Recurrent ovarian cancer

首例晚期癌症完成回输！2024年10月， 全球首个非病毒载体基因修饰型TIL细胞疗法临床试验成功完成首例受试者细胞回输 ，患者于2024年10月25日顺利出院。一次性使用患者自身的免疫细胞-- TIL 细胞 输注来对抗癌症，中国的癌症患者终于有机会接受全球领先的免疫疗法！ 首例患者完成回输！复发卵巢癌患者重获生机 2022年春天，H女士因为腹部不适去医院进行详细的检查，结果被确诊为卵巢癌--IVB期，这意味着病情已经到了晚期。为了控制病情，H女士先后接受了2次手术，多次的化疗和靶向治疗，但仍然无法阻挡癌细胞的疯狂进展。2024年，H女士的病情出现了复发转移，临床上已经没有更好的治疗方案。 非常幸运的是，当时她就诊的重庆大学附属肿瘤医院正在进行一项新型的免疫疗法--TIL的临床实验，这种技术美国免疫界泰斗Rosenberg教授团队研发的，2024年2月在美国获批上市，目前中国正在黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、乳腺癌等实体肿瘤中进行临床试验，并初步取得了卓越的临床数据。 由于对这款全新的国研TIL疗法不了解，H女士的家属担心试验药物的疗效和不良反应都是未知数，非常犹豫，但是当H女士和家人来到I期临床研究病房后，在研究医生、研究护士的耐心讲解下，H女士和家人打消了顾虑，决定尝试新型的免疫来哦发，参加了“GC203 TIL”试验项目，成为了 首个“吃螃蟹”的人 ！ 经过肿瘤组织的手术获取，医生将手术切除的肿瘤组织中深藏的杀癌能力最强的一群免疫细胞-- 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL） 提取了出来，这些珍贵的细胞在实验室中扩增 数十至数百亿 级别，随后进行桥接治疗、回输前预处理等各个阶段，H女士成功接受了回输。 值得一提的，在临床试验开始前，H女士内心充满了忐忑，担心不良反应会否很大，自己能否耐受，为了缓解H女士的焦虑情绪，确保输注的顺利进行。I期病房护理团队以高度的专业素养和无尽的耐心，为患者提供全方位的精心照料。输注过程中他们时刻关注着患者的病情变化，密切配合医生，准确执行各项治疗措施，确保治疗的每一个环节都精准无误。同时，护理团队还注重患者的心理护理，用温暖的话语和鼓励的眼神，帮助患者缓解紧张和恐惧，让患者在治疗过程中感受到家一般的温暖。通过医护人员的通力配合，整个治疗过程顺绿完成，H女士的身体状态一切良好，不良反应较少，仅出现持续几小时的发热和在化验单上体现了一过性的血象降低，并在出院前恢复。 I期病房的主要研究者龚主任在经历了本研究的首个受试者回输后高兴地表示， 新一代基因修饰型TIL GC203 较既往管理过的传统TIL项目在安全性上有巨大的提升，不良反应一直在可预知可控范围内，大幅度减轻了医生和护理团队的处理难度和心理压力，这个和GC203 TIL仅需低强度预处理和无需IL-2注射有密切关系，期待在疗效评估时展示卓越的治疗成效 。 （注：为保护患者隐私，文中均使用化名，病情及治疗经过略有删减，想查看原文献的可以点击文末链接。） 喜讯！ 中国成功研发全球首款非病毒载体基因修饰TIL疗法！ 几十年来，TILs疗法在实体瘤领域一直被誉为是具有治愈潜力的新型免疫疗法。经过35年的不懈努力，2024年2月16日，让所有癌症患者备受期待的免疫疗法新“王者”，全球首款TIL疗法- lifileucel（LN-144）获批上市，大名--Amtagvi！这是T细胞疗法一个备受期待的重要里程碑， 为实体瘤治疗开启新纪元！ 原文链接：里程碑！全球首款实体瘤TIL疗法lifileucel震撼上市！ 然而 51.5万美金（约370万人民币） 堪称“天价”，成为目前最昂贵的癌症免疫疗法！那么，如何才让中国病友们获益？ 值得振奋的是，上海君赛生物已成功研发 全球首款非病毒载体基因修饰TIL疗法--GC203，此前已斩获国家科技部“全国颠覆性技术创新大赛”最高奖项，并入选颠覆性技术储备库 ，并于2024年4月28日经NMPA批准进入临床试验，是目前国内唯一一个正式开展注册临床试验的基因修饰TIL疗法，目前正在国内多家权威三甲医院开展针对多种晚期实体肿瘤的临床试验。 2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布了GC203前期针对复发性卵巢癌临床试验的最新卓越数据。 结果显示： 2021年9月至2024年1月，20名复发性卵巢癌患者入组，其中18名患者可进行评估。这些患者都是既往平均接受了5种(范围:2-11种)治疗方案失败的难治性患者。 截至2024年1月，研究者评估的客观缓解率(ORR)为 33.3% (95%CI:16.3-56.3%），其中 2位 幸运的患者靶病灶全部消失，评效达到 完全缓解(CR，11.1%) 。疾病控制率(DCR)高达 83.3% (95%CI:60.8-94.2%)。