疗法迄今已在临床研究中。 Tregs在卵巢癌肿瘤微环境中的功能 Tregs在卵巢癌肿瘤微环境中诱导免疫耐受 虽然癌症可以被免疫系统控制，但肿瘤通过多种机制获得免疫抵抗能力。肿瘤微环境是肿瘤免疫耐受的关键因素。研究表明，缺氧的卵巢癌细胞通过CC趋化因子配体28/CC趋化因子受体10途径募集CD4+CD25+FOXP3+ Tregs，Tregs通过血管内皮生长因子A抑制效应T细胞功能并加速血管生成，这两者共同促进肿瘤逃避内源性免疫机制。一项新兴研究还表明，内皮细胞作为选择性屏障，允许Tregs更有效地迁移。鉴于Fas配体(FasL/CD95L)被认为是活化T细胞的死亡配体，研究表明抑制肿瘤血管生成主要通过干扰由肿瘤内皮上FasL表达诱导的效应T细胞凋亡来促进CD8+效应T细胞浸润。进一步研究表明，在卵巢癌血管内皮细胞中检测到FasL的选择性上调，这与CD8+效应T细胞浸润稀少和Foxp3+ Tregs占优势有关。这可能归因于肿瘤来源的VEGFA、IL-10和前列腺素E2共同刺激内皮细胞中FasL的丰度，导致CD8+效应T细胞死亡和Tregs得以维持。这些结果表明，肿瘤内皮FasL在调节效应T细胞和Tregs之间的肿瘤微环境平衡中起着至关重要的作用。总之，选择性的肿瘤内皮免疫屏障在血管生成和免疫耐受方面具有显著影响，以促进侵袭性肿瘤生长。 总的来说，这些发现强调了在利用策略重建肿瘤内皮屏障方面，针对肿瘤免疫耐受采取对抗措施的重要性。然而，由于肿瘤血管生成和免疫抑制之间错综复杂的关系，甚至可能影响这两种机制的重要通路的存在，使得疗效受限，这为卵巢癌的有效联合抗免疫治疗提供了理论上的需求。或者，理论上，虽然单纯阻断VEGF可以减弱血-肿瘤屏障，但也可能导致肿瘤微环境中Treg浸润反弹，导致卵巢癌中更强的免疫耐受和血管生成。因此，我们认为癌症免疫治疗可以受益于减弱上述两种屏障机制(血-肿瘤屏障和Tregs)的联合疗法。 鉴于VEGFA和FasL在诱导卵巢癌免疫耐受中扮演关键角色，下文我们将回顾Treg相关免疫逃逸促进肿瘤进展的潜在靶点。 图2. 在卵巢癌肿瘤微环境中调控Treg行为的调节因子 广泛的肿瘤内在因素和微环境信号共同调节卵巢癌肿瘤微环境中Treg的分化、迁移和免疫抑制活性。 缩略语：Treg，调节性T细胞；OC，卵巢癌；TME，肿瘤微环境；CAF，癌症相关成纤维细胞；CXCL，C-X-C基序趋化因子配体；FOXP3，叉头盒蛋白P3；IL，白细胞介素；TGF-β，转化生长因子β；IDO，吲哚胺2,3-双加氧酶；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；DC，树突状细胞；ICOS，可诱导共刺激分子；CCL，CC趋化因子配体；TIGIT，含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体；TNFR2，肿瘤坏死因子受体II型；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性细胞死亡配体1；ATP，三磷酸腺苷；AMP，单磷酸腺苷；A2A，T细胞上的腺苷受体；Teff，效应T细胞；TNF，肿瘤坏死因子。 Tregs调节卵巢癌细胞的免疫逃逸 癌症免疫逃逸是设计针对卵巢癌的有效抗癌治疗策略的主要障碍。尽管对免疫反应背后的分子和细胞机制的理解正在积极探索中，但对抗肿瘤逃逸的措施仍然有限。