Paclitaxel

自1990年Ellington、Szostak以及Gold实验室独立报道以来，核酸适配体（nucleic acid aptamers）作为一类可特异性结合靶标的单链DNA或RNA分子，已走过近四十年的研究历程。这些常被称作“化学抗体”的功能核酸，凭借其独特的立体结构，能够以类似抗体的方式识别并紧密结合靶标分子。然而，尽管适配体在合成成本、批间稳定性、组织穿透性、免疫原性及靶标范围等方面相较于传统抗体具有显著优势（见表1），其临床转化之路却步履蹒跚。截至2026年3月，仅有两种适配体药物获得美国FDA批准——2004年针对年龄相关性黄斑变性的哌加他尼（Macugen），以及2023年获批用于治疗地图状萎缩的伊泽维（Izervay），这与其巨大的应用潜力形成鲜明对比。免疫原性、血清中核酸酶的降解、体内快速清除等障碍，曾长期困扰包括适配体在内的所有核酸治疗药物。尽管化学修饰技术的发展已极大改善了其稳定性和药代动力学特性，但如何将实验室中数以千计的优秀候选分子转化为临床可及的诊断与治疗工具，仍是该领域面临的核心挑战。 从筛选到临床的全链条创新 上海交通大学谭蔚泓院士、丁坤特别副研究员系统梳理了近年来核酸适配体在筛选方法、靶标验证、分子诊断及分子治疗领域的技术突破。文章指出，新一代筛选平台正从经验驱动迈向精准工程化，涵盖高通量筛选、高亲和力筛选、人工智能驱动的虚拟筛选以及多模态整合策略。在靶标验证方面，核磁共振、冷冻电镜等实验手段与AI结构预测的互补应用，使适配体三维结构解析和靶标识别验证达到前所未有的精度。在诊断领域，多靶标联合检测、分子逻辑运算、机器学习辅助分析、适配体组学以及即时检验和可穿戴设备，正推动分子诊断迈向快速、非侵入性、实时化与多重化。在治疗领域，多价核酸药物、适配体-药物偶联物、生物大分子递送、活菌/病毒递送系统以及靶向蛋白质降解等策略，展现出巨大的转化潜力。文章最后指出，尽管挑战重重，但在人工智能、化学修饰与多学科交叉的驱动下，适配体有望在精准医学中扮演关键角色。相关研究成果以题为“Nucleic acid aptamers: new methods for selection, target validation, molecular diagnostics and therapeutics”发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。 文章开篇以一幅全景示意图（图1）勾勒了适配体从筛选到临床应用的完整技术链条。在筛选层面，高通量测序、微流控SELECT、体内外SELECT以及人工智能与机器学习等新方法，正共同构建起适配体发现的多元化工具库。在靶标验证层面，结合亲和力与特异性测试、结构研究、竞争分析、功能验证及组学方法，确保候选分子具备可靠的识别性能。在应用层面，适配体的分子诊断涵盖液体活检、生物传感器、成像、生物标志物检测以及即时检验和可穿戴设备；分子治疗则包括适配体-药物偶联物、适配体-纳米颗粒偶联物、适配体驱动的活体药物递送、免疫治疗、抗癌治疗以及抗病毒和抗菌治疗。这一框架为全文的展开提供了清晰的逻辑导图。 图1 核酸适配体筛选、靶标验证、分子诊断和分子治疗新方法总结。筛选新方法包括高通量测序、微流控SELECT、体内SELECT、体外SELECT以及人工智能与机器学习。靶标验证新方法包括结合亲和力与特异性测试、结构研究、竞争分析、功能验证和组学方法。适配体的分子诊断包括液体活检、生物传感器、成像、生物标志物检测以及即时检验和可穿戴设备。适配体的分子治疗包括适配体-药物偶联物、适配体-纳米颗粒偶联物、适配体驱动的活体药物递送、免疫治疗、抗癌治疗以及抗病毒和抗菌治疗。本图中的部分资源来源于BioRender。