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100 项与 AbGenomics International, Inc. 相关的临床结果
0 项与 AbGenomics International, Inc. 相关的专利(医药)
某种意义上,美国的行业复苏,背后其实也有中国的助力。
撰文| 石若萧
编辑| 顿河
早在今年初的JPM大会上,就有行业大牛预言,由于中国市场短期受到“疫情泡沫”影响,2024年增长还无法恢复;但全球市场从上半年开始,将会逐渐从底部回升。
今年已经过去了一半,事态的发展,印证了当初的预言。大洋彼岸的美国,生物医药产业无论一级市场融资事件还是IPO数量,都大有复苏之势。
一级市场方面,据行业媒体Endpoints News统计,今年上半年,至少有50家Biotech宣布了1亿美元或以上融资。
IPO方面,回顾2024年上半年全球新股市场,据德勤统计,纽交所和纳斯达克保持前二,印度国家证券交易所以大量新股上市排名第三,马德里证券交易所则以上半年最大的新股位列第四,上交所、港交所和深交所分别位列第五、第九和第十。
有外媒评论,若是按照这种速度持续下去,行业的火热程度没准能超越2020年和2021年的鼎盛时期。
“一半海水,一半火焰”,会对产业格局带来怎样的长久影响?东西方的差距,会越拉越大吗?
大洋彼岸,早期融资“多点开花”
纵览今年以来美国的生物技术公司融资情况,最大一笔发生在今年4月,主角是成立仅一年左右的AI制药公司Xaira Therapeutics。超10亿美元的单轮融资,让这家初创企业完全可以说是“赢在了起跑线上”。
Xaira Therapeutics成立于去年5月,由ARCH Venture Partners和Foresite Labs联合孵化,总部位于美国旧金山湾区。公司创始团队极为华丽。斯坦福大学前任校长领衔,诺奖得主加盟,团队里更有一众高管来自基因测序巨头Illumina和基因泰克。
AI制药最受热捧的时候在2022年。据统计,当年全球AI+药物研发相关融资总事件达144起,总金额为62.02亿美元;到了2023年势头有所减缓,相关融资事件104起,融资总金额36.01亿美元,同比下降42%。
到了今年,热潮进一步转凉。Xaira Therapeutics获得大额融资的同时,上市公司BenevolentAI却宣布再度裁员30%,并停止了对人工智能软件产品的开发,将资金集中到其溃疡性结肠炎药物研发管线上。
除Xaira Therapeutics外,今年AI制药领域最新一轮融资发生在6月下旬,Formation Bio宣布完成3.72 亿美元D轮融资。值得注意的是,这家公司曾于2021年获得了“ChatGPT之父”Sam Altman个人名义1.5亿美元C轮领投,彼时其估值约10亿美元,D轮估值较上一轮有了实质性提升。
有分析师认为,AI制药行业出现了整合明显的整合竞争趋势,逐步从前两年的“概念先行”,过渡到“产品说话”上。而那些还没有产品,却依然能融到资的公司,团队阵容则是一个比一个豪华。
融资金额紧随其后的两笔都在4亿美元左右。其中之一是Hercules,与恒瑞有关。后者将具有自主知识产权的GLP-1产品组合有偿许可给了Hercules公司,获得该公司19.9%股权、最高超60亿美元的相关付款,及一定比例的销售提成。而贝恩资本生命科学基金等4家投资方以共计4亿美元认购了公司股份,对应本次交易后共计70.1%的股权。
另一个是Mirador Therapeutics。它的融资创下了一连串“纪录”:刚成立不久、无产品进临床、靠平台技术支持、打造“精准医学”概念……据悉,该公司将集中于非肿瘤领域,致力于开发新型免疫疾病的精准药物。
不过亮点在于,Mirador的创始团队是一群连续创业者,先前打造的另一家公司Prometheus于去年被默沙东以108亿美元溢价收购。这一成功的退出经验,或许是本次大额融资的基础逻辑所在。
接下来,5月15日,黑石集团推出了Uniquity Bio,这是一家专注于免疫学和炎症的临床阶段药物开发公司,A轮融资额超3亿美元,据悉其针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的单克隆抗体solrikitug的2期临床试验的IND申请已获得美国FDA许可。
5月21日,AltruBio宣布成功完成了2.25亿美元B轮超额认购,其主要管线致力于治疗生物制品难治性溃疡性结肠炎(UC)患者。