同时，中位总生存率(OS)还未达到，12个月总生存率为68.8%(95%CI:49.3-95.9%)。 其中一位幸运的患者确诊为卵巢子宫内膜样癌，在接受包括化疗和PARP抑制剂在内的5种全身治疗后病情进展，于2022年6月输注了 19.1×10^8 个细胞，肝脏和肺部的转移病灶显著缩小，2022年7月影像检查显示肿瘤靶病灶缩小了 66% ，达到部分缓解（PR）！ 这种国研创新型TIL疗法与美国上市的AMTAGVI™（Lifileucel）不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前 无需接受高强度非清髓性清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2。 简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖， 极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应 （如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等）发生风险， 大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。 申请国研TIL疗法 好消息是，目前GC203针对晚期实体瘤的临床试验仍在进行中，很多患者已通过全球肿瘤医生网成功入组。 主要入组条件 18-75岁，男女不限； 确诊的宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、消化系统肿瘤、肺癌等； 经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法； 至少2个病灶，身体可支持微创手术取材； ECOG评分0-1分； 有足够的血液学和终末器官功能。 想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。 抗癌新利器！TIL疗法有望清除晚期癌症患者的肿瘤 TIL疗法之所以备受期待，上市后引起全球轰动，开启实体瘤治疗新纪元，主要是因为以下三点： 1.扩增数量高达数十至上百亿的“活的”细胞疗法。 与CAR-T疗法不同，TIL 疗法的原理是从患者手术切除的肿瘤中分离出称为浸润淋巴细胞的免疫细胞。这些免疫细胞是杀入敌军内部与癌细胞近身肉搏，识别杀伤能力最强的一支“敢死队”，将这些数量不多但极其珍贵的免疫细胞在实验室中培养扩增，就能得到数十亿个战斗力升级，数量暴增的TIL大军。一旦回输到患者体内，这些细胞就会持续寻找并杀死癌细胞。随着时间的推移，这种 “活的”细胞疗法 可持续发挥作用，当体内再次出现癌细胞时，这些免疫细胞可以快速发动攻击。 图源：国家癌症研究所 2.近80%患者肿瘤缩小甚至消失，缓解时间长达10年！ 在代号为C-144-01 的Ⅱ期临床试验显示：在平均接受过3线治疗方案（1~9）的晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）达到 31.4% ，疾病控制率（DCR）高达 77.8％ ！这意味着近 80% 的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定！特别值得一提的是，在接受lifileucel 治疗2年后， 7 名 部分缓解（PR）的患者肿瘤持续缩小，最终全部消失，达到完全缓解（ CR）！ 3.“一针”即可清除肿瘤。 与 CAR-T 一样，TIL 疗法是一种一次性治疗，首先通过微创手术从肿瘤中收获 TIL 细胞，然后在实验室中生长和繁殖，这个过程需要 22 天。 但整个过程可能需要长达八周的时间。 在此过程中，患者会接受化疗以清除其免疫细胞，为数十亿新的抗黑色素瘤 TIL 细胞腾出空间。一旦 TIL 细胞被重新输回体内，患者就会得到一种名为 IL-2 的药物来进一步刺激这些细胞。 TIL疗法的批准反映了使用自身免疫细胞攻克癌症的免疫治疗领域的重大进展。越来越多的医生将有能力让合适的患者在正确的时间获得个体化”量体裁衣“式的治疗方案！并且随着国家和相关部门的重视，众多国研企业已突破性解决TIL疗法关键共性问题，实现TIL细胞“养得出、养得好、用得起、用得顺”的多层次目标，覆盖多种类型实体肿瘤。相信这些效果好的抗癌疗法都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，我们共同期待！随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