新技术突破：筛选与验证的范式转变 在适配体筛选领域，传统SELEX技术劳动密集、周期长、亲和力提升有限等瓶颈正被一系列创新平台所突破。Pro-SELEX通过将乳液PCR与微流控分选相结合，将传统需多轮循环的筛选过程缩短至单轮，并能按预设亲和力精准获取适配体。核酸酶辅助策略则将靶标诱导的构象变化转化为酶切抗性，从而高效富集解离速率缓慢的高亲和力序列（图2b）。更具变革性的是人工智能技术的引入。2022年问世的RaptGen平台，通过变分自编码器与轮廓隐马尔可夫模型的融合，首次实现在连续隐空间中主动生成和优化新型适配体（图2c）。此后，AptaDiff、深度学习辅助SELEX（DL-SELEX）以及RhoDesign等平台，进一步将筛选从依赖迭代实验数据推进到基于三维结构拓扑的直接从头设计——例如，DL-SELEX可将实验迭代次数减少高达80%，而SILEX等平台甚至能基于单轮结果进行数据分析。而集成了CRISPR基因扰动、单细胞多组学和AI分析的全流程平台SPARK-seq，则代表多模态整合筛选的巅峰，能够在单细胞分辨率下同时绘制适配体结合动力学和靶标表达图谱，将适配体发现转化为数据驱动的靶标发现管线（图2d）。 图2 适配体筛选新方法。a Pro-SELEX通过将单克隆颗粒展示与高维微流控分选相结合，实现了单轮适配体发现，并可在宽动力学范围内精确绘制结合性能图谱，从而增强高通量筛选。b 核酸酶辅助策略通过将靶标诱导的构象转换转化为酶切抗性来改善高亲和力适配体的筛选，其中内切酶或外切酶作为严格的分子筛，选择性水解背景序列，同时保留具有优异结构稳定性和缓慢解离速率的候选序列。c RaptGen作为一种变革性的生成式AI技术，通过整合变分自编码器和轮廓隐马尔可夫模型解码器，实现在连续隐空间中主动进行计算机模拟生成和活性引导的新型候选序列优化，从而简化适配体发现。d SPARK-seq平台代表了多模态整合的巅峰，将基于CRISPR的遗传扰动与单细胞多组学相结合，提供原位结合动力学和功能表型的高分辨率图谱，有效将适配体发现转变为靶标识别的数据驱动管线。 筛选出的候选分子必须经过严格的靶标验证才能转化为精准工具。在结构验证层面，核磁共振（NMR）能够在近生理液体环境中捕捉适配体的动态构象多样性，但通量低、成本高；冷冻电镜（Cryo-EM）则通过玻璃化冷冻直接可视化天然状态下的三维结构，甚至借助DNA折纸模板实现了对8 kDa小分子适配体的高分辨解析（图3a）。而AlphaFold 3等AI预测工具的出现，则能够实现每天超过100条序列的高通量结构预测，虽仍需实验验证，但已成为快速结构筛选的强大引擎。在靶标识别验证方面，传统基于亲和纯化与质谱联用的策略操作复杂且难以检测低丰度膜蛋白，而SPARK-seq平台通过CRISPR敲除与单细胞测序的关联分析，首次实现了在无需裂解细胞的情况下直接关联适配体结合丢失与特定蛋白敲除，成功破解了细胞筛选“黑箱”难题（图3b）。 图3 新适配体结构与功能表征的靶标验证框架。该整合工作流程包含三个关键阶段：a 适配体结构验证，利用核磁共振、冷冻电镜和AI驱动的预测建模等高分辨率生物物理工具解析折叠结构；b 适配体识别靶标验证，通过pull-down实验联合LC-MS/MS和CRISPR介导的功能基因组学确认靶标特异性；c 适配体-靶标相互作用验证，通过亲和力表征测定结合常数，并结合相互作用图谱和深度学习精准识别结合位点与相互作用模式。本图中的部分资源来源于BioRender。 在相互作用验证方面，多样化的表征策略各有侧重（图4）。等温滴定量热法和电泳迁移率变动分析作为经典工具，可提供热力学谱和定性复合物评估，但分辨率与通量有限。表面等离子体共振和生物层干涉测量则代表了向高分辨率、免标记、实时生物物理表征的关键过渡，能够精确计算结合动力学常数。