Yuxi Zerun Biotechnology Co., Ltd.

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2024年10月12日【药物设计】Cryst. Growth Des. | 溶剂介导的鞣花酸·吩嗪共晶体中分子填料对生物活性增强和合理药物设计的作用2024年10月11日【迁移学习】J. Chem. Inf. Model. | 通过迁移学习机制提高新型HIV-1蛋白酶抑制剂耐药的预测疗效2024年10月10日【机器学习】J. Chem. Theory Comput. | 结合分子动力学和机器学习算法预测激酶配体的功能谱2024年10月10日【深度学习】J. Chem. Theory Comput. | 使用深度学习生成用于路径发现的蛋白质结构2024年10月10日【SARS-CoV-2】J. Chem. Inf. Model. | 基于分子机制的新型小分子抑制剂对耐药SARS-CoV-2 Mpro变体的发现2024年10月9日【蛋白激酶】J. Med. Chem. | 靶向蛋白激酶，膜相关酪氨酸/苏氨酸1 （PKMYT1）用于精确癌症治疗：从发现到临床试验 具体信息，请滑动下方文字 1.【药物设计】 鞣花酸（elagic acid， EA）是一种富含多种天然植物的具有生物活性的多酚，已广泛应用于多种药理体系中。本研究调查了EA与常见药物中间体形成的共晶，对其原子水平的生物学性能产生了至关重要的见解。在不同溶剂下合成了三种新型EA·吩那嗪共晶(共晶1:EA·吩那嗪；共晶2:EA·非那嗪·2MeOH；共晶3:EA·非那嗪·2H2O)。此外，用单晶x射线衍射对其结构进行了表征。无晶格溶剂的共晶1和含有晶格水的共晶3表现出了有趣的EA-EA和非那嗪-非那嗪π -π堆叠相互作用。相反，含甲醇的共晶2可以说明配体间EA/吩那嗪π -π堆叠相互作用。因此，共晶2显示出更宽的吸收范围和更负的氧化电位，表明增强的功能性能。理论计算表明，共晶2的优越性质是由于其最低的未占据分子轨道，特别是苯那嗪的p−π*反键轨道的能量较低，这是由于π -π相互作用的结果。总之，配体间相互作用的存在是增强共晶生物活性的关键因素，增强的程度取决于特定的包装模式。这种结构-性质关系允许对药物分子中观察到的多态性有深刻的理解。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.cgd.4c00805 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00805 2.【迁移学习】 人类免疫缺陷病毒由于其快速突变和对抗逆转录病毒药物的耐药性机制的发展，对全球健康构成了重大挑战。最近的研究表明，机器学习（ML）和深度学习（DL）模型在预测特定fda批准的抑制剂的耐药谱方面表现出色。然而，推广ML和DL模型，不仅从分离物中学习，而且从抑制剂表征中学习，对HIV-1感染仍然具有挑战性。我们提出了一种新的药物分离-折叠变化（DIF）模型框架，旨在直接从蛋白质序列和抑制剂表示预测耐药评分。通过现实验证机制分析了各种ML和DL模型、抑制剂表示和蛋白质表示。为了提高DIF模型的分子学习能力，我们采用迁移学习方法，对4855个HIV-1蛋白酶抑制剂（pi）数据集进行了图神经网络（GNN）模型的活性预测。通过对内部和外部基因型-表型数据集执行各种现实验证策略，我们统计地表明，抑制剂的学习表征提高了基于dif的ML和DL模型的预测能力。对于未见的外部pi，我们实现了0.802的精度，0.874的AUROC和0.727的r。通过将基于DIF的模型与由隔离折叠变化（IF）结构组成的零模型进行比较，可以观察到DIF模型明显受益于分子表示。各种测试策略和统计测试的综合结果证实了DIF模型在存在分离物的情况下测试新型pi耐药的有效性。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01037 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01037 3.