6月刚过,进入下半年,但融资势头仍未衰减。本周三,眼科基因治疗公司Beacon Therapeutics 宣布完成了1.7亿美元的B轮融资,资金主要用于治疗X连锁视网膜色素变性(XLRP)的在研基因疗法AGTC-501的持续临床开发,并支持该公司的干性老年性黄斑变性(dAMD)项目的1/2期临床试验。
梳理下来,今年上半年美国融到钱的Biotech中,大部分都没有局限在传统的肿瘤赛道。其他适应证领域,包括肥胖症、心血管、自免、眼科、神经科学、基因治疗等都有涉及,出现了明显的“多点开花”现象。
但马太效应也不可忽视。一名投资银行家在市场报告中写道:“风险投资市场近几个月来一直在回暖。尽管如此,风险投资资金越来越多地流向‘超级融资’,缺乏超级明星管理的新兴公司很难筹集到资金。”
退出通道打开
“募投管退”是一整个链条,一连串大额早期融资的成功,本质上离不开顺畅的IPO与并购退出通道。
纽约证券交易所中国区主管葛辰皓6月27日在演讲中表示,2024年,美股IPO市场持续复苏,IPO数量和融资规模逐步恢复到了往年平均水平。
据不完全统计,2024年上半年,共有10家生物技术公司在纳斯达克成功IPO,涉及神经科学、肿瘤学、基因治疗、自身免疫性疾病、代谢性疾病等多个治疗领域。
不过资本寒冬的影响还在隐约浮现:梳理这些公司,破发数量占了一大半。只有CG Oncology(发行价19美元,现价约30美元)、Rapport Therapeutics(发行价17美元,现价约23美元)两家公司的股价相比发行价有明显上涨,其余公司,如Arrivent Biopharma、Metagenomi、Fractyl Health、Boundless Bio、Kyverna Therapeutics、Alto Neuroscience等,现股价基本上都与发行价持平,或者破发。
最新的一个上市案例是Alumis,这是一家位于美国加州的Biotech,刚在今年3月宣布完成2.59亿美元C轮融资后,又在美国时间6月28日成功于纳斯达克敲钟。不过这家公司的IPO规模仅有2.1亿美元,并没有达到其最初拟定的3亿美元目标。
截至发稿,Alumis的股价为11.65美元,相比每股16美元发行价依然处于破发状态。
除了IPO之外,并购也是一条重要的退出渠道,比如ProfoundBio,这家ADC公司在于今年2月完成超额的1.12亿美元B轮融资后,很快于今年4月被丹麦药企Genmab宣布以18亿美元收购。
不过,令人有些“头疼”的是,上述两家公司的核心资产都来源于中国。
Alumis的核心管线ESK-001来自中国A股上市药企海思科。2021年3月8日,海思科宣布通过其控股三级子公司,以首付6000万美元以及潜在交易1.2亿美元里程碑付款将旗下在研TYK2抑制剂所属专利和权益转让给FL2021-001公司,FL2021-001公司即为Alumis公司的前身,而这款TYK2抑制剂就是后来Alumis公司的核心管线ESK-001。
ProfoundBio的中文名为普方生物,2019年成立于苏州,由赵柏腾、韩泰熙、尚晓三位博士创立。其中赵柏腾博士本科毕业于北京大学生物系,在美国攻读博士并完成博士后研究,在知名药企默沙东、Seagen任职多年,期间参与支持多个ADC候选药物的临床前和临床开发。
从这个意义上看,美国的行业复苏,背后其实也有中国的助力。
但国内的IPO依然没有放开的迹象,平均每周都有数个IPO撤回消息传来。6月26日,今年以来唯一一家医疗类企业,口腔医疗耗材类企业爱迪特创业板上市成功。或许是“久旱逢甘霖”,当日收盘价格为84.02元每股,相比于44.95元发行价几乎翻倍。
业内一位投资人曾向E药经理人透露,目前在IPO普遍收紧的情况下,悄然间流行着一个8000万盈利的隐形门槛。而2021年-2023年,爱迪特的净利润分别为0.55亿元、1.16亿元和1.47亿元,显然满足了这一要求。此外与Biotech相比,耗材类企业资产较重,确定性也更强。
然而真正前沿的高科技创业,在早期注定都充满风险,不可能有这么高的确定性。追求确定性,不敢于也不善于承担风险的代价,就只能是像Alumis和普方生物一样,被外国投资者“摘了桃子”。
回想当年,形势与现在恰好相反。彼时中国药企从美国随便BD几个管线资产,就可以包装成高科技公司融资上市。但如今,变成了美国企业拿中国资产回去融资上市。很明显,这些年国内公司技术上的确进步了,但唯有将金融这一块匹配上去,将国内的优秀企业和创新管线资产留在手里,实现“肥水不流外人田”,才能真正将中国的生物医药产业做大做强。
那么,国内2024上半年投融资现状具体如何?请看今天的第二条推文……