微尺度热泳提供了一种通用的溶液相替代方案，可在近天然条件下以最少样品消耗完成测量，且在血清或细胞裂解液等复杂基质中表现稳健。为满足高通量筛选需求，酶联寡核苷酸分析作为适配体版的ELISA，提供了可扩展的微孔板平台，可同时测定多个候选序列的解离常数。最后，流式细胞术能够在活细胞表面直接测定亲和力，考虑了靶蛋白密度、翻译后修饰、糖萼空间位阻和膜流动性等细胞因素，有效弥补了体外无细胞体系与体内真实环境的差距（图3c）。 图4 适配体结合亲和力与动力学多样表征策略示意图。等温滴定量热法和电泳迁移率变动分析作为经典工具，用于热力学谱分析和定性复合物评估。表面等离子体共振和生物层干涉测量代表了向高分辨率、免标记、实时生物物理表征的过渡。微尺度热泳提供了一种通用的、溶液相替代方案，可在近天然条件下以最少样品消耗进行测量。为获得更广泛的实验室可及性，酶联寡核苷酸分析提供了一种可扩展的、基于微孔板的平台，适用于高通量筛选。最后，流式细胞术能够在活细胞上直接测定亲和力，确保适配体的性能在其天然生理环境中得到验证。本图中的部分资源来源于BioRender。分子诊断：从单靶标到多重智能检测 适配体分子诊断平台通常由三个整合模块构成（图5）。首先是分子识别系统，采用靶标特异性适配体或其衍生物，通过体外筛选实现选择性分析物结合。其次是信号报告系统，将识别事件转换为荧光、电化学或表面增强拉曼散射等可测量信号。第三是信号放大系统，利用杂交链式反应、滚环扩增、模拟过氧化物酶催化或CRISPR系统等策略，以克服低丰度靶标的检测瓶颈。值得注意的是，信号报告与放大功能常常重叠而非截然分开——放大策略直接增强信号输出。通过这三个模块的合理整合并在复杂生物基质中验证，即可构建稳健的诊断系统。随着疾病生物学和技术的进步，分子诊断正朝着快速、非侵入性、实时、多重化以及超高灵敏度与特异性的方向发展，同时兼顾自动化、系统集成、数字化和人工智能的引入，并保持成本效益和可及性。 图5 构成适配体分子诊断检测系统关键组分的示意图。该图描绘了适配体诊断平台的三个整合模块：分子识别系统，采用靶标特异性适配体或其衍生物进行选择性分析物结合；信号报告系统，将识别事件转换为可测量的输出信号，如荧光、电化学或SERS信号；以及信号放大系统，利用HCR、RCA、模拟过氧化物酶催化或CRISPR系统等策略提高灵敏度。值得注意的是，报告系统和放大系统常有重叠，放大策略直接增强信号输出。本图中的部分资源来源于BioRender。 在具体检测策略层面，为应对疾病异质性和复杂生物样本的挑战，多重检测与高通量分析成为重要趋势。研究人员开发出包含数十种肿瘤标志物适配体的检测面板，结合杂交链式反应、滚环扩增等放大策略，实现了对细胞外囊泡表面蛋白的高维度、迭代式分析。微阵列、微流控和质谱流式细胞术的引入，进一步提升了通量——例如，基于适配体的质谱流式平台可同时测量数十种参数，且无光谱重叠，实现了相对简化的多重单细胞蛋白质组分析。 与此同时，适配体分子逻辑与计算策略为精准识别提供了新思路。研究者构建了基于ATP和PTK7适配体的DNA逻辑电路，可在肿瘤微环境弱酸和高ATP条件下选择性识别特定靶标（图6）。进一步发展的策略通过适配体触发DNA组装，将催化金纳米颗粒锚定于循环肿瘤细胞表面，产生肉眼可见的比色信号，实现了4细胞/毫升的检测限。机器学习辅助的适配体传感则正成为数据处理的关键工具——研究团队系统比较了六种模型（XGBoost、随机森林、梯度提升决策树、AdaBoost、支持向量机和分类回归树），并通过贝叶斯优化实现了对聚合条件和提取参数的智能优化，使交联剂消耗减少22.2%、聚合时间缩短57%。更进一步的适配体组学策略，如SPARK-seq和结合深度学习的SPARTA框架，已能同时解码超过5500条适配体序列对8种表面蛋白的特异性，为大规模生物标志物发现奠定了基础。