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非在研适应症- |
最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2024-02-23 |
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最高研发阶段临床2期 |
首次获批国家/地区- |
首次获批日期- |
一项开放标签、单臂、多中心、Ib期临床试验,评价胰腺癌患者辅助化疗序贯CT041自体CAR-T细胞注射液治疗的有效性和安全性
主要目的:评价CT041用于胰腺癌术后辅助治疗的有效性;
次要目的:评价CT041治疗的安全性和耐受性,评价CT041用于胰腺癌术后辅助治疗受试者的其他有效性指标,评价受试者输注CT041的细胞代谢动力学,评价受试者输注CT041的免疫原性
探索性目的:探索影响CT041有效性的因素,探索CT041对受试者生活质量的影响
一项开放、多中心、Ib/II期临床试验,评价CT041自体CAR T细胞注射液在晚期胃/食管胃结合部腺癌和胰腺癌受试者中的有效性、安全性与细胞代谢动力学
Ib期剂量探索阶段的主要目的:评价两组受试者首次输注CT041后4周内的安全性和耐受性确定RP2D;
Ib期剂量扩展阶段和II期有效性安全性确认阶段的主要目的:评价总队列1受试者输注CT041后24周内的有效性;评价总队列2受试者输注CT041后12周内的有效性。
一项开放、多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究,评价CT032人源化抗CD19自体CAR T细胞注射液在R/R B-NHL患者中的安全性和有效性
I期主要目的为评价CT032 CAR-CD19 T细胞注射液在复发/难治的非霍奇金B细胞淋巴瘤患者2个月的安全性和耐受性;确定CT032 CAR-CD19 T细胞的治疗的II期临床试验推荐剂量(RP2D);II期主要目的为评价CT032 CAR-CD19 T细胞治疗R/R B-NHL患者6个月的疗效。
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今天我主要从检查的视角,分享细胞与基因治疗产品的质量规范问题,主要包括三个方面。首先,监管对于这样一类创新产品是如何考量的。其次,如何保持合规。最后,基于我们这几年在检查过程中的一些体会和建议,希望能给企业一些借鉴。1全球监管:监管如何考量?细胞和基因治疗产品备受全球监管机构关注。2021年被称为中国“细胞治疗元年”。这一年,2款靶向CD19的自体CAR-T产品获得NMPA批准上市,分别是复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,2家MAH都落在上海。虽然这两款产品在2021年获批,但实际上早在2017年上海药品审评核查中心就已开展相关研究和准备工作。下面这张图,是全球批准的细胞治疗产品,包括国内上市的2款,一共有10款。目前,国内申报上市的产品已经有不少,包括驯鹿生物、科济制药、合源生物、传奇生物等。从2020年到2022年,国家药审中心受理了细胞治疗产品8个NDA申请、226个IND申请,沟通交流近400次。这是一个积极的现象,将有助于这一新疗法药品的开发和上市。下图是全球基因疗法的获批情况,可以看到近年来数量是逐渐增长的。据ASGCT统计,截至2021年7月,全球已批准上市在售的基因治疗药物共有17款。随着基因治疗技术的发展,基因治疗产品采用的载体安全性和有效性逐渐提升,上市产品数量还会进一步增加。今年3月, 美国FDA生物制品审评与研究中心(CBER)主任Peter Marks表示,FDA需要开始使用加速审批途径推进用于罕见疾病的基因治疗。