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TYK2抑制剂的故事,眼下来到Alumis这一章。
自从2022年Sotyktu获批,制药行业对于其靶点的兴趣不断走高。除了辉瑞、武田等巨头,一批年轻的Biotech也摩拳擦掌。
回报上看,Sotyktu在2023年卖出1.7亿美元。BMS预计,2030年该产品的销售额将超过40亿美元。哪怕家大业大的MNC,40亿美元也是一笔难以不动心的巨款,更遑论靠着VC输血的大多初创公司。
Sotyktu也证明了TYK2抑制剂的科学可行。作为JAK抑制剂家族的一员,TYK2成药时间最晚,却是安全潜力最高的选择。跟其他JAK药物不同,Sotyktu并未携带黑框警告。
然而,TYK2抑制剂第二席的位置至今尚未落定。伴随免疫学赛道形成红海之势,后来者想突破,得拿出实打实的数据。一个负面案例是Ventyx,2023年研发日活动上,它重申旗下资产超越Sotyktu、成为潜在best-in-class产品的可能,但同年11月失望的II期结果出炉后,Ventyx放弃争夺Sotyktu已获批的市场。
成立于2021年的Alumis没有被同行的惨败吓退,反倒接过“革命”大旗。它声称,ESK-001将对Sotyktu构成挑战。
尽管未见详细数据,市场还是抱以期待。3月,Alumis刚获得一笔高达2.59亿美元C轮融资,把第一季度制药行业私营公司的募资规模推向新高。到6月,Alumis便递交IPO申请。节奏如此迅速,不免令人重新想起这个行业技术与资本互相成就的蜜月期。
很大程度上,Alumis的成绩得益于免疫学市场的投资红利。不过,想要将这份幸运延续,这家年轻的Biotech前景还不算特别明朗。
01
人人都爱免疫学
Alumis的IPO是投资者对免疫学兴趣的最新检验,该药物研发领域长期都是MNC和Biotech关注的焦点。
以自身免疫疾病为例,2023年全球药品销售额排名中,强生打造的Stelara、赛诺菲与再生元合作开发的Dupixent,以及艾伯维旗下的Humira都进入前十——尽管Humira的专利已经被突破。
根据公开测算,自身免疫疾病以5%至8%患病率位居第三大慢性病,市场规模仅次于抗肿瘤,近几年催生的资产交易累计接近2000亿美元。例如,光是阿斯利康收购Alexion,金额就高达390亿美元。
去年,制药行业预付金额在5000万美元之上的并购活动共38起,共有7起可以归入自身免疫疾病领域,热度可见一斑。并且,这股热潮蔓延至2024年。
BioPharma Dive收录的数据显示,今年免疫药物开发商被收购的案例已有10起,比此前六年的每一年都要多。其中,7起收购涉及私营公司,最引人注目的交易发生在5月,强生以12.5亿美元收购Yellow Jersey Therapeutics。
与此同时,Mirador Therapeutics、AltruBio、Capstan Therapeutics等几家专注于免疫学的初创公司,也已筹集新一轮超过1亿美元的资金。Alumis则拿到2.59亿美元。
随着Alumis冲击IPO,免疫药物开发商在2024年美国新发行Biotech股票的占比,有望进一步增加。现阶段,11支新股中,免疫学类目下仅有2支。不过即便如此,二级市场好感度走高也是肉眼可见的。
从2023年初算起,前五大IPO的3支新股,也来自免疫药物开发商——Acelyrin、Kyverna Therapeutics和Apogee Therapeutics。
投资银行Baird的董事总经理Mike Perrone稍早前表示,一些趋势朝着正确的方向发展。如果该局面继续保持,“我们可以确信(生物技术行业)最糟糕的时候已经过去了”。照此看,Alumis所专注的免疫学赛道,也预计出现新的爆发。
可以说,通过即将进入临床III期的ESK-001,Alumis已锚定了IPO的几成概率。
美国市场能成功上市的Biotech类型已有所变化。BioPharma Dive的统计提醒,2023年以来进行的28宗IPO中,有一半以上的公司拥有处于中期或后期测试阶段的药物,如果看规模最大的前十宗交易,这一比例则占到9成。
相比之下,只有6家没有药物进入人体试验阶段的Biotech进行定价。它们平均筹集约8800万美元,半数公司的融资额不到1000万美元。
上述情况反映出,投资者正在转向更安全的押注。早前的2020年和2021年,大多数IPO公司要么处于临床前阶段,要么才进入I期临床。
显然,Alumis半只脚踩已在优势的一边。真正的问题是,Alumis如何在上市后将TYK2抑制剂的故事讲下去,尤其在面对MNC的强势布局时?
