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评估CUD005注射液在肝硬化患者中的安全性、耐受性和初步疗效的单臂、开放、剂量爬坡I期临床试验
主要目的:评估CUD005注射液在肝硬化患者中的安全性和耐受性、确定最大耐受剂量(MTD),并评价单次剂量治疗的剂量限制性毒性(DLT)。
次要目的:初步评估CUD005注射液在肝硬化患者中的逆转肝硬化的初步疗效;评估CUD005注射液在肝硬化患者中血清标志物的变化。
评价CUD002注射液在难治性/耐药复发性卵巢癌受试者中的安全性、耐受性、有效性和药效动力学特征的开放、剂量递增Ⅰ期临床研究
主要目的:评价CUD002注射液在难治性/耐药复发性卵巢癌受试者中的安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量/推荐扩展剂量;
次要目的:评价CUD002注射液在难治性/耐药复发性卵巢癌受试者中的药效动力学、免疫原性特征;
探索性目的:评估抗肿瘤疗效;分析肿瘤标记物与疗效指标的关系。
100 项与 四川康德赛医疗科技有限公司 相关的临床结果
0 项与 四川康德赛医疗科技有限公司 相关的专利(医药)
✔ 注册签到.....................PART 1
✔ 交通指南.....................PART 2
✔ 住宿安排.....................PART 3
✔ 特色活动.....................PART 4
✔ 会议详情.....................PART 5
01
注册签到
SIGN IN
会议地址
成都市郫都区西芯大道1号 成都新希望高新皇冠假日酒店
签到地点
成都新希望高新皇冠假日酒店二楼宴会厅签到处
签到时间
展商签到:
8月21日(会前一天)14:00-18:00
展商/参会签到:
8月22日(大会第一天)08:00-17:00
8月23日(大会第二天)08:00-17:00
☆请您携带好个人名片或身份证,凭会议短信二维码至签到处进行签到。
02
交通指南
TRAFFIC
飞机
距离成都双流国际机场约25公里 ,驾车35分钟
距离成都天府国际机场约80公里,驾车65分钟
高铁
距成都东站30km,全程35分钟
距成都南站22km,全程34分钟
距成都火车北站12km,全程20分钟
会议酒店可以免费停车
03
住宿安排
STAY
参会人员预订酒店时,可报“2024天府生物医药产业发展与合作大会”即享受酒店优惠住宿价。
成都新希望高新皇冠假日酒店 (会议酒店)
地址:成都市郫都区西芯大道1号
预定方式:扫描上图二维码预定协议价:大床/标间 ¥580含早
如遇订房问题,请联系酒店联系人:
蒋经理18008020637
成都新希望高新中心假日酒店(会议酒店)
地址:成都市郫都区西芯大道1号
预定方式:扫描上图二维码预定协议价:大床/标间 ¥480含早
如遇订房问题,请联系酒店联系人:
蒋经理18008020637
04
特色集章打卡活动
EVENT
会议现场设置 集章打卡活动
丰富好礼,等您来赢!!!
↓↓↓
特等奖:华为擎云平板电脑
一等奖:小米手环 二等奖:恒温杯套装
三等奖:解压玩具
集章规则:
① 会场签到处领取抽奖券后,凭抽奖券,至2F展位打卡盖章
② 成功集章后,可至2F抽奖&服务处领取对应数量刮刮乐。
集满所有章,可领取一张刮刮乐
投壶活动中,持有3支壶矢投中一支,可领取一张刮刮乐
*最终解释权归主办方所有
05
会议详情
CONFERENCE
部分参会企业
免费门票有限,先到先得
滑动查看参会单位↓ ↓
1. 成都生物制品研究所有限责任公司
2. 四川里来思诺生物科技有限公司
3. 亦度生物
4. 重庆华智生物制药有限公司
5. 诺合泰生物科技(重庆)有限公司
6. 四川三叶草生物制药有限公司
7. 威斯津生物
8. 成都安哲斯生物医药科技有限公司
9. 四川唯拓生物医药有限公司
10. 成都新协创医药科技有限责任公司
11. 四川制药制剂有限公司
12. 非凡生物
13. 宸安生物
14. Primacyt Cell Culture Technology GmbH
15. 成都博生物科技有限公司
16. 重庆智翔金泰生物制药股份有限公司
17. 成都纳微金生物技术有限公司
18. 四川汇宇海玥医药科技有限公司
19. 北京弘进久安生物科技有限公司