在加速审批的情况下,我们不能对批准过于谨慎,这可能阻止可能挽救生命的治疗产品及时进入市场。据报道,FDA将在未来几个月内挑选首批项目,希望今年年底能达到10个左右的项目。重点将放在最有可能成功治疗需求最未获得满足的疾病的产品上。所以总的来看,细胞和基因治疗领域的新药研发是非常活跃的,全球都越来越重视这类创新疗法及其产品。但这类创新产品的归类和定义在全球监管机构中尚没有完全统一。1欧盟欧盟在2001年提出“人用先进治疗药品”(ATMPs)的概念,定义为细胞和基因治疗产品以及组织工程产品,2007年欧盟明确了其范围,2009年又对其进行补充。ATMPs不仅由操作过的细胞或组织生产,还包括核酸或合适的载体,如质粒或病毒,直接施用于受者或分离的细胞或组织。换句话说,ATMPs类型高度多样化,包括扩增的自体(患者)细胞、工程化器官、病毒产品、转基因细胞和新型基因编辑/编辑产品。此外,ATMPs也可以与医疗器械组合使用,例如支架或基质,作为产品的一个组成部分(组合ATMPs)。2美国美国则提出“再生医学先进疗法”(RMAT)。根据FDA在2019年2月发布的《适用于严重疾病的再生医学疗法的加速程序》指南,RMAT包括细胞疗法、基因治疗、治疗性组织工程产品 、人体细胞和组织产品,以及使用此类疗法的组合产品。与之相关的还有“医疗用人体细胞和组织”(HCTs)的概念。HCTs经过最少操作的细胞和组织通常但不一定在接受者体内提供与在供体体内相同的基本功能,例如,用于治疗血液系统恶性肿瘤的造血干细胞,用于恢复视力的角膜以及用于治疗烧伤患者的皮肤移植物。3中国中国NMPA把细胞和基因治疗产品(CGTs)分开定义并分别制定监管要求。根据2022年发布的《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》,细胞治疗产品是指按药品批准上市的经过适当的体外操作(如分离、培养、扩增、基因修饰等)而制备的人源活细胞产品,包括经过或未经过基因修饰的细胞,如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品;不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。根据2021年的《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》,对于基因治疗产品定义如下:通过转导的遗传物质的转录或翻译而发挥作用,一般包括核酸(例如质粒、RNA)、表达特定基因的基因修饰微生物(例如病毒、细菌、真菌)、离体基因修饰的人类细胞,以及体内编辑宿主基因组(通过或未通过特定的转录翻译)的产品和未通过基因修饰表达特定基因的微生物(例如溶瘤病毒产品)。4全球监管趋同全球监管机构对于细胞和基因治疗产品的监管历程,传递出全球监管趋同的信号。2017年欧盟发布ATMPs的GMP指南前,国际药品检查合作计划(PIC/S)表示了强烈担忧。作为一家国际合作组织,PIC/S希望引导国际间药品GMP标准和检查机构质量体系的建立及维持,促进成员之间GMP标准和指南文件的统一。其实不只是PIC/S,WHO的官员也曾表示:对于这类先进治疗产品,有的监管机构是监管过度的,而有的监管机构是监管不足的。基于这种担忧,2019年12月,PIC/S宣布制定ATMPs的GMP指南,将GMP附录2拆分为2A(涵盖ATMP)和2B。2020年6月,WHO也表示拟发布监管趋同白皮书,试图厘清当时各国监管机构在定义、质量属性、标准、临床开发路径等方面表述不一致的问题。2021年,PIC/S发布了GMP附录2A。2022年7月,WHO发布细胞和基因治疗产品全球监管框架方法(征求意见稿)并提出了“监管趋同”的表述。2022年10月,中国NMPA也进行跟进,发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》。上述过程表明,对于这类产品全球监管将会趋同。