从机制上讲，肿瘤细胞可以调节肿瘤相关抗原的表达、参与抗原提呈的基因以及其表面分子构型。此外，肿瘤细胞可以释放旨在阻碍宿主抗肿瘤免疫反应的免疫抑制因子，从而促进肿瘤发生。肿瘤微环境中的Tregs作为主要的抑制性细胞，在诱导卵巢癌的免疫抑制微环境中发挥重要作用。此外，肿瘤诱导的Tregs比nTregs具有更高的抑制活性。 近年来的研究表明，肿瘤细胞通过调节PD-1/PD-L1信号通路影响抗肿瘤免疫反应，这些研究为卵巢癌免疫治疗提供了新靶点。PD-1主要表达在TCR活化的T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞的表面。通过与其配体PD-L1或PD-L2结合向T细胞传递抑制信号，PD-1抑制T细胞增殖，促进T细胞凋亡，减少抗肿瘤细胞因子(如干扰素-γ、IL-2)的分泌，抑制T细胞细胞毒性，并促进CD4+ T细胞分化为Foxp3+ Tregs，最终影响肿瘤微环境中的免疫调节。通常，PD-1抑制T细胞功能，增强Tregs功能，并维持外周淋巴细胞对自身抗原的免疫耐受，从而抑制自身免疫反应，防止自身免疫性疾病的发展。 PD-L1广泛分布于抗原提呈细胞和T细胞表面，并在活化后进一步上调。PD-L1与PD-1的结合会削弱免疫反应。PD-L1诱导Tregs的形成和发育。TGF-β被认为是诱导iTregs的关键因子，并与PD-L1共同诱导iTregs的形成。因此，进行了一系列研究以探讨它们在卵巢癌发展中是相互依赖还是相互调节。另外，PD-L1也可以调节Tregs的功能。Ding等人发现，PD-L1增强血管内皮细胞中Tregs的功能，增加IL-10的产生，这进一步揭示了卵巢癌中的免疫逃逸机制。肿瘤微环境中的Tregs越多，肿瘤细胞上的PD-L1浓度越高，这有助于增加卵巢癌细胞产生的IL-10和TGF-β。因此，鉴于PD-1/PD-L1信号通路的阻断能增强效应T细胞反应并消除Treg免疫抑制，从而在卵巢癌中取得良好疗效，该通路作为针对晚期卵巢癌患者免疫逃逸的有前景的治疗策略发挥着关键作用。 卵巢癌中Treg相关的代谢重编程 有趣的是，肿瘤微环境中的代谢物和代谢应激可以影响Treg的分化、稳定性和功能，而Tregs内的细胞内代谢途径也调节FOXP3表达和转录程序。研究表明，肿瘤细胞通过促进线粒体氧化磷酸化来增强Treg分化，从而加强肿瘤微环境中的免疫抑制。 一个最佳的例子是雷帕霉素复合物1-缺氧诱导因子1α轴的机制靶点，它作为T细胞分化中的代谢检查点。HIF1α促进辅助性T细胞17的发育，同时抑制Tregs，从而促进卵巢癌的进展和转移。此外，基于肿瘤代谢重塑，乳酸在肿瘤微环境中积累，进而促进Treg介导的免疫抑制和免疫逃逸。在此背景下，Gao等人报道，骨髓基质细胞来源的外泌体miR-124靶向Tregs上的单羧酸转运蛋白1，减少乳酸摄取，抑制肿瘤生长，并增强卵巢癌中PD-1阻断的疗效。 Toll样受体也影响Tregs代谢。TLR8信号通过相互作用于FOXP3并平衡mTORC1-HIF1α轴来调节葡萄糖代谢。Xu等人观察到，卵巢癌患者外周血中的Tregs比效应T细胞表现出更高的葡萄糖代谢活性。TLR8激活下调Tregs中的葡萄糖代谢和mTOR信号传导，从而逆转免疫抑制功能，并将肿瘤微环境代谢与Treg可塑性联系起来。 氧化应激是肿瘤微环境中的另一个关键代谢决定因素。由氧化损伤触发的凋亡Tregs与存活Tregs相比表现出更强的免疫抑制能力。