20. 迈克生物股份有限公司
21. 贵州百灵企业集团制药有限公司
22. 四川天府南格尔生物医学有限公司
23. 健进制药
24. 成都普赛睿
25. 复星安特金(成都)生物制药有限公司
26. 英德生物
27. 成都古格尔生物技术有限公司
28. 成都优赛诺生物科技有限公司
29. 成都苑东生物
30. 成都蓉生药业
31. 成都诺信高创
32. 方达医药
33. 四川新斯顿制药
34. 四川韦斯实验室系统工程有限公司
35. 成都康华生物制品股份有限公司
36. 成都先导药物开发股份有限公司
37. 成都康华生物股份有限公司
38. 成都史纪生物制药有限公司
39. 迈科康
40. 成都药明生物
41. 成都迈科康生物科技有限公司
42. 四川三叶草生物制药
43. 长睿生物技术(成都)有限公司
44. 四川厌氧生物科技有限责任公司
45. 汇宇制药
46. 南京融捷康生物科技有限公司
47. 成都新诺明生物科技有限公司
48. 成都奥达生物科技有限公司
49. 成都臻拓医药
50. 上海成泰
51. 海创药业股份有限公司
52. 四川康克俞
53. 成都启晟合研
54. 成都康华生物制品有限公司
55. 四川至善唯新生物
56. 华中农业大学
57. 成都华西临床研究中心有限公司
58. 成都诺迪康生物制药有限公司
59. 成都地奥九泓制药厂
60. 成都微芯药业有限公司
61. 迪瑞药业(成都)有限公司
62. 成都康弘药业集团股份有限公司
63. 西南大学
64. 成都市聚禾生物科技有限公司
65. 重庆美莱德生物医药有限公司
66. 雅伦生物科技(北京)有限公司
67. 重药集团生物
68. 四川天丞长洪科技有限公司
69. 华津医药科技有限公司
70. 海普瑞药业
71. 杰析咨询
72. 航信资本
73. 北京思睦瑞科
74. 成都康弘生物科技有限公司
75. 成都海博为药业有限公司
76. 华神生物
77. 成都华神科技集团股份有限公司
78. 成都科伦精准生物科技有限公司
79. 新华瑞恒投资基金
80. 成都博奥生物
81. 四川省健康基金
82. 锐翎资本
83. 翌圣生物
84. 四川汇宇
85. 成都登隆生物
86. 深圳市江川医药
87. 成都倍特
88. 成都先衍生物
89. 西部战区总医院
90. 海博特医药科技(成都)有限公司
91. 成都臻拓医药科技有限公司
92. 成都登隆生物科技有限公司
93. 康弘药业
94. 百英生物
95. RVAC Medicines
96. 成都达硕实验动物有限公司
97. 成都明慈医药科技有限公司
98. 西南化工研究设计院有限公司
99. 国药集团西南医药有限公司
100. 谱尼医药
101. 翌圣生物科技股份有限公司
102. 重庆恒誉康医药科技有限公司
103. 重庆美莱德药物安全评价研究中心
104. 成都优赛诺
105. 江阴迈康升华生物医药有限公司
106. 四川爱德科技
107. 四川爱德科技有限公司
108. 瑞普利金
109. 四川科伦药业股份有限公司
110. 华神科技
111. 高博医疗集团
112. 苏州高迈药业有限公司
113. 鲲鹏基因
114. 中鼎开源
115. 成都循迹加速生物科技有限公司
116. 成都德尼斯生物技术有限公司
117. 四川大学
118. 成都威斯克生物医药有限公司
119. 四川迪亚
120. 国药集团重庆医药设计院
121. 重庆医科大学
122. 中国药科大学
123. 华领医药
124. 成都华西海圻医药科技有限公司
125. 成都倍特药业有限公司
126. 四川协力制药股份有限公司
127. 成都诺恩基因科技有限公司
128. 成都碧傲竞生物科技有限公司
129. 成都康弘药业
130. 成都仁域生物技术有限公司
131. 成都金瑞基业生物科技有限公司
132. 成都倍特药业股份有限公司
133. 四川新荷花中药饮片股份有限公司
134. 四川钧慧生物科技有限公司
135. 成都先导
136. 四川大学华西医院
137. 倍特药业
138. 成都中医药大学
139. 四川康德赛医疗科技有限公司
140. 成都景泽生物制药有限公司
141. 成都睿琪生物科技有限公司
142. 成都奥达
143. 成都博腾药业
144. 成都格灵素生物科技有限公司
145. 成都添福瑞生物科技有限公司
146. 成都百裕
147. 信立泰(成都)