02
TYK2与巨头们
BMS之所以能拔得TYK2抑制剂的头筹,一个关键节点是2019年。
五年前,BMS以740亿美元的对价收购Celgene。这笔交易虽然是Revlimid为代表的抗肿瘤产品唱主角,但另一些资产也不容小觑。其中,就有已成为“重磅炸弹”的免疫学资产Otezla。
按照市场对Otezla的描述,彼时,它是治疗牛皮癣和银屑病关节炎的唯一一款口服的非生物制剂药品。2018年,Otezla全球销售额超过16亿美元,同比增长26%。而在BMS这边,一款适应症重合的在研TYK2抑制剂,还尚未看到上市日期。
为了争取交易监管方FTC的支持,BMS最终决定将Otezla出售。2019年8月,安进以134亿美元现金将之买下。
不乏业内人士持有异议。然而,BMS更看好TYK2抑制剂治疗免疫疾病的价值。
2011年,全球首款JAK1/2抑制剂Jakafi获得FDA批准,领跑JAK抑制剂市场。Jakafi和其他上市的JAK抑制剂的成功,离不开背后的机制广泛。位于JAK-STAT信号通路核心的JAK,参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要生物学过程。
不过,这个蛋白家族高度相似的同源结构域,使安全性成了大部分JAK抑制剂——采用竞争性的策略,抢先结合相关位点,抑制JAK通路的活化——的“阿喀琉斯之踵”。
也是2019年,FDA表示,全球首个治疗类风湿关节炎的口服JAK抑制剂Xeljanz,存在增加患者血栓和死亡的风险,因此对其说明书加上黑框警告。两年后,辉瑞一项长达6年的研究失败,FDA又一次强调该药“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。
Xeljanz的遭遇并非个案。2021年9月,FDA甚至给当时所有用于关节炎的JAK抑制剂作出黑框警告。
事实证明,BMS赌对了。瞄准伪激酶结构域的TYK2抑制剂,既可以起到调控效果,又能最大限度控制脱靶风险。在所有关节炎JAK抑制剂蒙难的一年后,Sotyktu获批上市。
BMS抢滩成功,刺激了相关竞品的交易。同年12月,武田与Nimbus达成40亿美元预付款、20亿美元里程碑款的合作,引进后者的TYK2抑制剂NDI-034858(TAK-279)。5月,武田已启动TAK-279治疗中重度斑块状银屑病的两项国际多中心III期临床研究。
武田的心思,其实与Alumis等Biotech那句“best-in-class TYK2抑制剂”的口号类似。BMS开发Sotyktu过程用到氘代技术,可一些科学家认为,这种变构的挪腾空间不大。换言之,Sotyktu尚有改进空间。
临床前研究中,TAK-279表现出比Sotyktu更强的选择性。根据IIb期临床结果,该候选药物治疗组达到主要终点——PASI 75(银屑病面积和严重程度指数改善75%)的患者比例显著高于对照组。
另一种优化方案的代表是Brepocitinib,一款来自辉瑞的TYK2/JAK1抑制剂。2022年,辉瑞与Roivant成立合资公司Priovant,该资产也转到后者名下。
理论上,同时靶向两个目标,能更大程度抑制与自身免疫相关的关键细胞因子。4月,Priovant透露,Brepocitinib在治疗非感染性葡萄膜炎的II期临床中,达到主要终点和多个关键性次要终点。目前,Brepocitinib已在7项II期临床中获得积极数据。
但回过头来看,Alumis这家准IPO的初创公司有什么?