前言 粘蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子，在哺乳动物上皮细胞中大量表达。粘蛋白有助于粘液屏障的形成，因此对感染具有保护作用。有趣的是，一些MUC蛋白在癌细胞中异常表达，并参与肿瘤的发生和发展，包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。 由于其独特的生物学和结构特征，MUC蛋白被认为是某些癌症的重要生物标志物，以及非常具有前景的治疗靶点。 粘蛋白的结构和分类 粘蛋白分为两类：分泌粘蛋白和跨膜粘蛋白。分泌性粘蛋白包括凝胶形成粘蛋白和非凝胶形成粘蛋白，包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9（OVGP1）和MUC19。跨膜粘蛋白还包括一个跨膜结构域和一个细胞内结构域，包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14（内皮粘蛋白）、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20、MUC21和MUC22。 跨膜粘蛋白是单次跨膜的I型膜蛋白，其N端胞外区域包括串联重复序列（TR）结构域、SEA（海胆精子蛋白-肠激酶-聚集蛋白）结构域和/或EGF（表皮生长因子）样结构域。TR结构域包含数量可变的重复氨基酸序列，富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸（S/T/P）。这些S/T/P残基是O-连接N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）加成的位点，以启动进一步的N-连接糖基化链反应。TR结构域由于其高度糖基化的结构而成为这些分子的物理和化学特征的基础，例如润滑或免疫保护。 SEA结构域有一个高度保守的裂解位点，位于细胞膜外侧附近。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解将它们分成一个N端亚单位（包含TR结构域）和C端亚单位（包含跨膜和细胞质结构域）。这两个亚单位可以形成一个非共价且稳定的复合物。EGF样结构域与一些生长因子序列同源，并与ErbB受体等生长因子受体相互作用。 MUC1是第一个被识别的粘蛋白，也称为EMA（肿瘤相关上皮膜抗原）或CD227，是一种大的糖基化蛋白质，根据糖基化状态，其预期分子量在120到500 kDa之间。MUC1中的可变数量串联重复序列（VNTR）域由20个氨基酸（PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR）的20–125个重复序列组成。MUC1还包含110个氨基酸长度的SEA、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区。其胞内结构域具有几个短的（4~9个氨基酸）蛋白质结合基序，促进其与GSK3β（糖原合成酶激酶3β）、β-连环蛋白、GRB2（生长因子受体结合蛋白2）、SRC和ESR1（雌激素受体1）的相互作用。此外，它还拥有一个p53结合区，这是一个相对较长的37个氨基酸序列。 MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白，由于已知MUC16在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中，因此它是卵巢癌的一种公认的血清生物标记物。MUC16包含约14000个氨基酸，分子量在1.5到5 MDa之间。MUC16包含三个主要结构域：N端结构域（MUC16-N）、串联重复结构域（MUC16-TR）和C端结构域（MUC16-C）。其N-末端结构域在一个约12000个氨基酸长的富含苏氨酸区域内包含多个富含丝氨酸的区域，该区域仅为O-糖基化。TR结构域包含156个氨基酸的12~60个重复序列，具有散布的SEA结构域，其中包含O-连接和N-连接的糖基化位点。MUC16的C端结构域包括一个胞外结构域、短跨膜区和一个32个氨基酸的胞内结构域。 跨膜粘蛋白在肿瘤发生中的作用 肿瘤发生是一个复杂的过程，涉及细胞内外的各种事件，许多报道表明，跨膜粘蛋白可能在肿瘤发生和进展中发挥多种作用。 促进癌细胞增殖 癌细胞的基本特征之一是由异常生长信号通路维持的无限增殖潜能。致癌突变或受体酪氨酸激酶（RTK）的过度表达赋予生长因子信号的组成性激活。MUC1的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点，已知RTK与MUC1直接相互作用可以产生致癌信号。 ErbB是一个RTK家族，MUC1与所有ErbB家族受体相互作用，相互传递致癌信号。此外，MUC1还与成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）结合，FGFR3是肿瘤发生中的另一个关键RTK。在FGF1配体刺激下，FGFR3与MUC1相互作用并磷酸化MUC1细胞质结构域的YEKV基序。 抗凋亡作用 癌症的另一个重要标志是抗凋亡细胞死亡。癌细胞通过各种机制逃避应激诱导的凋亡，MUC1具有促进这种生存的保护作用。