148. 西南科技大学
149. 四川科瑞德制药股份有限公司
150. 成都前路通生物科技有限公司
151. 成都赜灵生物医药科技有限公司
152. 成都摩诃大龙医药科技有限公司
153. 四川尚锐分析检测有限公司
154. 成都康弘生物
155. 成都赛璟生物医药科技有限公司
156. 四川科瑞德制药
157. 四川汇宇制药股份有限公司
158. 成都药明康德新药开发有限公司
159. 成都诺和晟泰生物科技有限公司
160. 成都华捷明生物科技有限公司
161. 四川安可康生物医药公司
162. 成都嘉葆药银医药科技有限公司
163. 重庆科技风险投资有限公司
164. 成都朗谷生物科技股份有限公司
165. 成都博鸿远阳科技有限公司
166. 成都迈克康生物科技有限公司
167. 四川大学华西药学院
168. 恒瑞源正
169. 一临云(深圳)科技有限公司
170. 成都药康
171. 成都药康生物科技有限公司
172. 成都药明康德
173. 成都简则医药技术有限公司
174. 成都柏腾医药有限公司
175. 成都晶百奥生物科技有限公司
176. 成都国为生物医药有限公司
177. 成都德同西部投资管理有限公司
178. 成都标尺
179. 成都普赛睿生物医药科技有限公司
180. 四川汇宇制药有限公司
181. 四川远大蜀阳药业有限责任公司
182. 成都安永鼎业生物有限公司
183. 成都银创交医疗产业孵化器
184. 捷思英达
185. 成都百裕制药股份有限公司
186. 四川子腾医药股份有限公司
187. 四川奥邦药业
188. 成都迈科康
189. 成都里来生物科技有限公司
190. 中科谱研(成都)科技有限公司
191. 成都远睿
192. 成都四面体药物研究有限公司
193. 四川美域高生物医药科技有限公司
194. 成都微芯药业
195. 成都中润盈海科技
196. 上海鹿明生物科技有限公司
197. 西藏诺迪康药业股份有限公司
198. 南京世和基因股份有限公司
199. 福瑞莱(成都)科技有限公司
200. 成都施桂行医药科技有限责任公司
201. 成都百乐科技有限公司
202. 上海萌薇生物医疗科技有限公司
203. 成都凡微析医药科技有限公司
204. 四川省原子能研究院核技术医学应用研究所
205. 四川省原子能研究院
206. 礼来制药
207. 三优生物
208. 上海百英生物
209. 成都纽瑞特医疗科技股份有限公司
210. 成都西岭源药业有限公司
211. 好医生集团
212. 天士力医药集团股份有限公司
213. 深圳海普瑞药业
214. 洪泰基金
215. 康景生物
216. 默沙东
217. 星识咨询
218. 成都百裕制药有限公司
219. 百济神州(广州)创新科技有限公司
220. 重庆恒誉康医药科技
221. 泸州国家高新区医药产业园区管委会
222. 南京海纳医药
223. 国投创业
224. 泓博医药
225. 成都中昆德润科技有限公司
226. 四川东富龙
227. 国药锦奇
228. 赛诺哈勃药业(成都)有限公司
229. CGL Consulting
230. 深圳前海金融管理学院
231. 百开盛上海
232. 杭州大立过滤
233. 珠海舒桐医疗科技有限公司
234. 中国细胞精益制造创新平台
235. 南京云桥璞瑞生物科技有限公司
236. 上海贺维斯特医药科技有限公司
237. 正大天晴药业集团股份有限公司
238. IDG资本
239. 广东普罗凯融生物医药科技有限公司
240. 成都康弘药业股份有限公司
241. 勃林格殷格翰
242. 四川省疾病预防控制中心
243. 雅本化学股份有限公司
244. 和铂医药
245. 易慕峰
246. 北京康弘生物医药有限公司
247. 中城生物医药产业园
248. 成都智悦生物
249. 四川兴川重点项目股权投资基金管理有限公司
250. 成都维瑾柏鳌生物医药科技有限公司
251. 成都康弘
252. 夸克医药中国有限公司
253. 成都国为生物
254. 策源资本
255. burkert
256. Inmagene Biopharmaceuticals
257. 国寿股权投资有限公司
258. 成都高新策源投资集团有限公司
259. 湖南慧泽生物医药科技有限公司
260. 明度智云
261. 华盈生物
262. 临研通无锡有限公司
263. 四川新斯顿
264. 百济神州
265. 维梧资本
266. 成都国为
267. 成都赛恩吉诺生物科技有限公司
268. 信立泰
269. 人福医药集团
270. 武汉康复得生物
271. 贝达药业
272. 上海中医药大学
273. 上海嘉融生物科技有限公司
274. 三生
275. 成都瑞尔医药
276. 宁波酶赛生物工程有限公司
277. 海默尼药业
278. 誉衡药业
279. 雅法资本
280. 阳光七星投资集团
281. 深圳信立泰
282. 康君资本
283. 济民可信
284. 中国医药研究开发中心有限公司
285. 南京传奇生物科技有限公司
286. 天风证券
287. RTWfunds
288. RTW Investment LP
289. 成都伊诺达博医药科技有限公司
290. 成都安永鼎业生物技术有限公司
291. 诚源保险经纪有限公司
292. 河南大学
293. 北京汇智和源生物技术有限公司
294. 成都百创汇生物科技有限公司
295. 銘丰资本
296. 北京精诚医药
297. 苏州博腾
298. JnJ Innovation
299. 斯坦德生物医药
300. 致道资本
301. 苏州瑞博生物技术股份有限公司
302. 卡博金艾美斯医药上海有限公司
303. 四川思柏沃
304. 倚锋资本
305. 百诺因
306. 大湾生物
307. 惟精资本
308. 成都捷步人力资源有限公司
309. 成都捷步企业咨询管理有限公司
310. 南京方腾
311. 上海柯林布瑞
312. 成都峰际生物
313. 国科健信(北京)科技有限公司
314. 宁波美诺华药业股份有限公司
315. 美诺华
316. 安可康
317. 中怡保险经纪有限责任公司
318. 金斯瑞生物
319. 金斯瑞
320. 纽瑞特