这些凋亡Tregs通过CD39/CD73活性产生免疫抑制性腺苷，通过A2A受体信号传导抵消PD-L1阻断并促进免疫逃逸。另外，由于CD73/腺苷轴促进Tregs和M2巨噬细胞的积累并抑制局部免疫激活，CD73表达升高与卵巢癌预后不良相关。值得注意的是，氧化应激而非糖酵解可能在重塑肿瘤浸润性Tregs功能和限制免疫检查点疗法疗效中起主导作用。 此外，氧化应激还会损害髓样树突状细胞的表型和功能，从而破坏T细胞介导的抗肿瘤免疫。阐明Tregs和树突状细胞在代谢应激下的相互作用可能揭示新的治疗靶点。更广泛地说，Tregs的代谢重编程影响表观遗传调控并协调卵巢癌微环境中的免疫反应，强调了其与精准免疫治疗的相关性。  Tregs重塑卵巢癌肿瘤微环境 在卵巢癌和其他实体恶性肿瘤中，肿瘤免疫微环境中促炎和免疫抑制元素之间的平衡强烈影响着疾病进展和治疗结局。在肿瘤免疫微环境中，各种免疫抑制细胞群，包括未成熟树突状细胞、髓源性抑制细胞、Tregs和肿瘤相关巨噬细胞，构成了主导的抑制力量，塑造了肿瘤免疫微环境的免疫格局。在卵巢癌中，特别是在恶性腹膜腔内，这种抑制性微环境促进了肿瘤转移和免疫逃逸。 TAMs占卵巢癌腹膜腹水中高达70%的免疫细胞。它们的募集由肿瘤分泌的因子驱动，包括TGF-β、VEGF和CCL5。一旦建立，TAMs通过产生IL-6和IL-10促进Treg扩增，在T细胞分化过程中增强FOXP3表达，导致免疫抑制和不良预后。此外，TAMs分泌CCL22，与Tregs上的CCR4相互作用以促进趋化迁移，从而加强局部免疫抑制活性。由Th2细胞因子和糖皮质激素诱导的M2极化的TAMs，通过抑制免疫反应、重塑细胞外基质和促进血管生成，加剧肿瘤进展。值得注意的是，富含miR-29a-3p和miR-21-5p的TAM来源外泌体通过抑制信号转导和转录激活因子3上调Treg/Th17比率，进而驱动卵巢癌腹膜转移。靶向这类外泌体miRNA已被提出作为一种新的免疫调节策略。 同样，癌症相关成纤维细胞在肿瘤微环境中的Treg调节中起着关键作用。Tregs与CAFs之间的空间接近性与卵巢癌不良临床结局相关。特别是，CAF-S1亚型通过分泌CXC趋化因子配体12促进Treg分化、募集和活化。CAFs还通过表面分子如CD73、二肽基肽酶4和B7H3(CD276)支持Treg诱导，这些分子可将常规CD4+ T细胞转化为FOXP3+ Tregs。此外，在卵巢癌相关CAFs中过表达的成纤维细胞活化蛋白-α已被证明能促进Tregs和CD163+ TAMs的产生，凸显其作为治疗靶点的潜力。INHBA+ CAF来源的激活素A也通过SMAD2信号传导促进PD-L1表达，增强Treg诱导和局部免疫抑制。 除了细胞间相互作用，CAFs还通过分泌基质蛋白和基质金属蛋白酶积极重塑ECM，导致结构降解和硬度增加。高ECM rigidity激活粘着斑激酶，导致CD8+ T细胞排除以及Tregs、MDSCs和TAMs的积聚。这些变化加强了抑制性肿瘤微环境，强调了ECM-Treg串扰在免疫逃逸中的相关性。总之，Tregs、TAMs和CAFs之间的相互作用在卵巢癌微环境中形成了一个复杂的免疫抑制网络。靶向细胞和代谢轴可能提供有前景的免疫治疗策略。这种方法将特别侧重于破坏CAF驱动的Treg调节和ECM重塑。 卵巢癌中有前景的Treg相关临床应用 在临床实践中，由于缺乏早期症状和有效的筛查策略，卵巢癌常常在晚期才被诊断出来。