【机器学习】 通过设计小分子来调节蛋白质的功能为化学生物学和药物化学提供了新的机会。虽然传统上开发的药物是通过占据活性位点来阻断酶的活性，但现在越来越多的策略旨在以变构方式控制蛋白质功能，允许通过调节其功能基础的构象群来调节目标的激活或失活。在发现新的活性导联的背景下，对新配体的功能影响产生假设将是非常有用的。由于变构调节剂（抑制剂/激活剂）的发现和设计仍然是一个具有挑战性的目标，并且经常是偶然的目标，因此开发一种快速而稳健的方法来预测新配体的功能特征将大大加快候选配体的选择。在这里，我们提出了不同的机器学习（ML）分类器来区分潜在的正构和变构粘合剂。我们的方法将配体的化学指纹信息与描述符相结合，这些描述符概括了配体对蛋白质功能运动的影响。后者来源于靶蛋白与正构或变构配体复合物的分子动力学（MD）模拟。在这个框架中，我们训练和测试了不同的ML结构，这些结构最初是在细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的正构配体和变构配体的分类上进行了探讨。结果表明，不同的机器学习方法可以成功地划分变构效应和正构效应（尽管程度不同）。接下来，我们用fda批准的CDK药物（未包括在原始数据集中）以及靶向其他激酶的配体进一步测试这些模型，以测试这些模型在其开发的领域之外的适用性范围。总体而言，研究结果表明，利用基于化学物理的蛋白质-配体动态串导信息丰富训练数据集，可以显著扩大小分子作用模式预测和分类方法的覆盖范围和适用性。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c01097 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c01097 4.【深度学习】 在分子水平上解决生物现象的复杂细节，从根本上受到可以通过实验探测的长度和时间尺度的限制。分子动力学（MD）在各种尺度上的模拟是强大的工具，经常被用来提供有价值的超越实验分辨率的生物学见解。然而，虽然在所需的空间分辨率下观察长期稳定的结构（例如蛋白质）相对简单，但模拟这些状态之间更有趣的罕见转变通常需要的时间比在当今可用的最大超级计算机上所能做到的要长几个数量级。这一挑战的一个常见方面是途径发现，即科学现象的开始和结束状态是已知的或可以近似的，但两者之间的机制细节是未知的。在这里，我们提出了一种基于表示学习的解决方案，该解决方案在抽象表示空间中使用插值和外推来合成潜在的过渡状态，并使用MD模拟自动验证。合成过渡状态的新模拟随后被纳入表征学习，导致目标路径采样的迭代框架。我们的方法是通过使用粗粒MD模拟恢复RAS-RAF蛋白结构域（CRD）从无膜到与膜相互作用的转变来证明的。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c00816 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c00816 5.【SARS-CoV-2】 在靶向SARS-CoV-2 Mpro的拟肽共价药物nirmatrelvir的选择性压力下，Mpro在体外获得了多种耐药突变。在这些突变中，L50F和E166V以及L50F和E166V的组合尤其具有代表性，对有效治疗COVID-19构成了相当大的障碍。我们之前的研究发现NMI-001和NMI-002是针对SARS-CoV-2 Mpro的新型非肽抑制剂，具有不同于nirmatrelvir的独特支架和结合模式。鉴于这些发现，我们提出了一种药物设计策略，旨在快速识别可以对抗突变诱导的耐药性的抑制剂。首先，采用分子动力学（MD）模拟研究NMI-001和NMI-002与3种耐药突变体（Mpro_L50F、Mpro_E166V和Mpro_L50F+E166V）的结合机制。然后，我们进行了两个阶段的高通量虚拟筛选。在第一阶段，NMI-001作为模板在15,742,661个化合物的文库中执行基于支架跳跃的相似性搜索。在第二阶段，通过分子对接和MD模拟对968个与NMI-001相似的化合物进行了评估。鉴定了六种可能对至少一种突变体有效的化合物，并获得了五种化合物进行体外测定。