321. OnQuality Pharmaceuticals
322. 舟渡资本
323. 北京汇智和源生物科技有限公司
324. 上海安掖医药
325. 太平创新
326. 健顺生物
327. 苏州依科赛生物科技股份有限公司
328. 杭州中美华东制药有限公司
329. 国信医药
330. CGP
331. 上海相马家网络科技有限公司
332. 中国科学院成都生物研究所
333. 翰森制药
334. 易东方咨询(北京)有限公司
335. 深圳市创东方投资
336. 安图生物
337. 上海医芯资本
338. 创东方
339. 西子美兆健康惯例公司
340. 中国医学科学院肿瘤医院
341. 创东方投资
342. JT 咨询公司
343. 康龙化成
344. 浙江京新药业股份有限公司
345. 青澜基金
346. 光华开源
347. 上海熙华医药科技有限公司
348. 赛特医药
349. 正大天晴
350. IntelliPro
351. 苏州创胜医药集团
352. 海松
353. Labcorp
354. 宁波礼达先导生物技术有限公司
355. 北京容天汇海科技有限公司
356. 东晟凯瑞医药科技有限公司
357. 成都盛迪医药股份有限公司
358. 竞天
359. GGV
360. 浙商证券
361. 国海创新资本投资管理有限公司
362. 睿正富资本
363. SC AMC
364. 启东市生物医药产业局
365. 润药仁智科技有限公司
366. 成都栩哲医药科技有限公司
367. 无锡佰翱得生物科学有限公司
368. 四川科伦药物研究院
369. 科伦药物研究院
370. peplib
371. 聚焦基金
372. 金瑞勋和
373. 迈思睿
374. 成都康弘制药有限公司
375. 四川科伦博泰
376. 幂方健康基金
377. 四川省干细胞技术与细胞治疗协会
378. Crownbio
379. 海思科医药
380. 四川迈可隆生物科技有限公司
381. 凯恩科生物医药技术有限公司
382. 一临云深圳科技有限公司
383. 创响生物
384. 辽宁成大股份有限公司
385. 循远资产
386. 泰福资本
387. 金赛药业
388. 杉本思
389. 北京市中伦文德(成都)律师事务所
390. 普瑞盛医药
391. 丹擎医药
392. 广州华银医学研究所有限公司
393. HITGEN Inc.
394. 白帆生物
395. 上海药明康德新药开发有限公司
396. 楹联健康基金
397. 成都西岭源
398. 中国医药城
399. 珂阑医药(上海)科技有限公司
400. Handwell
401. Amgen
402. 国药集团成都信立邦生物制药有限公司
403. 上海杭贵投资
404. 四川明瑞佳生物科技有限公司
405. 兰州大学
406. 成都
407. 天津医药集团
408. 苑东生物
409. 毕马威
410. 泰州医药城投资促进中心
411. 北京维通利华实验动物技术有限公司
412. 大成
413. 广州誉衡生物
414. Danaher
415. 奥睿药业
416. 指数资本
417. 普瑞金
418. 科睿唯安
419. 上海赛陇生物科技有限公司
420. 上海艾力斯医药科技有限公司
421. 四川语言桥信息技术有限公司
422. 复宏汉霖
423. 天津医药
424. 美谷分子仪器(上海)有限公司
425. 博瑞医药
426. 苏州源起材料科技有限公司
427. 科创先锋生物医药
428. 苏州晶云星空制药有限公司
429. 四川莱博瑞实验设备有限公司
430. 无
431. 苏州晶云药物科技股份有限公司
432. 泰州医药高新技术产业园区
433. 成都海关技术中心
434. 苏州浦合医药科技有限公司
435. 成都地奥制药集团
436. 杭州倍沃医学科技有限公司
437. 宏源汇富投创业投资有限公司
438. 济峰资本
439. 碧迪
440. 亚什兰中国投资有限公司
441. 势为资本
442. 柯林桥
443. 成都药融云科技
444. 松禾
445. 深圳市创新投资集团有限公司
446. 国投招商投资管理有限公司
447. 上海药坦药物研究开发有限公司
448. 中生成都所
449. Illumina
450. 建信股权投资
451. 健壹资本
452. 国舜投资
453. 中国医学科学院肿瘤医院GCP中心
454. 丝路产业与金融国际联盟
455. 上海交大成都生物医药创新中心
456. LGC
457. 西南交通大学
458. 四川格林泰科生物科技有限公司
459. 凯诺
460. 梵逸晟康
461. 上海艾力斯医药科技股份有限公司
462. 梵逸晟康(fine think bio)
463. 艾斯拓康医药科技有限公司
464. 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司
465. 苏州工业园区生物产业发展有限公司
466. 上海庐雍资产
467. 上海标度百奥生物技术有限公司
468. 黎曼猜想
469. 南京炘鑫企业管理咨询有限公司
470. YAFO capital
471. 成都先进资本管理有限公司
472. 都创(上海)医药科技股份有限公司
473. 英大保险资产管理有限公司
474. 中航安盟财产保险有限公司
475. 北京银满私募基金管理有限公司
476. 智银资本
477. 募齐
478. 麦奇柯技术咨询有限公司
479. 腾瑞制药
480. isk
481. 赋生康(上海)生物科技有限公司
482. 华银金融投资
483. 达武创投
484. JC
485. 苏州美诺医药
486. 云九资本
487. 北京星亢原生物科技有限公司
488. LYFE Capital
489. 冠科生物
490. 成都欧林生物科技股份有限公司
491. 成都捷步企业管理咨询有限公司
492. 成都捷步人力
493. 罗氏
494. 重庆博腾制药科技股份有限公司
495. 海思科
496. 长春金赛药业有限责任公司
497. 北京基医
498. 集萃
499. 苏州创胜医药有限公司
500. 上海济煜医药科技有限公司
501. 源来资本