在临床应用层面，适配体集成的即时检验和可穿戴设备也取得突破——差分电路设计的柔性有机场效应晶体管传感器可在机械拉伸和温度变化下实现无漂移信号，而电化学适配体传感器贴片已能在健康志愿者组织液中连续、准确地监测药物浓度，建立了组织液与血液药代动力学的关联。 图6 代表性适配体检测策略示意图。该图展示了五种先进的适配体检测策略：（1）多重检测与高通量分析，采用适配体面板结合微阵列、微流控或质谱流式进行平行生物标志物谱分析；（2）基于适配体的分子逻辑与计算，利用DNA电路和布尔运算实现精准的生物标志物整合识别；（3）机器学习辅助的适配体传感，借助AI模型进行数据解码和实验优化；（4）适配体组学与数据驱动的生物标志物发现，实现高通量、基于测序的适配体-靶标相互作用图谱绘制；（5）即时检验与可穿戴诊断设备，将适配体集成于柔性传感器中实现连续、实时、微创监测。本图中的部分资源来源于BioRender。疾病应用：从癌症到多领域的全面拓展 适配体分子诊断的应用已覆盖从癌症到心血管疾病、神经退行性疾病、感染性疾病及代谢内分泌疾病的广阔版图（图7）。在癌症领域，基于适配体的检测已从单靶标发展为多重、免标记、超灵敏检测。例如，针对环状RNA独特反向剪接位点的检测平台，可同时检测两种乳腺癌相关环状RNA，实现单细胞水平分型和临床组织样本精准分期。更令人振奋的是，PTK7靶向适配体PET探针（68Ga-NOTA-SGC8）首次在临床队列中验证了其对膀胱癌残余病灶的特异性检测能力，其诊断准确性显著优于传统氟代脱氧葡萄糖PET，为非肌层浸润性膀胱癌的术后分期提供了全新工具。在心血管疾病方面，适配体与CRISPR-Cas12a信号放大系统融合的电化学传感器，实现了对低密度脂蛋白的高灵敏检测。而基于双特异性适配体的研究发现，只有“活化型”GDF11/8亚型与心血管事件和死亡率显著相关——在大规模临床队列中，该活化亚型水平升高与心血管事件风险降低57%和全因死亡率降低67%相关，揭示了蛋白质活化状态检测的独特临床价值。在神经退行性疾病领域，研究者设计了模块化人工尿液生物标志物探针，通过静脉注射后，循环中的β-淀粉样蛋白寡聚体激活探针释放碳量子点，最终经肾脏富集于尿液中实现比色检测，为阿尔茨海默病的无创早筛提供了通用平台。在感染性疾病中，名为FARSIGHTS的适配体荧光RNA开关可在无酶条件下快速、高特异性检测单核苷酸突变，在临床唾液样本中对新冠病毒变异株的分型准确率达100%；而针对猴痘病毒的MFTA检测策略，通过RNA Mango适配体与噻唑橙1结合放大荧光信号，实现了单拷贝/微升的灵敏度。 图7 面向不同疾病类型的适配体分子诊断应用示意图。分子治疗：多价、偶联、活体递送与靶向降解 在分子治疗领域，适配体因其易于合成修饰和低免疫原性，正成为抗体-药物偶联物的有力替代方案（图8）。多价核酸治疗策略通过将多个适配体单元整合于DNA纳米结构或自组装纳米簇中，显著增强了结合亲合力、靶标覆盖范围和肿瘤滞留时间。例如，环形单链多价适配体-药物偶联物同时整合了靶向PD-1、PD-L1和c-Met的三种适配体，并搭载了化疗药物MMAE、TLR7/8激动剂和STING激动剂，实现了免疫细胞招募、肿瘤细胞杀伤和先天免疫激活的三重协同功能。在适配体-小分子药物偶联物方面，研究者通过固相合成和无铜点击化学，将疏水性光敏剂精确偶联至PTK7适配体，改善了溶解性和光动力活性。一个系统评估PTK7靶向适配体-MMAE偶联物从啮齿动物到非人灵长类的药代、毒代、安全性和药效学的研究显示，该偶联物在多种细胞系来源和患者来源的异种移植模型中均表现出优于紫杉醇和靶向匹配ADC的抗肿瘤活性，且具有良好的安全窗口，有力支持了其临床转化。在活体药物递送方面，研究者通过点击化学将PTK7靶向适配体-药物偶联物共价锚定于减毒沙门氏菌表面，构建了活菌-药物复合物。