尽管包括手术、化疗和靶向药物在内的治疗方案提供了暂时的疾病控制，但免疫抑制性肿瘤微环境往往会削弱其长期疗效。Tregs是卵巢癌中导致免疫逃逸的关键驱动因素之一，它们的富集对成功免疫治疗构成了重大挑战。鉴于Tregs在塑造肿瘤微环境中的关键作用，它们已成为卵巢癌治疗干预的主要靶点。在本节中，我们概述了新兴的Treg调节策略的临床应用，并探讨了它们的机制基础。 图3. 卵巢癌中靶向Treg的治疗策略全景图 本示意图总结了卵巢癌中靶向Treg的主要临床策略，包括选择性Treg清除、抑制Treg募集、免疫检查点阻断、表观遗传调控、代谢重编程以及旨在恢复肿瘤微环境内抗肿瘤免疫的合理联合疗法。 缩略语：Treg，调节性T细胞；OC，卵巢癌；IL，白细胞介素；TGF-β，转化生长因子β；CCR，CC趋化因子受体；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；TIGIT，含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体；LAG-3，淋巴细胞活化基因3；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；TIM-3，T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3；ICOS，可诱导共刺激分子；FOXP3，叉头盒蛋白P3；IDO，吲哚胺2,3-双加氧酶；TME，肿瘤微环境。 卵巢癌中的Treg靶向策略 总的来说，一系列旨在清除或功能性重编程Tregs的方法已在临床前模型中显示出恢复抗肿瘤免疫的潜力。这些方法包括酪氨酸激酶抑制剂、低剂量环磷酰胺、紫杉醇、免疫检查点抑制剂以及靶向IL-2受体的药物。然而，Treg清除的临床疗效常常因代偿性反弹或出现无反应的Treg群体而受限。因此，最近的努力已转向调节Treg丰度和抑制功能而非完全清除的策略。特别是，将ICIs与其他生物制剂联合使用，作为增强卵巢癌治疗效果和改善临床结局的一种手段，已受到关注。 清除Treg数量 鉴于CD25在Tregs上的高组成性表达，这一IL-2受体亚基已成为调节Treg功能和增强卵巢癌抗肿瘤免疫的治疗靶点。抗CD25单克隆抗体可以通过清除Tregs有效减少肿瘤负担；然而，它们缺乏特异性，也会清除外周Tregs和活化的效应T细胞，增加自身免疫风险并限制临床应用。增强对肿瘤浸润性Tregs的特异性仍然是一个主要挑战，这需要鉴定在肿瘤微环境中优先表达的独特分子标志物。 在现有药物中，低剂量环磷酰胺已在临床前模型中显示出选择性减少CD4+CD25+ Tregs和增强免疫治疗疗效的前景。此外，由高级别浆液性卵巢癌中干扰素信号传导诱导的MHC II类表达可能有助于Treg积聚，并可作为与PARP抑制剂联合清除Tregs的潜在靶点。肿瘤微环境中升高的肿瘤坏死因子水平可通过YTHDF2介导的NF-κB降解进一步促进Treg存活并增强其免疫抑制作用。 Denileukin diftitox是一种人IL-2和白喉毒素的融合蛋白，可杀死表达IL-2受体的细胞。先前的一项研究表明，DD可以清除肿瘤Tregs，增强癌症疫苗的效力，改善肿瘤特异性免疫，并延长小鼠卵巢癌的生存期。此外，在人类转移性黑色素瘤中，使用DD清除Tregs被发现能提供临床益处。