502. 北京安必奇生物科技有限公司
503. informa group
504. 和径医药
505. 成都诺贝曼生物科技有限公司
506. 科兴生物医药股份有限公司
507. ICON
508. 百富健康
509. Informa
510. 成都超算中心
511. 嘉兴特科罗生物科技有限公司
512. 费米善科技
513. 优美医学管理(西安)有限公司
514. OPT Consulting
515. 和黄医药
516. 成都万普盛达企业管理咨询有限公司
517. 中晟全肽
518. 长春高新技术产业(集团)股份有限公司
519. 泰普迈(苏州)医药科技有限公司
520. 诺华研发
521. 南京科默
522. 泓迅生物科技
523. 泰普迈(苏州)医药科技有限公司
524. 浙江天宇药业股份有限公司
525. 中南大学湘雅医院
526. 浙江新和成股份有限公司
527. 深圳北鲲云计算有限公司
528. 元璟资本
529. 中山大学
530. 奥星集团
531. 祥瑞生物
532. 上海艾萨肯企业管理咨询有限公司
533. 四川大学生物治疗国家重点实验室
534. 四川科伦药物研究院有限公司
535. 上海优弗实验室设备有限公司
536. xwang@gyasset.com
537. Novotech China
538. 博腾
539. 星奕昂
540. 德勤中国
541. 鼎晖百孚
542. EdiGene
543. 四川伯雅特企业管理咨询有限公司
544. 慕石资本
545. 珃诺生物医药科技有限公司
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547. 香港瑞维恩咨询
548. 复旦大学
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557. 三生制药
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559. 上海吉泰依科赛
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561. 上海芳暇醫藥
562. 南京韬睿企业管理咨询有限公司
563. 苏州信诺维生物
564. 上海艾萨肯
565. 广州见素私募基金管理有限公司
566. 唯久生物技术(苏州)有限公司
567. 上海艾萨肯企业管理有限公司
568. 唯久生物
569. 成都生物城股权投资基金有限公司
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572. 四川大学生物治疗国重
573. 武汉禾元生物科技股份有限公司
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575. 川大
576. 威斯津生物
577. 华西
578. 华西药学院
579. csl
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581. 四川大学华西校区
582. 颐申
583. 北鲲云
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638. 真兴医药
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近日,康德赛与四川大学华西第二医院|华西妇产儿童医院李沁桐等人合作共同在 Molecular Therapy Methods & Clinical Development 发表文章:Macrophage manufacturing and engineering with 5’-Cap1 and N1-methylpseudouridine-modified mRNA,他们开发了一套高效的 GMP 级别治疗性巨噬细胞生产流程,并且采用 mRNA 技术成功在巨噬细胞内表达功能蛋白,增强其吞噬能力,修复损伤肝脏组织。更加重要的是,为满足 NMPA 对体外生产细胞产品的监管要求,他们利用各种检测手段分析终产品巨噬细胞的表型和功能,尤其是基于单细胞测序技术和流式细胞仪鉴定终产品中的细胞组成,为巨噬细胞大规模制备的质量控制和分析提供了宝贵经验。同时,也说明采用 mRNA 技术离体改造巨噬细胞,使其功能更加多样化,是肿瘤治疗和组织修复非常有效的治疗手段。
巨噬细胞的来源和表型
巨噬细胞几乎在存在于所有器官中,以细胞清道夫的名声为人所熟知。事实上,巨噬细胞是一种具有多种功能的天然免疫细胞,在防御病原体入侵、组织发育及稳态维系方面发挥着必不可少的作用。
巨噬细胞有两种来源:
第一,在胚胎发育早期,源自卵黄囊(yolk sac)的红髓祖细胞(erythromyeloid progenitor cells)在发育器官中分化为组织驻留巨噬细胞(RTMs)。
第二,骨髓造血干细胞分化为单核细胞(monocytes)并进入血液系统。单核细胞离开血液进入组织中分化为单核-巨噬细胞(Mo-macs)。
巨噬细胞具有高度的可塑性,会随着外部环境信号的变化,迅速改变其表型。M1 和 M2 是最为常见的两种巨噬细胞表型。M1 巨噬细胞是促炎表型,参与 Th1 型免疫反应及抗肿瘤反应,相反,M2 巨噬细胞则与抑制炎症、组织修复相关。在体外,经常用集落刺激因子(CSF1)诱导单核细胞分化为巨噬细胞,但是,CSF1 诱导的巨噬细胞表现为免疫抑制状态,称为 M(CSF1)。在体外培养过程中,添加 IFN-γ,M(CSF1)极化为促炎 M1 表型,相反,添加 IL-4或者M(CSF1)极化为抗炎 M2。
巨噬细胞—免疫治疗的理想靶标
很多实体瘤微环境中存在大量广泛浸润的、免疫抑制性的巨噬细细胞,称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM),是肿瘤或者基质来源的趋化因子募集单核细胞分化而来。巨噬细胞具有双重性:一方面,TAM 会通过分泌促生长因子和血管生成因子促进肿瘤生长和转移;另外一方面,巨噬细胞又会发挥吞噬作用、细胞毒性、分泌促炎因子和向 T 细胞呈递抗原,促进适应性抗肿瘤免疫反应。