03
Biotech的生意
上周,美国投行Oppenheimer的一份报告,将昔日“TYK2概念股”Ventyx目标价从12美元下调至10美元。在二级市场,它的现状更差,市值缩水80%左右,仅剩约2亿美元。
某种意义上已沦为明日黄花的Ventyx,自然有不受待见的理由。但对于准备登陆二级市场的Alumis,却不能全然抛开它曾经的同路者。或者说,今天的Alumis,就是那个尚未受挫的Ventyx。
凭借VTX958,当BMS成功、武田入局,Ventyx的股价都出现过大涨。按早期数据,从选择性比较,这款在研TYK2抑制剂优于Sotyktu;免疫活性方面,VTX958同样好过Sotyktu。此外,VTX958的安全性也表现得更好,给药频率更低。
这些差异化足以让外界充满想象:如果Sotyktu是一款销售峰值在40亿美元的大药,为什么VTX958不是?很遗憾,2023年11月II期临床结果公布,这个故事再无下文。
VTX958的遭遇,无疑敲响了TYK2抑制剂开发的警钟。由于JAK家族各成员的激酶结构域非常接近,这类靶点的成药空间狭窄。
通过构象优化,VTX958的选择性比Sotyktu高得多,却未能通过II期临床的检验。假如问题出在试验设计,那么,采取变构策略的ESK-001回旋余地更大。反之,若VTX958的破产指向变构方式的有效性,Alumis就得考虑下更大的功夫摘取胜利果实。
目前,ESK-001的开发进度落后于武田的TAK-279。Alumis希望首先从银屑病关节炎——Sotyktu尚未获批的适应症——为ESK-001打开市场。获得II期数据不久,它计划在今年晚些时候,启动该这方面的III期临床。
从公开信息分析,ESK-001首发适应症的大规模临床开发资金,一方面来自前不久的C轮融资,另外还有此次上市筹集的资金支持。IPO款项,还会用于推进ESK-001在覆盖狼疮和葡萄膜炎上的II期研究。
TYK2抑制剂在系统性红斑狼疮治疗中的作用好坏参半。去年11月,Roivant宣布Brepocitinib的一项相关II期研究失败。不过BMS认为,Sotyktu有足够的前景来启动关键项目。
尚不清楚ESK-001突破的可能性多大。Alumis对其项目的具体情况讳莫如深,偏向利用一些资金动作来为自己造势。例如,在数据保密的情况下获得2.59亿美元C轮融资,似乎让市场反推ESK-001的乐观预期。
值得注意的是,此次IPO的资金,当前唯一明确披露的额度——2300万美元将用于向FronThera支付里程碑付款。根据协议,付款节点取决于对ESK-001在III期临床中完成首例患者给药。
以此来说,Alumis的IPO更像是一场击鼓传花的资本游戏。
把最有希望成为第二款TYK2抑制剂卖给武田的Nimbus,它的CEO Jeb Keiper回应道,他们在这个赛道尚未被追捧时就已开始涉足,累计研究了十余年。而包括Ventyx、Alumis在内的许多其他Biotech,都是从2018年BMS公布IIb期临床数据后才开始布局的。
历史沿革上,ESK-001是Alumis在2021年从海思科下属子公司FronThera获得的。海思科对标Sotyktu的立项工作,则发生在2018年。根据招股书,支付2300万美元后,Alumis仍欠授权方6000万美元的潜在里程碑付款。
虽然并非针对Alumis的最新动作,但Keiper的评价,还是为看待Biotech的上市提供了更多切面。Keiper进一步解释,IPO是一个融资事件,“我们应该上市吗?”的答案是,“我们需要来自公开市场的资本吗?”。有些时候,保持私营公司的状态,他们会拥有更大的研发灵活性。
在2016年与吉利德达成12亿美元的MASH相关项目授权、2022年与武田达成TYK2抑制剂总计60美元的转让协议后,如今,Nimbus正在就抗肿瘤资产进行第三次合作准备。
Alumis明显不愿沿袭Nimbus的道路。当它决定走向IPO,股价波动的命运就已然注定。至于这家年仅三岁的Biotech能否打破Ventyx的“滑铁卢”魔咒,想必很快就能得到验证。
注:以上图片来源同写意
来源 | 同写意(药智网获取授权转载)
撰稿 | 写意君
责任编辑 | 八角
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TYK2抑制剂的故事,眼下来到Alumis这一章。
自从2022年Sotyktu获批,制药行业对于其靶点的兴趣不断走高。除了辉瑞、武田等巨头,一批年轻的Biotech也摩拳擦掌。