相关企业一定要予以关注。WHO基于HCTs和ATMPs的风险类别和分类提出了初步监管框架,下表阐述了细胞与基因治疗产品监管所涉及的风险类别。CGTs/HCTs/ATMPs监管要求的全球一致性,将促进产品的高效开发,在不同管辖区的及时授权,以及确保世界所有地区更公平的获取。而建立有效的监管框架,加强细胞和基因疗法的监管能力,对于确保其在人群中使用的安全性和有效性至关重要。2检查要点:如何保持合规?2021年9月,NMPA申请预加入PIC/S,到今年9月NMPA即将正式申请加入。2023年对标PIC/S的标准是一项非常重要的工作。细胞和基因治疗产品除了要对照附录2A,还应关注附录1无菌。如何快速GET相关法规?除了学原文,还建议对比理解,横向对比、纵向对比。下图是新版PIC/S无菌药品附录的主要特点和变化。我们需要特别关注细胞与基因治疗产品的特殊性。特殊的地方一定是检查的重点。具体来说,与传统生物制品相比细胞与基因治疗产品的特殊性体现在以下方面:▪ 低温保存与运输:容器密封完整性、标签与包装等▪ 颗粒状活性物质:无菌体系/封闭生产体系/屏障系统等▪ 缺少稳定的工艺中间体:工艺研究▪ 一次性设备:可浸出/可提取物等▪ 剪切力:细胞稳定性、工艺稳定性等▪ 供体变异性▪ 危害性分析:特别是生物来源的风险等▪ 2007年到2020年,FDA开展了35次细胞和基因治疗设施检查,并总结了细胞与基因治疗六大系统的高频缺陷项。常见的缺陷,包括缺少充分的工艺验证指南/计划、缺少足够的稳定性、缺少分析方法的适当验证等。还有,由于供者材料来源于人体,可能含有传染病病原体;供者材料的质量受其来源、类型、特性等因素影响,具有差异性;治疗方式也决定了,生产组织模式相对灵活,生产与临床需求结合更为紧密。借助自动化和信息化手段,我们可以对从供者材料的接收直至成品储存运输的全过程进行风险评估,并制定相应的风险控制策略;建立生物安全管理制度和记录;监控供者材料、产品或生产环境的温度及操作时限;防止微生物污染或交叉污染;正确标识且可追溯,防止混淆和差错。3体会建议:他人经验教训?在检查中,企业常谈及国内CGT产品产业化的痛点,如尚未形成完整上、下游配套产业链,生产控制自动化、信息化水平不高,缺乏标准化生产工艺,放行检测方法复杂、耗时、昂贵,缺乏建造标准化生产厂房设施的经验,缺乏既掌握GMP又具备研发经验的复合型生产技术人员,以及存在商业化方面的生产成本高、产品运输方式受限和支付、保险痛点等等。下面这张识林的图,list了在细胞与基因治疗方面的挑战。这些痛点难点问题,需要我们一起努力解决,努力提升!细胞与基因治疗工艺验证,需要特别关注以下事项:▪ 要考虑到个性化生产的特点,如共线可能引起的交叉污染、混淆等潜在风险;产品追溯系统的可靠性验证等;▪ 要考虑到“活”的产品的特点,如供者材料的差别;▪ 要考虑生产最大能力的情况,如生产过程中可能发生的不同样品或批次的混淆、交叉污染等;最大产能的情况,要考虑产品特殊性,根据企业生产线、生产工艺和生产管理流程体系进行风险评估▪ 要考虑质控实验室检测能力,如同时检测多批次的负荷能力;▪ 要考虑持续工艺确认,因为产品特殊性,上市前只能用健康供者来做工艺验证,上市后定期用健康供者同步做持续工艺确认。当然,MAH也是一个广受关注的话题,它有利于促进药品创新,优化资源配置。MAH需具备质量管理能力、风险控制能力和责任赔偿能力。受托生产企业还应特别注意受托生产品种与生产企业原有品种共线生产的问题,在防止交叉污染、防混淆方面需要重点关注。为了更好地守底线、促发展,上海药品审评核查中心聚焦风险、聚焦空白牵头起草了多个团体标准,其中2个获评“上海标准”标识。下图list了部分标准。其中,与CGT相关的有《CAR-T细胞治疗产品生产用质粒生产质量管理指南 》《自体CAR-T细胞药品供应链管理规范》《细胞和基因治疗产品快速无菌检查法的验证技术要求 》《生物工艺中一次性使用系统生产技术规范 》等,供相关企业参考。