巨噬细胞是免疫治疗的理想靶标。研究人员开发各种小分子药物和抗体直接清除 TAMs、阻断募集单核细胞产生 TAMs 或者增强抗体介导的吞噬作用。然而,由于 TAMs 的复杂性和异质性,这些方法在临床试验中很难发挥效果。另一方面,过继性基因修饰/改造巨噬细胞疗法逐渐兴起,用于治疗癌症和组织损伤修复。2020 年,Carl H.June 在 Nat.Biotechnol 发表文章:Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy,他们采用腺病毒载体对人巨噬细胞进行基因工程化改造,使其表达嵌合抗原受体,制备了一种持续性的促炎表型的 CAR-Ms。在两种实体瘤异种移植小鼠模型中,单次注射 CAR-Ms 可降低肿瘤负荷并延长总生存期。CAR-Ms 展现出多种活性,包括表达促炎细胞因子和趋化因子,将 M2 巨噬细胞可转化为 M1,增强调抗原呈递,募集和呈递抗原到 T 细胞,并抵抗免疫抑制细胞因子的作用。在人源化小鼠模型中,CAR-Ms 进一步被证明可以诱导促炎肿瘤微环境并增强抗肿瘤 T 细胞活性。
巨噬细胞生产工艺
细胞治疗产品的制备工艺指从供者获得供者细胞到细胞成品输入到受者体内的一系列体外操作的过程。GMP 级别巨噬细胞(Mo-Mac)生产流程大体分为三个部分:收集 PBMCs,富集单核细胞,巨噬细胞分化,成品检测与放行。富集单核细胞可采用 CD14 抗体磁珠纯化亲和纯化或者连续逆流淘析法。采用 CD14 抗体包被的磁珠分离到的单核细胞纯度(>95%)要比淘析法(>70%)分离到的更高,然而,单核细胞属于非增殖性细胞,使用抗体磁珠富集大量的单核细胞会导致高昂的费用,因此,采用基于离心力的淘析法更加节省成本。
工序 1: 白细胞分离术采集 PBMCs—粗纯
利用 Spectra Optia system 血液分离设备的 MCN 程序从供者外周血中分离 PBMCs,作为起始材料,此过程称为白细胞分离术(leukapheresis)。
解释一下,为什么叫白细胞分离术?leukapheresis 是由两部分词组成:Leukocytes 指的是白细胞,而 Apheresis 指代的是单采术,也就是利用一个人的血液通过设备进行处理,以分离出特定成分并将其余部分返回到血液循环中。外周血中存在三种类型的细胞:白细胞,红细胞和血小板(没有细胞核)。将白细胞中的粒细胞(拥有多叶核)去除掉以后,剩余细胞组成 PBMCs,全称为外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell)。PBMCs 由拥有单个圆形细胞核的血细胞组成,包括淋巴细胞、单核细胞(monocytes),树突细胞。所以这一步虽然叫做白细胞分离术,但是收集上收集的是 PBMCs。
工序 2: 连续逆流淘析法富集单核细胞—精纯
利用 Elutra system 基于连续逆流淘析原理从 PBMCs 起始材料中富集单核细胞。在设备中预先灌满含 1%人白蛋白的 Hanks 平衡缓冲液后,将 PBMCs 起始材料泵入到恒定离心速度旋转的淘析室(chamber),并且逐步提升培养基流速,整个淘析持续时间为 1h。朝外的离心力使得细胞远离旋转轴,而培养基流速驱动细胞靠近旋转轴,在双重力的作用下,细胞根据大小和密度逐渐分离为六个不同的组分。大多数情况下,单核细胞富集在组分 4/5/6 中,
工序3:刺激单核细胞分化为巨噬细胞
在 TexMACS (Miltenyi)培养基中添加 M-CSF(100ng/mL),将单核细胞(1×10^6^ cell/mL)培养 7 天。分别在第 2 天和第 4 天,用新鲜培养基更换掉 1/2 体积的旧培养基。第 7 天,将单核细胞分化的巨噬细胞从培养袋中移出至含有 0.5%人白蛋白的 PBS/EDTA 缓冲液。最终,将离心收集到的细胞重悬于 CS10 细胞冻存培养基中。
巨噬细胞的质量监控与放行检测
NMPA 指导原则(细胞治疗产品质量管理指南和细胞治疗产品研究与技术指导原则)对制备过程中的细胞进行质量监控,中间样品的质量检验与终产品放行检验相互结合与互补,以达到对整体工艺和产品质量的控制。质量研究应涵盖细胞特性分析、功能性分析、纯度分析和安全性分析等方面,并且根据产品的自身特性可再增加其他相关的研究项目。
检测中间样品,比较富集效果
ABX Pentra 60 用于检测分析巨噬细胞生产过程中间样的细胞组成。基于白细胞分离术收集到的 PBMCs 样品的单核细胞比例中位数为 21%,经 Elutra system 逆流淘析进一步富集的样品中单核细胞比例中位数为 73.5%。
形态学分析
在显微镜下,终产品中的巨噬细胞形态呈现圆形,细胞质呈现经典的短突出。
表面标志物表达分析
单抗 25F9 被广泛用来鉴定巨噬细胞,因为它能够与单核-巨噬细胞表面表面的特异性抗原结合。此外,巨噬细胞还会表达 CD14 和 CD206。因此,采用流式细胞仪对终产品进行免疫表型分析。在 23 批巨噬细胞终产品中,25F9+细胞中位比例为 95.3%,而 CD206+细胞中位比例为 93.3%。
功能性分析与细胞存活率
利用 pHrodo E. coli BioParticles 检测巨噬细胞吞噬活性,细胞吞噬 BioParticles 后,pHrodo 染料会在酸性的溶酶体内发出荧光,可通过荧光显微镜或流式细胞仪检测到。具有吞噬活性的巨噬细胞在最终产品中占到 63%。基于 CD45 的流式检测终产品的细胞存活率为 94.1%。巨噬细胞产量同初始培养的单核细胞数量呈正比。
单细胞测序/流式鉴定细胞类型(纯度)
NMPA 要求鉴定终产品中的细胞组成。使用单细胞测序技术分析来自两个供体的巨噬细胞终产品,结果显示,占据主导的细胞类型为巨噬细胞(97.86%和 98.09%),其他类型的细胞分别为 T/NK 细胞,B 细胞,造血干细胞(HSC)以及中间体细胞(Pro)。研究人员还发现巨噬细胞高表达 CD68/163/206。在来自供体 3 的巨噬细胞终产品中检测到高表达的 CD3D,这说明存在过量 T 细胞。虽然过量 T 细胞的存在并未影响到巨噬细胞的制备和最终的细胞状态,然而,回输含有过量 T 细胞的巨噬细胞产品可能会带来安全隐患。在单细胞水平,通过检测促炎和抗炎标记物表达模式可分析巨噬细胞的细胞状态,结果显示体外制备的巨噬细胞大部分处于未极化状态。最后,研究人员还用流式验证了单细胞测序的细胞组成鉴定结果。