因此，清除Tregs治疗卵巢癌值得更多考虑。然而，单独使用DD清除Tregs在任何癌症中均不能治愈，其疗效可能因耗竭抗肿瘤免疫细胞或Treg快速再生而受阻。因此，IFNα与DD联合使用可诱导肿瘤树突状细胞产生IL-6，通过削弱Tregs的抑制功能而不减少表型Tregs的数量来改善抗肿瘤免疫。这项研究描述了在DD中添加IFNα对卵巢癌的临床益处和肿瘤微环境特异性机制。 靶向TGF-β是另一种有前景的方法。在卵巢癌中，TGF-β有助于血管生成、上皮-间质转化和CAF活化，从而促进免疫逃逸和转移。已证明TGF-β中和可增加肿瘤免疫原性，增强CD8+ T细胞浸润，并减少Treg丰度，最终抑制肿瘤进展。 尽管取得了这些进展，但仅凭Treg清除不足以获得持久的临床益处，因为脱靶效应和代偿机制常常限制其疗效。因此，合理的联合疗法对于维持免疫稳态和最大化治疗效果至关重要。这可以通过选择性靶向肿瘤浸润性Tregs，同时保留外周Tregs和效应T细胞来实现。区分促肿瘤和稳态Tregs仍然是开发有效卵巢癌免疫疗法的核心挑战。 抑制Treg募集和分化 除了直接清除，破坏Treg募集和分化是克服卵巢癌免疫抑制的有前景的策略。趋化因子受体如CXCR3和CXCR4在Treg向肿瘤微环境的运输中起关键作用。在卵巢癌模型中，阻断CXCR3-CXCL9/10/11轴已被证明可以减少Treg积聚并抑制肿瘤生长。类似地，CXCL12-CXCR4轴不仅促进肿瘤细胞存活和血管生成，还选择性地募集Tregs。使用CXCR4拮抗剂(如AMD3100)抑制该通路可减少肿瘤播散和Foxp3+ Treg浸润。 IL-2-CXCR4轴也影响Treg募集。IL-2增强Tregs上CXCR4的表达，促进它们向肿瘤微环境中富含CXCL12的区域迁移。然而，据报道，局部腹腔内给予IL-2可通过诱导Treg向Th17转化来减少Treg介导的抑制，可能改善抗肿瘤反应。基于IL-2的生物制剂仍在临床评估中。 CCR4是Tregs上表达的另一种趋化因子受体，它介导Tregs响应CCL22的迁移，CCL22由肿瘤细胞和TAMs分泌。一种抗CCR4激动剂抗体已在临床前研究中显示出逆转Treg介导的免疫抑制和增强抗肿瘤免疫的能力。 肿瘤相关的Th17向Treg转化也是调节癌症免疫治疗中Th17和Treg动力学的重要问题。IDO通过促进Treg分化同时抑制Th17极化来发挥双重作用，从而促进免疫逃逸。药物抑制IDO可能使Treg/Th17平衡向有利于抗肿瘤免疫的方向转变，目前有几种IDO靶向药物正在进行临床研究。 基于树突状细胞的疫苗提供了调节Treg动力学的额外途径。由于高Treg浸润与卵巢癌不良预后相关，因此限制Treg活化同时促进Th17反应的疫苗接种方法可能改善结局。靶向树突状细胞中的p38 MAPK通路已被证明可以减少Treg诱导并增强抗原特异性T细胞反应。抑制p38(增强ERK信号传导)可能将免疫平衡转向Th17分化，同时降低Foxp3+ Treg频率。然而，疫苗诱导的肿瘤相关抗原特异性T细胞的存在并不总是与肿瘤消退相关，这表明免疫耐受机制持续存在，需要进一步完善疫苗策略。 VEGF信号传导被贝伐珠单抗等药物靶向，不仅影响肿瘤血管，还调节免疫细胞浸润。VEGF阻断与Treg减少、效应T细胞保留以及卵巢癌患者反应改善相关。然而，VEGF抑制后代偿性Treg积聚仍然是一个问题，并强调需要同时解决血管生成和免疫抑制的组合策略。 