最后,总结下细胞与基因治疗的几点思考。一、全球监管趋同下,我国GMP的执行标准一定将提升,企业需要有充分认识。二、细胞与基因治疗产品上市后的变更难度高于其他的药品和生物制品。希望企业对此要有充分的认识,将系统思维用于药品管理和质量管理。三、对于研发型企业在产业化过程中可能会感受到“水土不服”,更需要增强生产思维。四、对MAH的选择,是做B证还是A证,建议企业应结合自身情况尽早考虑清楚这个问题。五、知识管理,从头开始。六、增强产业链思维。One Quality Voice!希望我们能够跟行业、科学家和企业家一起,秉承共同的质量声音,推动生物医药产业的高质量创新发展。
▎Armstrong2023年4月27日,恒瑞医药IL-17A抗体夫那奇珠单抗注射液的上市申请获得NMPA受理,为国内继智翔金泰之后第2款。夫那奇珠单抗采用IgG1亚型,氨基酸序列如下。夫那奇珠单抗在银屑病、强制性脊柱炎的三期临床中证实可缓解疾病进展且安全性良好。总结PD-1之后,多款自免领域的国产抗体药物也将密集进入商业化阶段,IL-4R、IL-17为其中竞争最激烈的靶点之一。智翔金泰、恒瑞医药的IL-17抗体已经申报上市,康诺亚的IL-4R抗体三期临床成功,很快也将递交上市申请。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理;CD40靶点全梳理;CD47靶点全梳理;补体靶向药物技术全梳理;补体药物:眼科治疗的重要方向;Claudin 6靶点全梳理;Claudin 18.2靶点全梳理;靶点冷暖,行业自知;中国大分子新药研发格局;被炮轰的“me too”;佐剂百年史;胰岛素百年传奇;CUSBEA:风雨四十载;中国新药研发的焦虑;中国生物医药企业的研发竞争;中国双抗竞争格局;中国ADC竞争格局;中国双抗技术全梳理;中国ADC技术全梳理;Ambrx技术全梳理;Vir Biotech技术全梳理;Immune-Onc技术全梳理;科济药业技术全梳理;恺佧生物技术全梳理;同宜医药技术全梳理;百奥赛图技术全梳理;腾盛博药技术全梳理;创胜集团技术全梳理;永泰生物技术全梳理;中国抗体技术全梳理;德琪医药技术全梳理;德琪医药技术全梳理2.0;和铂医药技术全梳理;荣昌生物技术全梳理;再鼎医药技术全梳理;药明生物技术全梳理;恒瑞医药技术全梳理;豪森药业技术全梳理;正大天晴技术全梳理;吉凯基因技术全梳理;基石药业技术全梳理;百济神州技术全梳理;百济神州技术全梳理第2版;信达生物技术全梳理;信达生物技术全梳理第2版;中山康方技术全梳理;复宏汉霖技术全梳理;先声药业技术全梳理;君实生物技术全梳理;嘉和生物技术全梳理;志道生物技术全梳理;道尔生物技术全梳理;尚健生物技术全梳理;康宁杰瑞技术全梳理;科望医药技术全梳理;科望医药技术全梳理2.0;岸迈生物技术全梳理;礼进生物技术全梳理;康桥资本技术全梳理;余国良的抗体药布局;荃信生物技术全梳理;安源医药技术全梳理;三生国健技术全梳理;仁会生物技术全梳理;乐普生物技术全梳理;同润生物技术全梳理;宜明昂科技术全梳理;派格生物技术全梳理;迈威生物技术全梳理;Momenta技术全梳理;NGM技术全梳理;普米斯生物技术全梳理;普米斯生物技术全梳理2.0;三叶草生物技术全梳理;贝达药业抗体药全梳理;泽璟制药抗体药全梳理;恒瑞医药抗体药全梳理;齐鲁制药抗体药全梳理;石药集团抗体药全梳理;豪森药业抗体药全梳理;华海药业抗体药全梳理;科伦药业抗体药全梳理;百奥泰技术全梳理;凡恩世技术全梳理。