首先，MUC1通过DNA复制机制或抗癌药物的作用减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激。MUC1通过与p53调节域和p53反应元件的直接关联来调节p53依赖性基因转录。另一方面，MUC1通过转录多药耐药（MDR）基因直接利用药物外排系统，据报道，该基因可保护肺癌和胰腺癌细胞免受化疗的影响。 MUC1可以减弱线粒体凋亡因子，如细胞色素c或Bcl-xL，保护癌细胞免受阿糖胞苷、吉西他滨和顺铂等抗癌基因毒素的侵害。此外，MUC1还通过清除氧化应激为癌细胞提供生存优势，MUC1去磷酸化并激活FOXO3a，FOXO3a激活诱导其核定位和随后的ROS清除基因转录激活。 MUC16也被认为在癌细胞中起着抗凋亡的作用。MUC16 c端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性，该作用是通过抑制p53介导的。尽管其结合蛋白和耐药表型的确切分子机制尚不清楚，但MUC16的胞内结构域被认为具有与MUC1相当的信号作用。 能量代谢重编程 各种癌症组织中粘蛋白表达的改变被认为是能量代谢重编程的调节因素。一项早期研究中证明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代谢水平。在原位胰腺癌小鼠模型中，MUC1过表达也与葡萄糖摄取增加以及HIF-1α、GLUT1和LDHA蛋白表达相关。 脂质代谢的改变也与癌症的进展有关。一项研究提出了一个包含38个基因的子集，命名为MLMS（MUC1诱导的脂质代谢信号），由与MUC1转化的3Y1细胞中脂质代谢相关的差异表达基因组成。在tamoxifen治疗的乳腺癌患者中，MLMS过度表达与不良预后相关，表明脂质代谢改变可能导致tamoxifen耐药。 EMT与转移 最近，一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用。对MUC1过表达细胞和敲除小鼠模型的分析表明，胰腺癌中MUC1强烈影响EMT过程。例如，当MUC1胞内结构域中的所有酪氨酸残基被苯丙氨酸取代时，EMT被阻断。该MUC1突变体不能与β-连环蛋白结合，因此无法转移到细胞核以促进EMT基因的转录。 MUC16也是胰腺癌中EMT的介质，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少，在体内转移减少。事实上，最近描述的MUC16和FAK之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制。 逃避免疫监视 由于在正常上皮细胞中表达的粘蛋白在抵抗细菌感染的粘膜免疫中具有重要作用，癌症相关粘蛋白被认为可以调节肿瘤免疫。粘蛋白参与多种策略以逃避宿主免疫，包括（1）阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用，（2）通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号，以及（3）调节促炎细胞因子的产生。由于其胞外区域的巨大糖基化结构，粘蛋白对细胞间的相互作用具有抑制作用。 TCGA样本的免疫细胞浸润分析表明粘蛋白mRNA表达与肿瘤细胞毒性淋巴细胞浸润之间存在强烈的负相关。此外，癌细胞表面过度表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍，导致癌细胞裂解减少。癌细胞上的糖基化MUC1直接与免疫细胞（包括巨噬细胞）上表达的选择素或siglec家族蛋白结合，并抑制其功能。此外，MUC1通过与T细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM-1）结合并抑制其功能而发挥免疫检查点分子的作用。 MUC靶向的肿瘤治疗 许多研究表明，粘蛋白是癌症治疗的有希望的靶点。由于其在肿瘤信号转导途径中的作用，跨膜粘蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力。膜结合粘蛋白的胞外结构域也可以作为抗体介导治疗的良好靶点，如中和抗体、CAR-T、BsAb和ADC。某些粘蛋白的癌症特异性表达也表明了开发基于粘蛋白抗原的癌症疫苗的可能性。 MUC1的靶向治疗 MUC1的多种候选治疗药物正在开发中，用于多种癌症类型，包括实体瘤和血液瘤。  GO-203是MUC1二聚化的细胞穿透肽抑制剂，其直接结合到MUC1胞内结构域的CQCRK区域。GO-203通过阻断多种肿瘤类型中的AKT途径而具有抗肿瘤效力。GO-203还显示出与化疗耐药癌细胞或难治癌症类型的标准化疗相结合的潜力。 选择性RNA适配体结合MUC1胞外结构域是靶向MUC1的另一种策略。将抗肿瘤微RNA导入MUC1过度表达的癌细胞，这些搭载miRNA-29b的杂交纳米粒通过下调DNMT3B在肺癌小鼠模型中显示抗肿瘤作用。