采用 mRNA 技术工程化改造巨噬细胞
采用 mRNA 技术在巨噬细胞中表达功能蛋白能够增强巨噬细胞功能。乙酰氨基酚(APAP)是一种广泛使用的解热镇痛药,但过量摄入可能导致急性肝损伤甚至肝衰竭。在APAP诱导的小鼠肝脏损伤模型中,最为典型的病理特征是大量肝脏细胞的死亡和巨噬细胞的耗竭。增强巨噬细胞的吞噬能力或许有助于清除坏死或者凋亡的细胞,从而加速肝脏的再生恢复。将编码增强巨噬细胞吞噬功能的蛋白的 mRNA 电转至体外制备的巨噬细胞中,检测 mRNA 改造巨噬细胞吞噬死亡哺乳动物细胞的能力,结果发现电转 CD300LF mRNA 的巨噬细胞吞噬能力显著增强。在 APAP 诱导的肝损伤小鼠体内静脉注射 CD300LF mRNA-巨噬细胞,可显著降低肝脏细胞的死亡,血液中 ALT(丙氨酸氨基转移酶)和 AST(天冬氨酸氨基转移酶)水平也显著降低,坏死区域也更小,表明损伤的肝脏功能得到恢复。
小结
这项工作的重点在体外巨噬细胞的大规模制备和质量检测,最后顺带验证了一下利用 mRNA 技术离体改造巨噬细胞的可行性。需要注意的是,这项工作将 mRNA 递送至胞内采用的是电转,电转会造成 50%巨噬细胞死掉,伤亡惨重。为啥没有采用腺病毒载体呢?生产 CAR-M 的腺病毒载体会导致巨噬细胞持久维持促炎表型,这样有利于抗肿瘤免疫反应,然而,对于组织修复来说,抗炎 M2 表型显然更适合。巨噬细胞疗法的关键在于对其进行基因修饰/改造以增强其生物学功能,mRNA-LNP 技术无疑是最为快速有效的一条路。相比体内原位改造巨噬细胞,利用已经成熟的体外巨噬细胞 GMP 级别生产流程,加上高效的 mRNA 递送技术,离体制备出治疗性巨噬细胞,再回输至病人体内无疑是现阶段过渡的更加安全有效的治疗手段。
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免疫检查点阻断剂是当前癌症治疗的主要手段之一,遗憾的的是,仅有少数癌症患者对免疫检查点阻断有反应。T 细胞炎症性肿瘤或者‘’热”肿瘤预示着免疫治疗的成功,而非炎症性肿瘤或者“冷”肿瘤一般对免疫治疗表现不佳。抗原呈递对于产生靶向肿瘤的 T 细胞反应极为关键,然而,冷肿瘤存在抗原呈递方面的缺陷。因此,要想诱导出抗肿瘤的 T 细胞反应就要矫正冷肿瘤抗原呈递方面的缺陷。
DC 细胞是先天免疫和适应性免疫反应的关键桥梁。肿瘤组织经常通过各种方式抑制 DC 细胞反应来实现免疫逃逸,例如,抑制 DC 细胞分化或者成熟。重新激活 DC 细胞有助于重启冷肿瘤免疫反应。目前,也存在许多 DC 靶向性的抗体药物,最为有名的是 CD40 激动剂。由于它们能够将免疫学上的“冷”肿瘤变成“热”的肿瘤,因此在癌症治疗方面显示出巨大的前景。
除了 DC 靶向性的抗体药物,研究人员还开发了基于 DC 细胞的治疗性肿瘤疫苗。Sipuleucel-T(商品名:普列威)是一种针对晚期前列腺癌的基于 DC 细胞的自体细胞免疫疗法,是 FDA 批准的首款治疗性疫苗(2010 年)。前列腺酸性磷酸酶(PAP)是一种前列腺抗原,在大约 95%的前列腺组织中表达。将 PAP 羧基端与 GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)氨基端融合,形成 PAP-GM-CSF 融合蛋白。采用该融合蛋白在体外激活分离自病人的树突状细胞,再将其回输至患者体内,可高效激活 T 细胞反应,杀死体内的前列腺癌细胞。
过继性 DC 细胞疗法有 3 个非常关键的地方:第一,找到特异性的肿瘤抗原;第二,采用何种方式将抗原装载到 DC 细胞上;第三,在注射到病人之前确保激活 DC 细胞。从以上三个方向出发,我们还需要对基于 DC 细胞的治疗性肿瘤疫苗做出更多的改进。最近,人们开始利用 mRNA-LNP 技术表达抗原诱导肿瘤特异性免疫反应的疫苗,采用的给药途径涉及肌肉注射、肿瘤内或静脉注射。虽然局部注射 LNP 制剂通常是安全且可耐受的,但由于在较高浓度下或重复注射时会产生肝毒性,使得全身静脉给药可能更具挑战性。
当然,也有人开发体内 DC 靶向性的 LNP,在不影响治疗效果的情况下,减少使用剂量。清华大学化学系喻国灿团队采用甘露糖修饰的可电离脂质分子(Man-lipid)制备了一种 DC 细胞靶向性的脂质纳米颗粒递送系统 STLNPs-Man,可与 DC 细胞表面高表达的甘露糖受体发生特异性结合。有趣的是,STLNPs-Man 还能通过阻断 CD206/CD45 信号来下调 CTLA-4 表达,从而进一步增强抗肿瘤免疫力。
肿瘤内 NK 细胞以及其他的淋巴细胞分泌趋化因子(如 XCL1 和 CCL5),募集 cDC1s(传统 1 型树突状细胞 )到肿瘤微环境中。NK 细胞进一步分泌生长因子 FLT3L 不仅有助于 cDC1s 存活,还会增强 DC 前体分化为局部的 cDC1s。在肿瘤内,cDC1s 会摄取肿瘤细胞释放的一些物质,并且特异性地将肿瘤抗原转运到引流淋巴结,然后呈递给 naive CD8+ T 细胞,使其激活、增值、分化为细胞毒性效应 CD8+ T 细胞。此外,肿瘤微环境中的 cDC1 分泌的趋化因子 CXCL9/10 还会将引流淋巴结中的 CD8+ 效应 T 细胞募集到肿瘤组织中,并且可以局部呈递肿瘤抗原以重新刺激募集的 T 细胞。最后,cDC1 分泌的细胞因子(如 IL-12)还会进一步增强肿瘤内 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤活性,而 T 细胞和 NK 细胞分泌的 IFN-γ又会反过来刺激 cDC1 的增值。虽然 DC 细胞在肿瘤免疫控制中发挥着极其关键的作用,但是,肿瘤细胞会通过各种策略抑制 DC 细胞的发展以实现免疫逃避。这样的话,对于免疫系统受到抑制的癌症病人来说,很难通过直接的抗原肿瘤疫苗接种来诱导有效的抗肿瘤免疫反应。
既然体内直接的原位 DC 细胞改造激活难度很大,那么,我们是否可以利用 mRNA-LNP 技术在体外更加安全和高效地激活 DC 细胞呢?