该策略结合了细菌的肿瘤乏氧趋向性和适配体的主动靶向能力，实现了深层肿瘤穿透、适配体稳定性增强和细菌诱导免疫激活的三重协同效应。在靶向蛋白降解领域，适配体已成功应用于PROTAC和LYTAC策略。光激活的双特异性适配体嵌合体靶向PTK7和IGFIIR，在近红外光敏剂诱导下产生活性氧触发的自噬，实现了膜蛋白的选择性降解。 图8 适配体治疗策略总览。该图总结了六种主要的适配体治疗策略：（1）利用DNA纳米结构或支架的多价核酸治疗，增强亲合力并实现协同递送；（2）适配体-小分子药物偶联物，用于靶向化疗、光动力治疗和联合方案；（3）适配体驱动的生物大分子递送，实现精准的蛋白质/核酸传输；（4）适配体驱动的活体药物递送，利用工程菌或病毒实现肿瘤穿透和免疫激活；（5）适配体驱动的靶向蛋白质降解，通过双特异性嵌合体招募蛋白酶体或溶酶体途径；（6）临床级先进适配体药物，包括FDA批准的哌加他尼和伊泽维，以及正在进行中的新型适配体-药物偶联物临床试验。本图中的部分资源来源于BioRender。总结与展望：跨越鸿沟，走向临床 尽管适配体在分子诊断和治疗领域已取得丰硕成果，但其广泛临床应用仍面临诸多挑战。在诊断方面，低丰度靶标的信号放大、单价适配体在流体力学干扰下的结合稳定性、可穿戴设备中识别模块的复用性差，以及体内检测时适配体易被核酸酶降解和肝肾快速清除等问题，均需进一步攻克。在治疗方面，适配体的体内稳定性、靶向器官外脱靶毒性以及DNA药物监管经验的缺乏，仍是临床转化的关键障碍。然而，人工智能与机器学习的深度融入正从筛选、优化到临床开发全链条加速这一进程——深度学习序列生成和结构预测可高效识别高亲和力候选物，多组学整合模型可评估体内稳定性与免疫原性，AI驱动的生物标志物匹配和患者分层策略则提升了精准治疗潜力。展望未来，研究应聚焦五大方向：面向临床应用的优化筛选技术、高精度三维结构解析方法、适配体构象稳定化新化学、多靶多功能分子探针开发，以及通过跨学科研究降低生产成本。随着更多研究者和商业投资的涌入，下一代适配体诊断与治疗产品有望在抗菌抗病毒、组织修复、肿瘤疫苗和靶向蛋白降解等特色领域填补市场空白，为精准医学提供真正变革性的解决方案。 「BioMed科技」关注生物医药×化学材料交叉前沿研究进展！交流、合作，请添加杨主编微信！ 来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！

传统上，子宫内膜癌术后辅助治疗决策主要依赖病理分期和组织学分级，但即便分期相同的患者，预后也可能差异显著，部分低危患者被过度治疗，而部分高危患者却治疗不足。分子分型的引入，从根本上改变了这一局面。POLE超突变型、错配修复缺陷型（MMRd）、p53异常型（p53abn）和无特殊分子谱型（NSMP）四大亚型，各自对应截然不同的预后特征和治疗策略，让“该加的加、该减的减”有了科学依据。【肿瘤资讯】专访江苏省肿瘤医院邓斐教授，围绕分子分型如何重塑子宫内膜癌术后管理的核心决策逻辑，系统阐述POLEmut型降阶治疗、MMRd型免疫治疗、p53abn型强化治疗以及NSMP型分层管理的个体化策略，并结合长效G-CSF艾贝格司亭α在高危亚型全程管理中的关键支撑作用，为临床提供以分子分型为决策核心、以精准支持治疗为落地保障的术后管理实践参考。邓斐 教授江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科主任医师 、病区主任、博士江苏省医学会妇科肿瘤分会副主任委员江苏省基层卫生协会基层两癌筛防专业委员会副主任委员江苏省医学会妇产科分会委员江苏省医师协会妇产科分会委员江苏省抗癌协会妇科肿瘤专委会常委江苏省研究型医院学会妇科肿瘤分会委员分子分型驱动下的术后管理逻辑重构：从形态学到生物学肿瘤资讯：近年来子宫内膜癌已全面进入分子分型驱动诊疗的时代，能否请您谈谈，相较于传统仅依靠病理分期、组织学分级的管理模式，分子分型的引入从根本上重塑了子宫内膜癌术后的哪些核心决策逻辑？