回报上看,Sotyktu在2023年卖出1.7亿美元。BMS预计,2030年该产品的销售额将超过40亿美元。哪怕家大业大的MNC,40亿美元也是一笔难以不动心的巨款,更遑论靠着VC输血的大多初创公司。
Sotyktu也证明了TYK2抑制剂的科学可行。作为JAK抑制剂家族的一员,TYK2成药时间最晚,却是安全潜力最高的选择。跟其他JAK药物不同,Sotyktu并未携带黑框警告。
然而,TYK2抑制剂第二席的位置至今尚未落定。伴随免疫学赛道形成红海之势,后来者想突破,得拿出实打实的数据。一个负面案例是Ventyx,2023年研发日活动上,它重申旗下资产超越Sotyktu、成为潜在best-in-class产品的可能,但同年11月失望的II期结果出炉后,Ventyx放弃争夺Sotyktu已获批的市场。
成立于2021年的Alumis没有被同行的惨败吓退,反倒接过“革命”大旗。它声称,ESK-001将对Sotyktu构成挑战。
尽管未见详细数据,市场还是抱以期待。3月,Alumis刚获得一笔高达2.59亿美元C轮融资,把第一季度制药行业私营公司的募资规模推向新高。到6月,Alumis便递交IPO申请。节奏如此迅速,不免令人重新想起这个行业技术与资本互相成就的蜜月期。
很大程度上,Alumis的成绩得益于免疫学市场的投资红利。不过,想要将这份幸运延续,这家年轻的Biotech前景还不算特别明朗。
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人人都爱免疫学
Alumis的IPO是投资者对免疫学兴趣的最新检验,该药物研发领域长期都是MNC和Biotech关注的焦点。
以自身免疫疾病为例,2023年全球药品销售额排名中,强生打造的Stelara、赛诺菲与再生元合作开发的Dupixent,以及艾伯维旗下的Humira都进入前十——尽管Humira的专利已经被突破。
根据公开测算,自身免疫疾病以5%至8%患病率位居第三大慢性病,市场规模仅次于抗肿瘤,近几年催生的资产交易累计接近2000亿美元。例如,光是阿斯利康收购Alexion,金额就高达390亿美元。
去年,制药行业预付金额在5000万美元之上的并购活动共38起,共有7起可以归入自身免疫疾病领域,热度可见一斑。并且,这股热潮蔓延至2024年。
BioPharma Dive收录的数据显示,今年免疫药物开发商被收购的案例已有10起,比此前六年的每一年都要多。其中,7起收购涉及私营公司,最引人注目的交易发生在5月,强生以12.5亿美元收购Yellow Jersey Therapeutics。
与此同时,Mirador Therapeutics、AltruBio、Capstan Therapeutics等几家专注于免疫学的初创公司,也已筹集新一轮超过1亿美元的资金。Alumis则拿到2.59亿美元。
随着Alumis冲击IPO,免疫药物开发商在2024年美国新发行Biotech股票的占比,有望进一步增加。现阶段,11支新股中,免疫学类目下仅有2支。不过即便如此,二级市场好感度走高也是肉眼可见的。
从2023年初算起,前五大IPO的3支新股,也来自免疫药物开发商——Acelyrin、Kyverna Therapeutics和Apogee Therapeutics。
投资银行Baird的董事总经理Mike Perrone稍早前表示,一些趋势朝着正确的方向发展。如果该局面继续保持,“我们可以确信(生物技术行业)最糟糕的时候已经过去了”。照此看,Alumis所专注的免疫学赛道,也预计出现新的爆发。
可以说,通过即将进入临床III期的ESK-001,Alumis已锚定了IPO的几成概率。
美国市场能成功上市的Biotech类型已有所变化。BioPharma Dive的统计提醒,2023年以来进行的28宗IPO中,有一半以上的公司拥有处于中期或后期测试阶段的药物,如果看规模最大的前十宗交易,这一比例则占到9成。
相比之下,只有6家没有药物进入人体试验阶段的Biotech进行定价。它们平均筹集约8800万美元,半数公司的融资额不到1000万美元。
上述情况反映出,投资者正在转向更安全的押注。早前的2020年和2021年,大多数IPO公司要么处于临床前阶段,要么才进入I期临床。
显然,Alumis半只脚踩已在优势的一边。真正的问题是,Alumis如何在上市后将TYK2抑制剂的故事讲下去,尤其在面对MNC的强势布局时?