2023年4月26日,中国抗体制药有限公司宣布,其旗舰产品SM03舒西利单抗(Suciraslimab)在中国开展的治疗类风湿关节炎(RA)的III期确证性临床研究(试验方案编号:SM03-RA-III)已完成揭盲及初步统计分析,试验达到主要研究终点,标志着Suciraslimab距离商业化上市又迈进一大步。SM03舒西利单抗(Suciraslimab)为全球首项用于治疗类风湿关节炎的抗CD22 单抗,亦是全球首个完成III期临床并达到主要研究终点的抗CD22裸单抗。本次III期临床试验是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照入组临床研究,以确证SM03舒西利单抗(Suciraslimab)联合甲氨蝶呤(MTX)治疗中重度、活动性类风湿关节炎患者的临床疗效与安全性。III期试验的主要终点是第24周时达到ACR 20应答的患者百分比。ACR20是美国风湿病学会评估类风湿关节炎改善的一项复合指标,定义为与患者自身基线情况相比,关节疼痛和关节肿胀数量至少有20%的改善,以及其它5项评估指标中的3项也至少有20%的改善,包括三项视觉评分标尺(VAS,即医生对疾病活动的整体评估、患者对疾病活动的整体评估、患者对疼痛状况的评估),患者的健康评估问卷(HAQ-DI)和实验室检测的急性期反应物(血沉或C-反应蛋白)的水平。III期试验结果显示,与安慰剂相比,SM03舒西利单抗(Suciraslimab)联合甲氨蝶呤可有效降低活动性RA患者的疾病活动度,缓解RA疾病症状,相关研发结果将在学术期刊和学术会议上发表。作为本公司自主研发的产品,SM03舒西利单抗(Suciraslimab)是全球首个用于类风湿关节炎治疗的抗CD22单克隆抗体,对其他自身免疫性疾病亦具有潜在疗效。它采用了一种新颖的作用机制,与市场上现有的治疗方法不同,能突破传统疗法在疗效和安全方面的局限性。由于SM03舒西利单抗 (Suciraslimab)针对独特的B细胞靶点CD22,能有效弥补现有针对RA成熟靶点的治疗方式长期用药后耐药的缺陷。根据作用机制和临床表现,SM03舒西利单抗(Suciraslimab)为RA患者获得长期治疗获益提供了一种新的选择。目前,国内现有自免疾病患者总体规模巨大。二零二一年十月国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心出版的《中国类风湿关节炎发展报告2020》显示中国约有5百万名类风湿关节炎患者。而根据弗若斯特沙利文的资料,RA治疗市场预计到二零二三年将达人民币280亿元,到二零三零年将达人民币833亿元。中国RA患者未满足的治疗需求巨大,RA市场规模亦处于高速扩张阶段,中国抗体有望能够充分分享国内自身免疫疾病市场迅速发展的红利。中国抗体深耕自免疾病领域单克隆抗体药物的研发二十余年,现有产品研发管线覆盖自免疾病全领域适应症,是国内少有的拥有集研发、生产、商业化实现全产业链能力的生物制药公司。本次III期临床研究取得的重大进展具有重要的意义,标志着SM03舒西利单抗(Suciraslimab)距离商业化上市又迈进了一大步。本集团将加快推动SM03舒西利单抗(Suciraslimab)商业化工作,争取最早在二零二三年第三季度向国家药监局提交新药研究(BLA)申请,以便实现后续商业化,巩固其作为全球首个及第一类新药的先发优势,尽快为广大RA患者带来福音的同时,推动本公司业务发展再上台阶,不断向成为开发创新药物以填补未满足医疗需求的全球领先生物制药公司的目标前行。除旗舰产品舒西利单抗外,公司核心产品SM17的临床研究进展理想。SM17是同类首创及靶点首创的注射用人源化抗IL–17RB单克隆抗体,用于治疗哮喘的同类首创产品。其IND申请已于二零二二年三月获美国食品药品监督管理局(“FDA”)批准,并于二零二二年六月在美国进行的I期首次人体(FIH) 临床试验中成功向首位健康受试者给药。截至二零二二年十二月三十一日,已有59名受试者入组,受试者均未报告严重不良事件。我们计划在中国进行桥接试验,并计划在今年上半年向国家药监局的药品审评中心提交治疗哮喘的IND申请。中国抗体制药有限公司执行董事、主席兼首席执行官梁瑞安博士表示:“中国自身免疫性疾病疗法市场处于快速增长阶段,其中类风湿关节炎的治疗需求非常大,而传统药物对于类风湿关节炎治疗的疗效和安全性都存在局限性。