马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital),简称 MGH,是哈佛医学院最原始和最大的临床教学、研究结构。位于 MGH 的 Garris 实验室多年来一直聚焦深入了解 DCs 细胞在癌症治疗中的发挥的关键作用。
2024 年 7 月 23 日,Garris Lab 与 Weissleder Lab 共同合作在 Small methods 发表文章:Lipid Nanoparticle-mRNA Engineered Dendritic Cell Based Adoptive Cell Therapy Enhances Cancer Immune Response,他们采用 mRNA-LNP 技术在体外改造激活 DC 细胞,再通过静脉注射将其回输体内,免疫小鼠,这种基于 mRNA 技术的过继性 DC 疗法表现出强烈的抗肿瘤 T 细胞反应,抑制肿瘤攻击,同时,未表现出任何毒性,提供了一种稳健可行的新型癌症治疗策略。
不同的脂质纳米颗粒递送 mRNA 至各种免疫细胞时表现出不同的效率。在这项研究,他们需要将 mRNA 递送至离体的骨髓来源的树突状细胞(BMDC)内,因此,选择了一种生物兼容性卓越、转染效率高的可电离脂质 cKK-E12 。
IL-12-eYFP 供体小鼠是一种用于免疫学研究的小鼠模型。这些小鼠通过基因编辑技术,将荧光蛋白 eYFP(增强型黄色荧光蛋白)与 IL-12 基因融合,使得 IL-12 的表达可以通过荧光标记进行追踪和研究。将 LNP-mRNAOVA转染源自 IL-12-eYFP 供体小鼠的 BMDC 细胞,随着 LNP-mRNAOVA剂量的增加,BMDC 细胞分泌的 IL12 也随之增加。更加重要的是,体外改造的 BMDC 细胞回输至小鼠体内存活时间超过 24h。
接下来,要搞清楚 LNP-mRNAOVA 转染 BMDC 细胞是否能够将抗原肽正常呈递给 T 细胞,并且刺激 T 细胞增殖?
SIINFEKL 是源自 OVA 的模型抗原肽,可以 MHC I 发生高亲和力结合。用剂量递增的 LNP-mRNAOVA转染 BMDC 细胞,BMDC 细胞细胞表面的 MHCI-SIINFEKL 复合物、MHC II 类、CCR7、CD40、共刺激配体 CD80 和 CD86 均出现出剂量依赖性的表达。并且,当 OT-I CD8+ T 细胞(特异性识别 MHC I-SIINFEKL 复合物)与 LNP-mRNAOVA转染的 BMDC 细胞共同孵育,结果发现 OT-I 细胞的大量增殖(以细胞膜染料稀释为表征)。这些结果表明在体外编码抗原的 mRNA-LNP 可刺激 DC 细胞成熟和 T 细胞增殖。
从 BL6 小鼠体内分离出骨髓细胞培养,在培养基中添加 FLT3L 和 GM-CSF 生长因子培养超过 9 天使其分化为 DC 细胞。在第 9 天时,用 LNP-mRNAOVA处理 BMDCs(1 µg mRNA OVA/million cells)。间隔 7 天,在 BL6 小鼠体内注射 3 次体外改造过的 BMDCs 或者未经改造的对照组 BMDCs。在注射第二次 BMDCs 后,向小鼠体内注射 B16-OVA 黑色素瘤肿瘤细胞。在首次注射 BMDCs 20天后,所有小鼠腹膜内注射抗 PD1 抗体。注射未经 LNP-mRNAOVA改造过的 BMDCs 对照组小鼠体内的肿瘤体积随时间明显变大,在第 17 天时,肿瘤体积超过 1500mm3,因而被处死。注射 LNP-mRNAOVA改造过的 BMDCs 的小鼠肿瘤体积极小,只有 50 mm3或者更小,因而存活时间明显更长。以上结果充分说明基于 mRNA-LNP 技术的体外工程化 DC 细胞过继性转移至受体小鼠后可保护小鼠免于肿瘤细胞的攻击。
NF-κB 诱导激酶(NIK)在非经典 NF-κB 信号通路中起关键作用。缺失 NIK 会影响 DC 细胞的发育和功能,进而减弱免疫治疗反应。NIKfl/fl 小鼠的 NIK 基因的关键外显子被两个 loxP 位点包围,利用 Cre-loxP 系统可在特定组织或细胞类型中选择性地敲除 NIK 基因。一旦使用 LNP-mRNACRE 转染源自 NIKfl/fl 小鼠的 BMDCs,会敲除掉 DC 细胞中的 NIK 基因。与正常的 LNP-mRNAOVA改造过的 BMDCs 辉输小鼠相比,将 LNP-mRNAOVA+ LNP-mRNACRE改造过的 BMDCs 回输至小鼠体内无法诱导 OVA 特异性 CD8 T 反应,体内肿瘤细胞体积的增长不会受到抑制。
小结
这项研究开发了一种基于 mRNA-LNP 技术的离体 DC 细胞工程改造策略,在体外激活 DCs 细胞,再将其回输至体内,刺激肿瘤特异性的 T 细胞反应,实现预防肿瘤生长的免疫保护效果。众所周知,LNP 无论注射部位如何,在肝脏中都有很高的积累。而且,肝脏也是一个免疫耐受部位,肝脏抗原呈递细胞不充分的免疫启动可能会抑制免疫反应。离体的 DC 细胞改造和随后的体内回输更加有利于诱导强大的肿瘤免疫反应,不会产生任何副作用。同时,研究者还发现除了让 DC 细胞表达特异性抗原,还可利用 mRNA 技术对 DCs 细胞进行功能化改造。
目前,国内获批临床的基于mRNA技术的DC肿瘤疫苗有3款。启辰生开发的是靶向Survivin DC细胞注射液,将编码抗原的mRNA-LNP转染DC细胞,再通过皮内或者静脉注射回输至患者体内,为原发性脑胶质母细胞瘤患者术后清除残余肿瘤细胞,防止复发,延长生存期。北京立康将编码数十个基于患自体肿瘤突变信息设计的个性化肿瘤抗原靶点的mRNA转染DC细胞,开发出国内首个获批临床的肿瘤新生抗原DC疫苗,用于治疗晚期实体瘤。同时期,四川康德赛也开发出一款获批临床的肿瘤新生抗原DC疫苗,用于治疗难治性/复发性卵巢癌。
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