最后，发现化合物Z1557501297 （NMI-003）对E166V （IC50 = 27.81±2.65 μM）和L50F+E166V （IC50 = 8.78±0.74 μM）具有抑制作用。在原子水平上进一步阐明了NMI-003-Mpro_E166V和NMI-003-Mpro_L50F+E166V的结合模式。综上所述，本文报道的NMI-003是首个具有抗E166V和L50F+E166V活性的化合物，为设计治疗耐药SARS-CoV-2的新型抗病毒药物提供了良好的起点。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01206 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01206 6.【蛋白激酶】 蛋白激酶膜相关酪氨酸/苏氨酸1 （PKMYT1）是WEE家族中一个被忽视的成员，负责调节细胞周期转变，由于其与CCNE1（周期蛋白E1）扩增建立了合成致死关系，最近成为精确癌症治疗的一个引人注目的治疗靶点。自同类首个选择性PKMYT1抑制剂RP-6306于2021年进入临床试验以来，随着抑制剂专利数量的增加和对其他基因改变（如KRAS/p53突变、FBXW7突变和PPP2R1A突变）的探索，该领域再次引起人们的兴趣。这一观点首次总结了迄今为止文献和专利申请中报道的PKMYT1的结构、功能和抑制剂。化合物的描述重点是它们的设计和优化过程，结构特征和生物活性，旨在促进进一步的药物发现工作，以PKMYT1为潜在的精确治疗。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01619 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01619 上下滚动查看更多 药企动态2024年10月12日【诺华】诺华「布西珠单抗」新适应症国内报上市2024年10月11日【恒瑞医药】恒瑞医药EZH2抑制剂国内申报上市2024年10月10日【罗氏】PFS翻倍！FDA批准罗氏PI3Kα抑制剂2024年10月10日【沃森生物】沃森生物：双价HPV疫苗在印度尼西亚获批上市2024年10月9日【百奥泰】1.1亿美元！百奥泰「乌司奴单抗」出海欧洲药企2024年10月9日【拜耳】拜耳first-in-class疗法上市申请获FDA受理各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【诺华】 10 月 12 日，CDE 官网显示，诺华的布西珠单抗 (Brolucizumab) 新适应症在国内报上市，推测适应症为湿性年龄相关性黄斑变性。 链接网址请戳我 2.【恒瑞医药】 10月11日，CDE官网显示，恒瑞医药的EZH2抑制剂SHR2554片申报上市。这是首个申报上市的国产EZH2抑制剂。 链接网址请戳我 3.【罗氏】 10月10日，FDA批准罗氏旗下基因泰克（Genentech）公司开发的口服小分子疗法Inavolisib (Itovebi)联合CDK4/6抑制剂palbociclib和氟维司群fulvestrant ,用于肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌耐药、pik3ca突变、激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。 链接网址请戳我 4.【沃森生物】 10月10日，沃森生物发布公告，子公司玉溪泽润的双价人乳头瘤病毒疫苗近日获得印度尼西亚食品与药品管理局的产品上市许可证，预灌封和西林瓶两个品规均获批。该疫苗主要用于预防由高危型HPV16、18型引起的相关疾病，如宫颈癌等。 链接网址请戳我 5.【百奥泰】10月9日，百奥泰发布公告，公司与GedeonRichterPlc.（“吉瑞医药”）就BAT2206（乌司奴单抗）注射液签署授权许可及生产、供货和商业化协议，将公司的BAT2206（乌司奴单抗）注射液在欧盟、英国、瑞士、澳大利亚以及其他部分欧洲国家市场的独占的产品商业化权益有偿许可给吉瑞医药。 