此外，使用双有效载荷策略，geistein-miRNA-29b双共轭杂化纳米颗粒通过靶向AKT、PI3K、DNMT3B和MCL-1在小鼠肺癌模型中显示出比单一有效载荷纳米颗粒更大的效力。 基于抗体的治疗方法，如ADC、BiTE和CAR-T以及中和治疗性抗体都在积极开发中。BM7-PE和M-1231是目前临床试验中MUC1 ADC的主要候选药物。BM7-PE是由抗MUC1抗体BM7与假单胞菌外毒素A（PE）偶联的ADC。在一项临床前研究中，BM7-PE在乳腺癌裸鼠模型中显示出抗转移作用并促进长期存活。BM7-PE目前正在进行转移性结直肠癌的1/2期临床试验（NCT04550897）。M-1231是一种针对EGFR和MUC1的双特异性抗体的ADC，目前正在进行各种转移性实体瘤的1期临床试验。 Pab-001是针对OT-MUC1（肿瘤栓系MUC1）的第一类治疗性抗体。Pab-001-MMAE ADC在各种临床前环境中对TNBC和其他癌症显示出有希望的结果。DS-3939是一种PankoMab GEX（gatipotuzumab）ADC，靶向肿瘤特异性粘蛋白碳水化合物-蛋白质表位（TA-MUC1）,目前正在同时开发使用PankoMab的双特异性抗体。PM-CD3-GEX是一种BiTE，它将抗肿瘤CD3+T细胞招募到表达MUC1的癌细胞。PM-IL15-GEX将IL-15与PankoMab GEX结合起来，同时刺激抗肿瘤NK或T细胞。PM-PDL-GEX是一种针对MUC1、PD-L1和FcγR的三功能抗体。 目前也正在开发几种针对MUC1抗原的CAR-T疗法。由Tmunity Therapeutics开发的Tn-MUC1-CAR是领先的MUC1-CAR-T细胞疗法，目前正在进行1期临床试验（NCT04025216）。由于Tn（GalNAcα1-O-Ser/Thr）是癌症组织中最常见的异常糖类，因此MUC1的Tn糖类（Tn-MUC1）是CAR治疗的一个有希望的靶点。Tn-MUC1 CAR-T已显示出针对T细胞淋巴瘤和胰腺肿瘤的靶向抗肿瘤效力。 Leucid Bio开发的MUC-1 pCAR是一个平行CAR平台，分别引入两个具有不同抗原结合域和共刺激域的嵌合抗原受体（WO2020183158）。这种双重受体的组合有望使T细胞对MUC1阳性肿瘤具有更高的特异性，并且比标准CAR-T更有效。 Minerva Biotechnologies Corp开发的huMNC2-CAR44 T细胞可对抗实体癌细胞上的MUC1裂解形式，huMNC2-CAR44正在进行乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的1期临床试验（NCT04020575），这些肿瘤均是MUC1高表达的肿瘤类型。 ONKT-103是ONKTherapeutics开发的MUC1靶向CAR-NK细胞疗法。ONKT-103通过引入DR5-TRAIL变体死亡受体信号通路，最大限度地发挥抗肿瘤活性，ONKT-103目前处于临床前阶段。 MUC16和其他粘蛋白靶向治疗 与MUC1一样，其他膜结合粘蛋白也被认为是抗癌治疗的潜在靶点。 Oregovomab（OvaRex）是临床试验中研究的第一种单克隆抗体药物。Oregovomab以高亲和力结合MUC16的糖基化区域，并通过抗独特型抗体级联反应诱导间接免疫反应。Oregovomab与卡铂和紫杉醇（CP）联合治疗97例III/IV期卵巢癌患者的2期临床试验显示了非常有希望的结果。与CP对照组相比，CP加oregovomab组的无进展生存期（PFS）结果为41.8个月，而CP组为12.2个月（p=0.0027）。CP与oregovomab联合给药导致外周血中MUC16特异性IFN-γ+CD8+T淋巴细胞增加。然而，尽管与标准化疗的联合研究结果令人鼓舞，但oregovomab的单一疗法在2期和3期临床试验中并未显示出临床益处。oregovomab的另一个3期临床试验（NCT04498117）正在进行中。 Abagovomab是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体。Abagovomab诱导特异性免疫反应，进而激活针对表达MUC16的癌细胞的细胞毒性反应。作为一种用于维持治疗的卵巢癌疫苗，在1b/2期试验中，abagovomab在免疫应答和总生存期（OS）方面改善（23.5个月vs.4.9个月；p<0.001）。然而，一项涉及888名患者的多中心3期临床研究（NCT00418574）未能证实这些临床益处。 DMUC5754A（RG-7458，sofituzumab-vedotin）是一种ADC，包含人源化抗MUC16抗体，与MMAE偶联。对铂类耐药卵巢癌（OC）和不可切除胰腺癌（PC）患者进行的1期研究显示，尽管DMUC5754A具有安全性，但OC患者的有效率仅为17%（5/29；1 CR；4 PRs），PC患者均未观察到CR或PR。 