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TYK2与巨头们
BMS之所以能拔得TYK2抑制剂的头筹,一个关键节点是2019年。
五年前,BMS以740亿美元的对价收购Celgene。这笔交易虽然是Revlimid为代表的抗肿瘤产品唱主角,但另一些资产也不容小觑。其中,就有已成为“重磅炸弹”的免疫学资产Otezla。
按照市场对Otezla的描述,彼时,它是治疗牛皮癣和银屑病关节炎的唯一一款口服的非生物制剂药品。2018年,Otezla全球销售额超过16亿美元,同比增长26%。而在BMS这边,一款适应症重合的在研TYK2抑制剂,还尚未看到上市日期。
为了争取交易监管方FTC的支持,BMS最终决定将Otezla出售。2019年8月,安进以134亿美元现金将之买下。
不乏业内人士持有异议。然而,BMS更看好TYK2抑制剂治疗免疫疾病的价值。
2011年,全球首款JAK1/2抑制剂Jakafi获得FDA批准,领跑JAK抑制剂市场。Jakafi和其他上市的JAK抑制剂的成功,离不开背后的机制广泛。位于JAK-STAT信号通路核心的JAK,参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要生物学过程。
不过,这个蛋白家族高度相似的同源结构域,使安全性成了大部分JAK抑制剂——采用竞争性的策略,抢先结合相关位点,抑制JAK通路的活化——的“阿喀琉斯之踵”。
也是2019年,FDA表示,全球首个治疗类风湿关节炎的口服JAK抑制剂Xeljanz,存在增加患者血栓和死亡的风险,因此对其说明书加上黑框警告。两年后,辉瑞一项长达6年的研究失败,FDA又一次强调该药“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。
Xeljanz的遭遇并非个案。2021年9月,FDA甚至给当时所有用于关节炎的JAK抑制剂作出黑框警告。
事实证明,BMS赌对了。瞄准伪激酶结构域的TYK2抑制剂,既可以起到调控效果,又能最大限度控制脱靶风险。在所有关节炎JAK抑制剂蒙难的一年后,Sotyktu获批上市。
BMS抢滩成功,刺激了相关竞品的交易。同年12月,武田与Nimbus达成40亿美元预付款、20亿美元里程碑款的合作,引进后者的TYK2抑制剂NDI-034858(TAK-279)。5月,武田已启动TAK-279治疗中重度斑块状银屑病的两项国际多中心III期临床研究。
武田的心思,其实与Alumis等Biotech那句“best-in-class TYK2抑制剂”的口号类似。BMS开发Sotyktu过程用到氘代技术,可一些科学家认为,这种变构的挪腾空间不大。换言之,Sotyktu尚有改进空间。
临床前研究中,TAK-279表现出比Sotyktu更强的选择性。根据IIb期临床结果,该候选药物治疗组达到主要终点——PASI 75(银屑病面积和严重程度指数改善75%)的患者比例显著高于对照组。
另一种优化方案的代表是Brepocitinib,一款来自辉瑞的TYK2/JAK1抑制剂。2022年,辉瑞与Roivant成立合资公司Priovant,该资产也转到后者名下。
理论上,同时靶向两个目标,能更大程度抑制与自身免疫相关的关键细胞因子。4月,Priovant透露,Brepocitinib在治疗非感染性葡萄膜炎的II期临床中,达到主要终点和多个关键性次要终点。目前,Brepocitinib已在7项II期临床中获得积极数据。
但回过头来看,Alumis这家准IPO的初创公司有什么?