链接网址请戳我 6.【拜耳】 10月9日，拜耳宣布美国FDA已受理双重NK-1/NK-3受体拮抗剂Elinzanetant（依林奈坦）的新药上市申请（NDA），适应症为更年期相关的中度至重度血管舒缩症状（VMS），即更年期潮热。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2024年10月18-20日 天津市生物医药行业协会举办中国(天津)国际生物医药产业博览会 2024年10月24-25日 E药学苑举办ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛2025年1月9-10日 举办ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 中国(天津)国际生物医药产业博览会 主办方：天津市生物医药行业协会 会议时间：2024年10月18-20日 会议地点：天津 会议主旨：为贯彻落实“十四五”规划和 2035 年远景目标，加快建设高质量生物医药体系，加快推动我国生物医药产业创新升级，加强生物医药产业的交流与合作，提升企业品牌和认知度，博览会立足天津辐射全国，发挥京津冀协同发展区域优势定位于“国际化、品牌化、专业化”，推动生物医药行业高质量发展中的重要作用，加速优质项目市场布局，助力中国生物医药事业的发展，助推中国迈入生物医药强国行列。 链接网址请戳我 ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 主办方：E药学苑 会议时间：2024年10月24-25日 会议地点：南京 会议主旨：作为目前药物研发领域的主流，小分子药物具有许多优势和挑战。为推动研发和产业化的发展，促进行业内的学术交流与合作，邀请近百名知名专家学者分享他们在小分子创新药、改良型新药等领域的科研成果以及独到见解。 链接网址请戳我 ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰 会议时间：2025年1月9-10日 会议地点：上海 会议主旨：共同探讨CGT产业链上中下游的关键环节，覆盖细胞免疫、眼科、罕见病和CMC热点议题，直面行业痛点，破解发展难点，共迎CGT产业的黄金十年。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

10月10日，沃森生物发布公告，子公司玉溪泽润的双价人乳头瘤病毒疫苗近日获得印度尼西亚食品与药品管理局的产品上市许可证，预灌封和西林瓶两个品规均获批。该疫苗主要用于预防由高危型HPV16、18型引起的相关疾病，如宫颈癌等。 宫颈癌是印度尼西亚最大的卫生筹资负担之一。约95%的宫颈癌是由人乳头瘤病毒感染引起的，近年来，该病的死亡率呈上升趋势，接种HPV疫苗是重要的预防宫颈癌的措施之一。2023年12月，印度尼西亚卫生部正式发布了《印度尼西亚2023-2030国家宫颈癌消除计划》，印度尼西亚政府将根据每年预算分配及《印度尼西亚2023-2030国家宫颈癌消除计划》就相关产品进行招标。 玉溪泽润双价HPV疫苗主要用于预防因高危型HPV16、18型所致的相关疾病，如：宫颈癌，2级、3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和宫颈原位腺癌（AIS）。该疫苗于2022年正式上市，并于2024年8月通过了世界卫生组织预认证（WHOPQ认证）。  沃森生物的主要营收产品“二价HPV疫苗”为例，在2022年上市销售后，这款疫苗在当年为沃森生物带来了超50亿的营收。此次获得印度尼西亚《上市许可证》，是沃森生物国际化战略取得的重大进展。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi） 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 8月 | 高达22家药企裁员 2 国产首款四价HPV疫苗拟纳入优先审评 3 3. 7亿美元!今年规模最大的生物医药融资诞生