Regeneron目前正在开发MUC16的BiTE，在小鼠和猴子模型中，REGN4018显示出MUC16依赖性抗肿瘤效力和良好的耐受性。REGN4018目前正在进行2期临床试验，单独或与PD-1抗体cemiplimab或REGN5668（MUC16/CD28 BiTE）联合治疗复发性卵巢癌患者（NCT03564340、NCT04590326）。 JCAR-020由Juno/Celgene/Bristol-MyersSquibb开发，是一种含有IL-12受体激动剂的MUC16CAR-T细胞疗法。JCAR-020目前正在进行一期临床试验（NCT02498912）。 除了MUC1和MUC16外，其他跨膜粘蛋白也被评估为潜在的癌症靶点。Amgen正在开发一种针对CD3和MUC17的BiTE，用于治疗胃癌和食管癌，目前正在进行一期试验（WO2019133961A1，NCT04117958）。 肿瘤疫苗 除了以粘蛋白为靶点的被动免疫疗法，粘蛋白抗原疫苗也被积极尝试用于治疗各种实体瘤。 CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DC。目前已经对这些细胞进行了两项2期临床研究：一项用于标准化疗后病情进展的晚期OC患者，另一项用于OC患者临床缓解后的维持治疗。CVac DC疫苗被发现具有足够的安全性，副作用最小，但与单独标准化疗相比，未能增加PFS。 ImMucin是一种21肽疫苗，包含MUC1蛋白的信号肽结构域，与各种MHC I类和II类等位基因结合。多发性骨髓瘤ImMucin与GM-CSF联合应用的1/2期研究表明，该疫苗具有安全耐受性，成功诱导了疫苗介导的细胞和体液免疫应答，11/15患者的临床疾病得到控制。 ONT-10是一种脂质体治疗性疫苗，由来自MUC1的20-mer合成糖肽与季戊四醇脂质a（TLR4激动剂）的两个重复组成。ONT-10的临床前研究表明，在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中，诱导了对MUC1的细胞和体液免疫反应以及抗肿瘤作用。对28名晚期实体癌患者进行的1期研究表明，ONT-10安全且耐受性良好，但未观察到CR和PR。最近，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中进行了ONT-10与varlilumab（抗CD27激动性抗体）联合的1b期研究（NCT02270372）。 Emepepimut-S（L-BLP25）是另一种针对MUC1的已开发肽疫苗。然而，在非小细胞肺癌患者的3期研究中，观察到OS没有显著差异。 ETBX-061是一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗。考虑到实体瘤的异质性，ETBX-061已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究。在一项针对晚期癌症患者的1期临床试验中研究了三重（CEA/MUC1/Brachyury）疫苗组合方案，该试验证实了抗原特异性T细胞的生成和疾病控制（60%SD和40%PD）。 TG4010是一种改良的安卡拉痘苗（MVA），表达MUC1和IL-2。在晚期非小细胞肺癌的2b/3期试验中，TG4010加化疗与安慰剂加化疗相比，PFS有显著改善，但生存期获益微乎其微（5.9个月vs.5.1个月）。 MicroVAC LLC正在开发一种ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗，其中MUC1与CD40配体（CD40L）的胞外结构域融合，以促进DC活化并促进T细胞和B细胞扩增。该疫苗的一项小型队列1期研究表明，它是安全的，并且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。 小结 跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态方面具有重要作用。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质，在不同类型的癌症中过表达。人们一直在努力寻找新的治疗策略，以利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点。许多以粘蛋白为靶点的治疗药物正在对几种癌症进行不同阶段的临床试验，这些药物包括基于抗体的疗法、小分子抑制剂、疫苗和细胞疗法。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略，需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制、异常糖基化、可能的剪接变体、致癌信号级联和相互作用的结合蛋白。 参考文献： 1.Mucin1 and Mucin16: Therapeutic Targets forCancer Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct; 14(10): 1053. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