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Biotech的生意
上周,美国投行Oppenheimer的一份报告,将昔日“TYK2概念股”Ventyx目标价从12美元下调至10美元。在二级市场,它的现状更差,市值缩水80%左右,仅剩约2亿美元。
某种意义上已沦为明日黄花的Ventyx,自然有不受待见的理由。但对于准备登陆二级市场的Alumis,却不能全然抛开它曾经的同路者。或者说,今天的Alumis,就是那个尚未受挫的Ventyx。
凭借VTX958,当BMS成功、武田入局,Ventyx的股价都出现过大涨。按早期数据,从选择性比较,这款在研TYK2抑制剂优于Sotyktu;免疫活性方面,VTX958同样好过Sotyktu。此外,VTX958的安全性也表现得更好,给药频率更低。
这些差异化足以让外界充满想象:如果Sotyktu是一款销售峰值在40亿美元的大药,为什么VTX958不是?很遗憾,2023年11月II期临床结果公布,这个故事再无下文。
VTX958的遭遇,无疑敲响了TYK2抑制剂开发的警钟。由于JAK家族各成员的激酶结构域非常接近,这类靶点的成药空间狭窄。
通过构象优化,VTX958的选择性比Sotyktu高得多,却未能通过II期临床的检验。假如问题出在试验设计,那么,采取变构策略的ESK-001回旋余地更大。反之,若VTX958的破产指向变构方式的有效性,Alumis就得考虑下更大的功夫摘取胜利果实。
目前,ESK-001的开发进度落后于武田的TAK-279。Alumis希望首先从银屑病关节炎——Sotyktu尚未获批的适应症——为ESK-001打开市场。获得II期数据不久,它计划在今年晚些时候,启动该这方面的III期临床。
从公开信息分析,ESK-001首发适应症的大规模临床开发资金,一方面来自前不久的C轮融资,另外还有此次上市筹集的资金支持。IPO款项,还会用于推进ESK-001在覆盖狼疮和葡萄膜炎上的II期研究。
TYK2抑制剂在系统性红斑狼疮治疗中的作用好坏参半。去年11月,Roivant宣布Brepocitinib的一项相关II期研究失败。不过BMS认为,Sotyktu有足够的前景来启动关键项目。
尚不清楚ESK-001突破的可能性多大。Alumis对其项目的具体情况讳莫如深,偏向利用一些资金动作来为自己造势。例如,在数据保密的情况下获得2.59亿美元C轮融资,似乎让市场反推ESK-001的乐观预期。
值得注意的是,此次IPO的资金,当前唯一明确披露的额度——2300万美元将用于向FronThera支付里程碑付款。根据协议,付款节点取决于对ESK-001在III期临床中完成首例患者给药。
以此来说,Alumis的IPO更像是一场击鼓传花的资本游戏。
把最有希望成为第二款TYK2抑制剂卖给武田的Nimbus,它的CEO Jeb Keiper回应道,他们在这个赛道尚未被追捧时就已开始涉足,累计研究了十余年。而包括Ventyx、Alumis在内的许多其他Biotech,都是从2018年BMS公布IIb期临床数据后才开始布局的。
历史沿革上,ESK-001是Alumis在2021年从海思科下属子公司FronThera获得的。海思科对标Sotyktu的立项工作,则发生在2018年。根据招股书,支付2300万美元后,Alumis仍欠授权方6000万美元的潜在里程碑付款。
虽然并非针对Alumis的最新动作,但Keiper的评价,还是为看待Biotech的上市提供了更多切面。Keiper进一步解释,IPO是一个融资事件,“我们应该上市吗?”的答案是,“我们需要来自公开市场的资本吗?”。有些时候,保持私营公司的状态,他们会拥有更大的研发灵活性。
在2016年与吉利德达成12亿美元的MASH相关项目授权、2022年与武田达成TYK2抑制剂总计60美元的转让协议后,如今,Nimbus正在就抗肿瘤资产进行第三次合作准备。
Alumis明显不愿沿袭Nimbus的道路。当它决定走向IPO,股价波动的命运就已然注定。至于这家年仅三岁的Biotech能否打破Ventyx的“滑铁卢”魔咒,想必很快就能得到验证。
参考文献:(上下滑动查看更多)
1.Alumis readies IPO to fund rival drug to Bristol Myers’ Sotyktu;BioPharma Dive
2.Alumis Raises $259M Series C, Challenges BMS and Takeda for Autoimmune Markets;BioSpace
3.武田TYK2抑制剂在华启动银屑病3期临床 全球计划招募1600人;智通财经
4.速递 | 疗效翻倍!TYK2/JAK1双重抑制剂挺进3期临床;药明康德
5.Alumis Presents Positive Data from Phase 2 Clinical Trial of ESK-001, an Oral Allosteric TYK2 Inhibitor for the Treatment of Plaque Psoriasis, at AAD Annual Meeting;Alumis
6.Nimbus CEO Jeb Keiper on negotiating a $4B deal and building an unorthodox biotech startup;BioPharma Dive
7.After two Big Pharma deals, Nimbus looks to keep the hits coming;PharmaVoice
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