抑制Treg功能 此外，增强肿瘤免疫的新策略旨在减少抑制性免疫成分并增强免疫活化。广泛的研究探索了癌症发展过程中免疫活化的调控机制，但一个挑战在于采用免疫激活策略时避免过度的自身免疫。因此，抑制Tregs的功能在恢复免疫监视中起着至关重要的作用。 免疫检查点阻断已被广泛探索以抑制Treg活性。乙酰化通过防止泛素介导的降解来稳定Foxp3，从而维持Treg功能。相反，诸如山奈酚等药剂通过抑制PIM1激酶来抑制Foxp3磷酸化，从而降低Treg抑制能力。靶向参与Foxp3稳定性的酶，如p300和E3泛素连接酶STUB1，为在炎症条件下损害Treg功能提供了额外的途径。 肿瘤坏死因子受体II型在瘤内Tregs上高表达，已成为一个有前景的免疫抑制靶点。在临床前卵巢癌模型中，其阻断可降低Treg功能并增强抗肿瘤反应。类似地，PD-1/PD-L1抑制剂已在部分卵巢癌患者中显示出益处，但反应变异性和免疫相关毒性仍然是挑战。双重阻断策略，如CXCL12/CXCR4和PD-1/PD-L1联合阻断，已在卵巢癌模型中证明在增加效应T细胞浸润、减少Tregs和MDSCs以及提高生存率方面具有协同效应。 组合免疫疗法，例如癌症疫苗、ICIs和Treg调节剂联用，已产生增强的疗效。例如，GVAX疫苗接种与抗PD-L1联合在小鼠卵巢癌模型中增强CD8+ T细胞反应，同时抑制Tregs和MDSCs。靶向CD137(OX40)的激动剂与PD-1阻断联合使用时，也能增强效应T细胞扩增并减少Treg浸润。溶瘤病毒与ICIs联合可通过增加IFN-γ、颗粒酶B和CD8+ T细胞活性，同时减少包括PD-L1+树突状细胞、TAMs和Tregs在内的抑制性细胞，进一步放大免疫反应。 选择性IL-2变体(例如，偏向CD122的IL-2复合物)代表了另一种优先刺激效应T细胞而非Tregs的方法，支持持久的抗肿瘤免疫并增强检查点阻断疗效。与此同时，靶向叶酸受体α的单克隆抗体MOV18 IgE，将TAMs重编程为抑制Tregs的促炎表型。 表观遗传和转录调节因子如miR-34a和p53也调节Treg功能。miR-34a抑制PD-L1并减少Treg积聚，而p53通过Foxp3和STAT5直接支持Treg发育。相反，p53缺陷增强Treg和MDSC募集，并削弱卵巢癌中的效应T细胞反应。真核翻译延伸因子1ε1(也称为p18)/共济失调-毛细血管扩张突变基因p53轴最近被发现在卵巢癌中与免疫浸润(包括Tregs)相关，并与不良预后相关。 尽管有大量证据支持将Treg调节作为治疗策略，但卵巢癌对ICIs的临床反应仍然有限，可能是由于高度免疫抑制的肿瘤微环境。因此，联合疗法正在积极探索中。这些疗法包括将Treg清除剂(如环磷酰胺、抗CD25、denileukin diftitox)与肿瘤抗原特异性免疫激活剂(如疫苗或检查点阻断)配对。例如，在小鼠模型中，联合给予VIC-008和靶向MDSCs的疗法可减少肿瘤负荷并增加活化的CD4+和CD8+ T细胞。 此外，TIM-3双重阻断和CD137活化显著增加了肿瘤浸润的效应T细胞，同时减少了Tregs和MDSCs，从而增强了卵巢癌的免疫治疗疗效。总之，同时抑制Treg功能和增强效应T细胞活性的策略为克服免疫抵抗和改善卵巢癌临床结局提供了一条有前景的途径。然而，将这些发现转化为持久的治疗成功仍然是一个关键挑战。 Treg作为卵巢癌的预后标志物 另外，越来越多的证据支持Tregs作为卵巢癌预后和免疫抑制生物标志物的临床相关性。