又为不同风险层级的患者带来了怎样的治疗格局改变？邓斐教授：近年来，子宫内膜癌的临床管理经历了从“经验医学”向“精准医学”的转变。传统的术后管理模式主要依赖手术病理分期（如FIGO分期）、组织学类型（如子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌等）以及组织学分级（高、中、低分化）来评估复发风险，并据此决定是否给予辅助放疗、化疗或放化疗联合。然而，这种模式存在局限性，即便分期、分级相同的患者，临床预后也可能天差地别，导致部分低危患者接受了过度治疗，而部分高危患者却治疗不足。分子分型的引入，从根本上重塑了术后管理的三大核心决策逻辑：第一，从“形态学描述”转向“生物学驱动”。子宫内膜癌经典分子分型源自美国癌症基因组图谱（TCGA）的基因组研究，经后续临床转化优化后，目前公认4种预后各异的分子亚型为：POLE超突变型（POLEmut）、错配修复缺陷型（MMRd）、p53异常型（p53abn）以及无特殊分子谱型（NSMP）。这一分类体系揭示了一个关键事实：肿瘤的分子本质比其显微镜下的形态更能决定患者的命运。2023年FIGO分期指南首次正式将肿瘤生物学纳入分期考量，而2025年更新的ESGO指南更是全面转向以分子分型为基础的风险分层管理策略。第二，辅助治疗决策从“一刀切”走向“分层降阶与强化并重”。传统决策逻辑中，高危因素（如深肌层浸润、淋巴脉管间隙浸润）往往直接导向标准化疗或放疗。而分子分型让我们能够“看透”这些形态学特征背后的真实风险。例如，对于POLE超突变型患者，即便存在传统意义上的高危因素（如高级别、深肌层浸润），其预后仍然极佳。PORTEC-3试验数据显示，POLE超突变型子宫内膜癌患者术后接受辅助放化疗组的5年无复发生存率达100%，而单纯放疗组也高达96.6%[1]。这意味着这类患者可能完全不需要接受昂贵的联合治疗，观察或降阶治疗即可。相反，p53abn型患者即便分期较早，复发风险也极高。同项研究显示，p53abn型患者接受化疗联合放疗的5年无复发生存率接近60%，而单纯放疗组仅为36%。因此，分子分型让“该加的加、该减的减”有了科学依据。第三，为免疫治疗与靶向治疗提供了“精准靶点”。分子分型不仅指导传统放化疗的取舍，更打开了免疫治疗的大门。MMRd型肿瘤因具有极高的肿瘤突变负荷和新抗原负荷，对免疫检查点抑制剂高度敏感。目前，对于Ⅲ期及以上MMRd型子宫内膜癌，术后紫杉醇联合卡铂化疗联合免疫检查点抑制剂并维持治疗已成为标准方案。这标志着术后管理已从单纯的“辅助”走向“主动的系统性精准治疗”。对不同风险层级患者带来的治疗格局改变可谓革命性：● 低危/极低危患者（如POLEmut型早期）：从“可能接受放疗或化疗”转变为“单纯观察或降阶治疗”，避免了不必要的治疗毒性和经济负担。● 中危患者（如部分NSMP型）：需根据雌激素受体（ER）表达水平进一步分层，ER阳性者可考虑内分泌治疗，而ER阴性者则被视为高危类型，需参照p53abn型积极治疗。● 高危患者（如p53abn型、NSMP ER阴性型）：从“标准放化疗”升级为“强化联合治疗+个体化靶向探索”，治疗强度大幅提升，同时也对支持治疗提出了更高要求。总而言之，分子分型让我们告别了“凭经验、看分期”的旧时代，进入了“看基因、定策略”的新纪元。基于分子亚型的个体化辅助治疗策略：降阶与强化的平衡艺术肿瘤资讯：在您的临床实践中，针对不同亚型的子宫内膜癌患者，术后辅助治疗方案会做怎样的个体化调整？