10 月 24 日晚间，华东医药发布 2024 年第三季度业绩报告。报告显示，2024 年 1-9 月，公司合计实现营业收入 314.78 亿元，同比增长 3.56%；实现归母净利润 25.62 亿元，同比增长 17.05%，实现扣非归母净利润 24.82 亿元，同比增长 14.90%。 其中 2024 年第三季度公司延续了上半年的良好增长趋势，合计实现营业收入 105.13 亿元，同比增长 5.03%；实现归母净利润 8.66 亿元，同比增长 14.71 %，扣非归母净利润 8.57 亿元，同比增长 16.93%。 医药工业研发创新动能强劲，后续产品蓄势待发 2024 年 1-9 月，华东医药医药工业板块整体经营继续保持稳健向好趋势，实现营业收入 99.41 亿元（含 CSO 业务），同比增长 10.53%，实现归母净利润 21.40 亿元，同比增长 14.49%；其中第三季度实现营业收入 32.43 亿元（含 CSO 业务），同比增长 10.32%，实现归母净利润 7.55 亿元，同比增长 20.44%。 华东医药持续加码创新研发，2024 年 1-9 月公司医药工业研发投入（不含股权投资）16.07 亿元，其中直接研发支出 11.49 亿元，同比增长 12.41%，直接研发支出占医药工业营收比例为 11.69%。 在丰富的产品管线中，华东医药多款创新产品有望进入商业化成果密集落地阶段。2024 年 3 月，华东医药独家商业化的 CAR-T 产品泽沃基奥仑赛注射液获批上市。预计 2024 年 Q4 至 2025 年，华东医药还有乌司奴单抗注射液、索米妥昔单抗注射液、注射用利纳西普（ARCALYST®）、塞纳帕利胶囊、迈华替尼片以及与美国 MediBeacon 公司合作研发的肾小球滤过率动态监测系统等多个产品有望陆续获批上市，为公司长期发展持续赋能。 华东医药与荃信生物合作的乌司奴单抗生物类似药 HDM3001（QX001S）用于治疗斑块状银屑病的中国上市许可申请目前处于综合审评过程中，有望于 2024 年年内获批。 华东医药引进的全球首创 ADC 新药索米妥昔单抗注射液（ELAHERE®）为一款针对叶酸受体α靶点的全球首创（first-in-class）ADC 药物，是全球唯一一款上市的铂耐药复发性卵巢癌治疗药物。2023 年 10 月，ELAHERE®在中国的上市许可申请获受理，有望于今年年内获批。2024 年 4 月，该产品获批加入国际多中心 PSOC（铂敏感卵巢癌）III 期临床研究推进该产品的卵巢癌前线治疗，支持将 ELAHERE®作为卵巢癌的联合用药。 此外，公司自免产品注射用利纳西普（ARCALYST®）也有望在年内获批。截至目前，国家药品监督管理局（NMPA）已受理 ARCALYST®用于治疗冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS）及用于治疗复发性心包炎（RP）的上市许可申请。上述两项适应症在国内均为罕见病，且均已被纳入优先审评品种名单。 多年来，华东医药自身研发实力不断得以夯实，在持续的研发创新下，华东医药在抗肿瘤、内分泌和自身免疫三大核心治疗领域均已有全球首创新药（first-in-class）布局，并形成了 GLP-1、ADC、外用制剂三大特色研发矩阵，构筑差异化优势，三季度自主研发进展频频。 围绕 GLP-1 靶点，华东医药已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线： 该公司自主研发的口服小分子 GLP-1 受体激动剂 HDM1002，已完成用于超重或肥胖人群的体重管理适应症Ⅱ期临床研究全部入组，预计于 2024 年 Q4 获得顶线结果；同时已完成糖尿病适应症 II 期临床研究首例受试者入组。 另一款自主研发的 GLP-1R/GIPR 双靶点长效多肽类激动剂 HDM1005，目前正在中国开展的 Ia 期、Ib 期临床试验进展顺利，预计于 2024 年 Q4 获得 Ia 期临床研究报告、Ib 期 (第一部分) 临床试验的顶线结果，并计划于 2025 年初启动 II 期临床试验。 此外，2024 年 9 月底，华东医药司美格鲁肽注射液体重管理适应症中国 IND 获批。目前华东医药司美格鲁肽注射液糖尿病适应症已完成 III 期临床研究全部受试者入组，预计 2024 年 Q4 获得主要终点数据并递交 pre-BLA 沟通。 华东医药肿瘤领域通过自主创新研发聚焦 ADC，不断夯实产品管线。华东医药首个自主研发 ADC 项目 HDM2005 用于治疗晚期恶性肿瘤，目前在第三个剂量爬坡给药阶段。