Tregs在恶性腹水和外周血中均可检测到，多项研究已证明其预后意义。肿瘤浸润淋巴细胞中较高的CD8+/Treg比率与卵巢癌患者改善的生存结局密切相关，突显了其作为预测标志物的潜力。相反，Tregs亚群水平升高与晚期FIGO分期、CA125和HE4水平升高以及TGF-β增加相关，提示其与不良预后相关。 此外，肿瘤驻留的共表达CD39、CD103和PD-1的CD4+ Tregs表现出增加的TCR多样性，并与独特的免疫景观相关，使其成为组合免疫疗法的有吸引力的靶点和有利预后的潜在指标。此外，Tregs有助于高表达CD47的卵巢癌肿瘤中的免疫逃逸，表明CD47可作为双重预后标志物和免疫治疗靶点。 Th17/Treg平衡的破坏是卵巢癌微环境的另一个预后特征。卵巢癌进展通常表现为Treg/Th17比率增加，这支持了肿瘤免疫逃逸。虽然Treg浸润通常与较差的结局相关，但Th17的存在与改善的生存率相关，强调了该轴的预后和治疗相关性。总之，这些发现支持将Treg相关指标用于预后判断和患者分层，并进一步证明将Treg监测纳入卵巢癌免疫治疗策略的努力是合理的。 结语与未来展望 如今，针对Tregs的治疗策略已从广泛的癌症免疫发展到卵巢癌特异性背景，更深刻地经历了从Curiel等人早期里程碑式观察到现代多组学技术的进步。肿瘤微环境中Treg积聚增加与卵巢癌生存率低有关，强调了它们在介导免疫耐受和塑造治疗结局中的关键作用。识别肿瘤特异性Tregs并阐明在卵巢癌肿瘤微环境中调控其功能的调控通路，可能促进诊断性、预后性和治疗性免疫标志物的开发。 虽然包括疫苗接种和免疫检查点阻断在内的当前策略在调节Treg活性方面已显示出前景，但由于缺乏Treg特异性表面标志物，进展仍然有限。因此，正在形成的有前景的未来方向包括新兴的Treg选择性靶点，涵盖CCR8、TNFR2和CD39/CD73代谢轴。需要进一步研究来确定Treg与效应T细胞比率的临床相关性，以及免疫抑制性Treg亚群的贡献。更重要的是，最近向单细胞和空间免疫谱分析的转变加速了我们对肿瘤浸润性Tregs表型、功能和空间异质性(例如，FOXP3hi vs. FOXP3lo)的理解，这有望成为下一代精准卵巢癌免疫疗法的关键驱动力。此外，临床上向合理的组合方法转变，如PARP抑制联合ICI和Treg调节，可能成为未来免疫治疗策略的基石。 总的来说，将精确的免疫调节策略(在时机和剂量上适当校准)相结合，可以提高癌症免疫治疗的疗效，同时最大限度地减少不良反应。在免疫抑制和免疫监视之间实现最佳平衡将是实现卵巢癌中Treg靶向疗法全部潜力的关键。 参考文献：  Chang Y, Yu J, Qiu Z, Zhang J, Yang Z, He J, Li N, Wang H. Regulatory T cells in ovarian cancer: Insights into cancer immunotherapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 Feb 28;221:105237. doi: 10.1016/j.critrevonc.2026.105237. Epub ahead of print. PMID: 41771456. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。