本公司的旗舰产品SM03舒西利单抗(Suciraslimab)是全球首个有望获批上市治疗类风湿关节炎的CD22靶向新药,此次III期临床数据读出显示成功达到主要研究终点,进一步证实了新药的疗效。我们衷心地感谢全体的研究人员和受试者,在顺利推进此项目临床研究中的付出和努力。作为第一家以香港为总部的生物制药上巿公司,我们很高兴即将迎来首个商业化上巿药物,未来本公司将继续全力推进临床研究工作,加快临床研究申请,尽快实现产品商业化上市目标,尽早惠及在自免领域有治疗需求但尚未被满足的患者,积极践行承诺,为本公司及广大股东创造更多价值回报。”– 完 –关于中国抗体制药有限公司中国抗体制药有限公司专注于研究、发展、制造及商业化免疫性疾病疗法,研发总部位于香港、生产基地位于中国。公司注重科技研发,其旗舰产品SM03舒西利单抗(Suciraslimab)为全球首项用以治疗类风湿关节炎的CD22单抗,已在中国完成类风湿关节炎三期临床试验,并被列为国家十三五重大新药创制专项重大项目。此外还有多个同类靶点首创(First-in-target)及同类首创(First-in-class)在研药物,部分已处于临床阶段,适应症覆盖类风湿关节炎、阿兹海默症、系统性红斑狼疮、天疱疮、多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、哮喘等具有重大未满足临床需求的疾病。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理;CD40靶点全梳理;CD47靶点全梳理;补体靶向药物技术全梳理;补体药物:眼科治疗的重要方向;Claudin 6靶点全梳理;Claudin 18.2靶点全梳理;靶点冷暖,行业自知;中国大分子新药研发格局;被炮轰的“me too”;佐剂百年史;胰岛素百年传奇;CUSBEA:风雨四十载;中国新药研发的焦虑;中国生物医药企业的研发竞争;中国双抗竞争格局;中国ADC竞争格局;中国双抗技术全梳理;中国ADC技术全梳理;Ambrx技术全梳理;Vir Biotech技术全梳理;Immune-Onc技术全梳理;科济药业技术全梳理;恺佧生物技术全梳理;同宜医药技术全梳理;百奥赛图技术全梳理;腾盛博药技术全梳理;创胜集团技术全梳理;永泰生物技术全梳理;中国抗体技术全梳理;德琪医药技术全梳理;德琪医药技术全梳理2.0;和铂医药技术全梳理;荣昌生物技术全梳理;再鼎医药技术全梳理;药明生物技术全梳理;恒瑞医药技术全梳理;豪森药业技术全梳理;正大天晴技术全梳理;吉凯基因技术全梳理;基石药业技术全梳理;百济神州技术全梳理;百济神州技术全梳理第2版;信达生物技术全梳理;信达生物技术全梳理第2版;中山康方技术全梳理;复宏汉霖技术全梳理;先声药业技术全梳理;君实生物技术全梳理;嘉和生物技术全梳理;志道生物技术全梳理;道尔生物技术全梳理;尚健生物技术全梳理;康宁杰瑞技术全梳理;科望医药技术全梳理;科望医药技术全梳理2.0;岸迈生物技术全梳理;礼进生物技术全梳理;康桥资本技术全梳理;余国良的抗体药布局;荃信生物技术全梳理;安源医药技术全梳理;三生国健技术全梳理;仁会生物技术全梳理;乐普生物技术全梳理;同润生物技术全梳理;宜明昂科技术全梳理;派格生物技术全梳理;迈威生物技术全梳理;Momenta技术全梳理;NGM技术全梳理;普米斯生物技术全梳理;普米斯生物技术全梳理2.0;三叶草生物技术全梳理;贝达药业抗体药全梳理;泽璟制药抗体药全梳理;恒瑞医药抗体药全梳理;齐鲁制药抗体药全梳理;石药集团抗体药全梳理;豪森药业抗体药全梳理;华海药业抗体药全梳理;科伦药业抗体药全梳理;百奥泰技术全梳理;凡恩世技术全梳理。
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