尤其在高危亚型的强化治疗与低危亚型的治疗降阶之间，您最核心的考量原则是什么？邓斐教授：在江苏省肿瘤医院妇瘤科的临床实践中，分子分型已成为术后辅助治疗决策的“第一道关卡”。对于新诊断的子宫内膜癌患者，在条件允许时进行分子分型评估，通常采用免疫组化检测p53、MMR蛋白，并结合POLE基因热点突变检测和微卫星状态分析。1.POLE超突变型（POLEmut）——治疗降阶的“优先候选者”该亚型预后最佳，是“减治疗”的主要对象。对于早期（Ⅰ-Ⅱ期）POLEmut型患者，无论组织学分级如何，强烈考虑降阶治疗，单纯手术观察，或在特定情况下仅接受阴道后装放疗，避免盆腔放疗和全身化疗。正如PORTEC-3研究所示，这类患者无论是否接受强化治疗，5年无复发生存率均超过95%[1]。但需注意，对于晚期或复发性POLEmut型患者，免疫检查点抑制剂可能是有效的治疗选择，因其具有极高的肿瘤突变负荷。2. 错配修复缺陷型（MMRd/MSI-H）——免疫治疗的“黄金人群”MMRd型肿瘤因DNA错配修复功能丧失，导致大量基因突变和免疫细胞浸润，对PD-1/PD-L1抑制剂高度敏感。对于早期、低危的MMRd型患者，我们仍可按常规进行观察或放疗；但对于Ⅲ期及以上或有高危因素的患者，会在紫杉醇+卡铂化疗基础上联合免疫检查点抑制剂，并进入维持治疗阶段。此外，新辅助免疫治疗在可切除的局部晚期患者中也显示出潜力，可能通过激活免疫记忆增强疗效。3. p53异常型（p53abn）——强化治疗的“刚性指征”该亚型预后最差，是“加治疗”的重点对象。无论分期如何，p53abn型患者均应接受最积极的辅助治疗。对于早期患者，我们通常推荐盆腔放疗联合铂类化疗的同步放化疗方案，而不是单纯放疗或单纯化疗。对于晚期患者，则采用足剂量、多周期的紫杉醇+卡铂联合化疗。此外，部分p53abn型肿瘤可能伴有同源重组缺陷（HRD），评估HRD状态有助于筛选可能从PARP抑制剂或铂类化疗中获益的患者。同时，该类患者也可能存在HER2表达阳性，未来HER2介导的抗体药物偶联物（ADC）亦有望为该群体提供新的治疗选择。4. 无特殊分子谱型（NSMP）——异质性最大的“灰色地带”NSMP型占子宫内膜癌的最大比例，在中国人群中高达70%，也是最需要个体化处理的群体。根据2025年ESGO指南，我们首先根据雌激素受体（ER）表达将其分为ER阳性和ER阴性两类。ER阳性者通常预后较好，可考虑内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）；ER阴性者则被视为高危，其复发风险接近p53异常型，因此这部分患者是强化辅助治疗的明确目标人群，应参照高危组治疗策略进行管理。在核心考量原则方面，我的体会可以概括为“一个中心、两个平衡”。“一个中心”即以分子分型为中心，不以传统分级和分期为唯一依据。即便组织学分级为G3，若为POLEmut型，我们也会降阶；即便分期为ⅠA，若为p53abn型，我们也会强化。“两个平衡”一是疗效与毒性的平衡：降阶治疗的前提是，有充分证据表明患者复发风险极低，治疗带来的伤害（如放疗的远期副反应、化疗的骨髓抑制）可能超过获益。反之，强化治疗的前提是，虽然毒性增加，但生存获益已被高级别证据证实。二是精准与可及性的平衡：虽然分子分型至关重要，但在检测条件有限时，我们仍需结合传统病理特征和临床经验综合判断，并积极推动分子检测的普及和规范。总之，我们的目标是在分子分型的框架下，让每一位患者都能得到合适的治疗。长效G-CSF艾贝格司亭α在高危亚型全程管理中的关键支撑作用：精准治疗落地的重要保障肿瘤资讯：对于预后较差的高危亚型，术后往往需要足剂量、多周期的联合化疗，化疗所致的中性粒细胞减少是影响治疗顺利完成的关键障碍。