WHO预认证疫苗如何收费？ 提交WHO资格预认证是需要花钱的，有2个收费标准：一是单苗或传统疫苗，二是联合疫苗或创新疫苗，具体疫苗分类见下表： 收费内容分为3个版块：评审费用、评估费用和现场检查费用，如果是对于有紧急公共卫生需求但没有（或非常小）商业市场的产品，评估费用会优惠1/4-3/1左右。 如果是单苗或传统疫苗，则需要收取2500$的评审费、10万$的评估费和3万$的现场检查费，总费用为13.25万美元（约合93万¥）。我国大部分通过该评审的疫苗都为该类疫苗，如科兴的甲肝疫苗、sIPV疫苗和水痘疫苗，华兰的流感疫苗（属于不含佐剂或仅含有铝佐剂）、北生研的bOPV疫苗。 如果是联苗或创新疫苗，则需要收取5000$的评审费、232750$的评估费和3万美元的现场检查费，总费用为26万7750$（约合188万¥），万泰生物和沃森生物的二价HPV疫苗属于该类。 以上只是获得预审资格的费用，除此之外还有年度维护费用。年度维护费是按资格预审疫苗分级使用。首先，根据过去三年内向联合国机构（包括泛美卫生组织PAHO）和全球疫苗免疫联盟（GAVI）的资格预审疫苗总销售总额的滚动平均数来确定制造商等级，以下简称“PQ促成的销售”。其次，疫苗制造商必须在每年6月30日之前提交其等级的声明：I、II、III或IV共4个等级。 也就是说，如果借助PQ认证促成了海外销售单子，则应当按照成交额给予WHO一定的年度“提成”。 比如，假设科兴的甲肝疫苗在2023年向GAVI提供了100万美元（GAVI采购价）的疫苗，则该疫苗制造商应当为III级，需要额外支付41500美元/年的预认证维护费用。如果是万泰生物的二价HPV疫苗2023年向GAVI提供了100万美元（GAVI采购价）的疫苗，则需要额外支付72500美元/年的预认证维护费用。 WHO通过PQ认证的疫苗 WHO从1987年开始通过了首个PQ认证的疫苗，同时通过PQ认证的疫苗有日本BCG实验室的BCG疫苗、GSK的乙肝疫苗和巴斯德的黄热病疫苗。 最新获PQ认证的疫苗为8月2日玉溪泽润的二价HPV疫苗，此外今年获PQ认证的还有巴斯德三价流感疫苗、印度血清所的肺炎结合疫苗和印度E生物公司的OPV（2型）疫苗、Hexasiil的DTP/Hib/IPV五联疫苗，两家韩国公司的霍乱疫苗（Eubiologics）和伤寒疫苗（SK），以及一家荷兰公司Bilthoven Biologicals B.V.生产的IPV疫苗。 而通过PQ认证的新冠疫苗则仅有1家，该新冠疫苗由西班牙海普拉制药公司(Hipra Human Health)生产，于2023年通过WHO的预认证。此前网传的国药、科兴新冠疫苗，均为WHO的EUL清单疫苗，并非PQ认证疫苗。 我们简单罗列比较热门的流感疫苗、HPV疫苗、PCV疫苗、脑膜炎疫苗、轮状疫苗、水痘疫苗信息如下： 流感疫苗是个大家族，常见的季节性流感疫苗（非大流行疫苗）主要由Seqirus、Sanofi、华兰生物和印度血清所主导，包括了三价、四价，鸡胚、细胞，常规、高剂量/佐剂/重组。列表中相同企业相同疫苗不同年份，为更新包装剂型后再次提交预审。 HPV疫苗是WHO列入2026-2030年高优先纳入预认证清单的疫苗，目前全球共6款HPV疫苗，除印度血清所在提交申请外，其他5款均通过认证。 肺炎结合球菌疫苗所预防的肺炎球菌相关侵袭性疾病是影响全球健康的重要问题，肺炎球菌结合疫苗（PCV）是预防相关疾病最有效的措施。目前通过WHO预认证的PCV疫苗为10价和13价，由辉瑞、GSK和SII主导。 脑膜炎疫苗和脑膜炎在近期又重新进入我国公众的视线内，作为最致命的病菌之一，脑膜炎结合疫苗和肺炎结合疫苗一同成为WHO预认证高优先级的产品。 轮状病毒疫苗是预防5岁以下儿童腹泻性疾病和死亡的重要产品，也是WHO预认证目录高优先级的疫苗产品。可能由于轮状病毒是印度儿童健康的高风险因素，因此该疫苗主要由印度企业主导。 水痘疫苗是比较成熟的疫苗品类，但进入WHO预认证清单的时间并不早，也未在WHO的预认证高优先级清单内。在4款通过预认证的疫苗中，我国科兴上榜。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。