华东医药首个自主研发的小分子抗肿瘤药物 HDM2006 片中国 IND 申请于 2024 年 10 月获得批准，用于治疗晚期实体瘤。此外，公司引进的创新 ADC 产品 HDM2027（HDP-101）的中国 IND 申请已于 2024 年 10 月获批，用于治疗 B 细胞成熟抗原（BCMA）阳性克隆性血液学疾病。 在自免领域，华东医药引进产品创新外用制剂 0.15% 罗氟司特乳膏（ZORYVE®）和 0.3% 罗氟司特乳膏（ZORYVE®）用于特应性皮炎、斑块状银屑病 2 项适应症的中国 IND 申请已于 2024 年 9 月获得批准。 全球医美版图持续扩张，逐步实现高端产品全面布局 2024 年前三季度，华东医药医美也继续保持稳健增长，合计实现营业收入 19.09 亿元（剔除内部抵消因素），同比增长 1.90%。其中，国内医美全资子公司欣可丽美学积极开拓国内市场，2024 年 1-9 月实现营业收入 9.09 亿元，同比增长 10.31%，盈利能力不断提升，持续对公司整体业绩增长带来积极贡献。 据介绍，华东医药医美业务秉承「全球化运营布局，双循环经营发展」战略，聚焦全球医美高端市场。全球范围内已拥有「微创+无创」医美国际化高端产品 40 款，其中海内外已上市产品达二十余款，在研全球创新产品十余款，产品组合覆盖改善眉间纹、面部及身体填充、埋线、皮肤管理、身体塑形、脱毛、私密修复等非手术类主流医美领域，已形成综合化产品集群。 在注射填充针剂领域，华东医药旗下已经拥有多款重要产品，包括 MaiLi 系列玻尿酸、Ellansé®伊妍仕、Lanluma®V 型及 X 型再生针剂、肉毒素产品 ATGC-110 及 YY001 等。在该领域，华东医药已实现再生类、玻尿酸、肉毒素三大品类的全覆盖，每个品类均已形成两个以上差异化产品管线，构建全面部多维度美学产品体系，为广大求美者提供更专业、安全、高效及全面的综合解决方案。其中，新型高端含利多卡因注射用透明质酸钠填充剂 MaiLi Extreme 的注册申请于 2024 年 4 月获得国家药监局器审中心受理，有望于 2025 年在国内获批上市。 在能量源设备领域，华东医药已实现了能量源医美器械产品种类全布局，基本实现能量源器械主流技术覆盖，提供优质、经济高效的无创及微创解决方案，产品应用范围覆盖抗衰老、身体及面部塑形等领域。2024 年 9 月，强脉冲光射频治疗仪 V20 获批上市，是华东医药继冷冻美白产品 Glacial Spa®酷雪®和射频抗衰产品 Reaction®芮艾瑅®之后，第三款在国内上市的能量源医美器械产品。此外，公司还积极推进生美设备 Préime DermaFacial 在国内上市的各项工作，以持续丰富的产品矩阵，继续全方位为求美者提供卓越体验和服务。 三季报显示，华东医药海外核心医美市场注册工作正在全面提速，MaiLi 系列产品于 2024 年 6 月获得新加坡批准上市，并于 7 月 30 日举行新品发布会。注射用皮肤填充产品 KIO015 目前处于欧盟 CE 认证技术审评阶段，预计 2025 年获得欧盟 CE 认证。公司目前已将全部注射剂管线，包括再生材料（Ellansé®，Lanluma®）、玻尿酸填充剂（MaiLi，Perfectha®）和埋线产品（Silhouette Soft®、Silhouette Instalift®）等在中东地区十余个主要市场进行了注册和上市，EBD 核心产品 Cooltech、 Elysion 及 Primelase 系列的注册也在积极推进中，主要市场的进度已过半。Ellansé® S 型美国已获批开展临床，临床试验计划于今年第四季度开始入组。同时，公司启动了玻尿酸填充剂 MaiLi 在美国的注册工作，其他注射类产品如 KIO015 等也在积极筹备注册与临床试验。 华东医药表示，随着核心产品管线在海外重点市场的逐步上市，有望进一步提升品牌效应及核心竞争力，为华东医药在海外医美市场的增长提供持续新动能，实现国际医美业务的不断发展。同时公司将加快国际高端医美产品的国内市场落地，持续丰富产品矩阵，迎接华东医药医美新增长时代的到来。 此外，在工业微生物板块，2024 年前三季度华东医药的国际市场拓展不断取得积极进展，整体销售趋势持续向好，2024 年 1-9 月合计实现销售收入 4.43 亿元，同比增长 30.17%，随着后续海外市场的持续拓展及合作客户数量的不断增多，工业微生物板块整体有望继续保持较快增长。 华东医药在 2024 年前三季度的业绩表现中展现出持续的创新活力。不仅在医药工业、医美、医药商业及工业微生物四大核心板块上实现了均衡发展，更通过持续优化业务结构与引入前沿产品，进一步巩固了其市场领先地位。 展望未来，华东医药将继续秉承创新、务实、高效的企业精神，推动创新药的研发进程，并不断优化产品结构，提升产品质量和市场竞争力。同时，华东医药也将继续关注市场动态和行业趋势，积极拓展新的业务领域和增长点，为实现公司的中长期发展目标奠定坚实基础。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！