在分子分型指导下的个体化精准治疗时代，以艾贝格司亭α为代表的长效G-CSF，在保障患者化疗剂量强度、降低发热性中性粒细胞减少风险、支撑术后全程管理顺利落地方面，发挥着怎样的临床价值？首先，艾贝格司亭α作为一种长效G-CSF，其核心优势在于能够长效、稳定地提升中性粒细胞水平，从而有效降低感染风险。其次，在保障化疗剂量强度方面，艾贝格司亭α拥有充分的循证依据。多项临床研究显示，艾贝格司亭α可显著降低化疗后重度中性粒细胞减少的发生率。一项全球Ⅲ期临床研究表明，艾贝格司亭α在预防化疗所致中性粒细胞减少症方面疗效显著，尤其在后续化疗周期中表现出更低的严重中性粒细胞减少发生率[2]，其升白效果平稳而持久。基于良好的疗效和安全性，艾贝格司亭α已成为国产创新生物药物的佼佼者，同步在中美两国获批上市，被纳入美国NCCN指南和德国S3指南，同时也获得了《CSCO抗肿瘤治疗所致中性粒细胞减少症诊断、预防和治疗指南（2025）》的最高等级推荐。第三，在临床可及性和规范性方面，艾贝格司亭α已纳入国家医保谈判目录，是国内说明书明确支持化疗后24小时即可给药的长效升白药物。通常长效升白针需在化疗后48小时用药，而艾贝格司亭α更早的给药窗口意味着更多妇科肿瘤患者能够以更低的经济负担、更便捷的给药方式获得有效的骨髓保护，确保术后辅助化疗的足剂量、足疗程及按时完成。从临床实践角度，我对艾贝格司亭α的定位可概括为“精准治疗的保障”：对于高危亚型患者，需实施足剂量联合化疗，艾贝格司亭α使我们拥有了可靠的应对措施，不必因担心中性粒细胞减少而“打折”治疗；对于老年或体能状态较差的患者，G-CSF的预防性使用尤为必要，可有效降低FN发生率，避免因感染导致的治疗中断和住院；在整个术后全程管理链条中，一个安全、高效、便捷的长效G-CSF，不仅能减少患者往返医院的频次，还能提升治疗依从性和生活质量，使精准治疗的“最后一公里”更加顺畅。综上所述，在分子分型指导下的子宫内膜癌个体化治疗时代，艾贝格司亭α这类长效G-CSF已不仅是“支持治疗”工具，而是“精准治疗落地”的必要保障。它使我们能够从容面对高危亚型的强化治疗需求，也让患者在安全的前提下，真正从分子分型带来的治疗进步中切实获益。参考文献[1] León-Castillo A, de Boer SM, Powell ME, et al. Molecular Classification of the PORTEC-3 Trial for High-Risk Endometrial Cancer: Impact on Prognosis and Benefit From Adjuvant Therapy. J Clin Oncol. 2020 Oct 10;38(29):3388-3397. doi: 10.1200/JCO.20.00549. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32749941; PMCID: PMC7527156.[2] John A. Glaspy, Igor Bondarenko, Sergei Tjulandin, et al. Efbemalenograstim Alfa, a Long-Acting Granulocyte Colony-Stimulating Factor Fusion Protein Without PEGylation, Versus Pegfilgrastim for Management of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Breast Cancer: Results of a Phase III Randomized Noninferiority Trial. JCO Oncol Adv 2, e2400074(2025).