细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾病的结果。自批准抗IL-6受体(anti-IL-6R)疗法以来，已经过去了十年。
目前在世界范围内广泛应用于各种风湿性疾病，如类风湿关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、成人起病性Still’s病(AOSD)、巨细胞动脉炎(GCA)和高山动脉炎，以及其他疾病，如Castleman病和细胞因子释放综合征(CRS)。此外，还确定了可能扩展到其他几种适应症的途径，如葡萄膜炎、视神经脊髓炎以及最近的COVID-19肺炎。
从信号传递到药物发现
自40多年前被发现以来，IL-6通路已成为参与健康免疫调节和多种疾病失调的关键通路。
1973年，大阪大学由Kishimoto tadmitsu领导的研究人员首次报道了T细胞分泌的一种可溶性因子对B细胞产生抗体很重要，随后，这种可溶性因子被克隆为IL-6，它在多种自身免疫性疾病中发挥着不同的作用。
与此同时，中外制药的研究人员正在探索治疗自身免疫性疾病药物开发的新途径。
20世纪80年代末，两组开始合作，进一步加深对IL-6在各种自身免疫性疾病中的生物学作用的认识，并开发IL-6抑制剂作为治疗选择。为了增加他们合作的可能，两个研究小组甚至搬到了大阪大学毗邻的实验室。该大学的研究人员负责识别IL-6信号机制和IL-6的生物学效应，而该公司则专注于开发IL-6抑制剂，作为自身免疫性疾病潜在的新疗法。
发现IL-6和IL-6靶向治疗的时间表
当研究小组发现IL-6信号转导是通过IL-6、IL-6R和糖蛋白130的六聚体高亲和力复合物发生时，寻找小分子抑制剂的传统方法被证明具有挑战性。
此外，可溶性IL-6R (sIL-6R)和膜结合的IL-6R (mIL-6R)都可以成为六聚体复合物的一部分；因此，认为IL-6 - IL - 6r - gp130的结合区域过于复杂和广泛，不足以作为小分子化合物抑制IL-6信号通路。
后随着生物技术的同步发展，两组决定开发一种靶向IL-6R的人源化单克隆抗体。所得到的IL-6R人源化抗体tocilizumab与IL-6R和sIL-6R结合，并通过阻止IL-6与IL-6R结合来抑制IL-6信号转导。这种抗体对IL-6R的治疗益处加速了几种IL-6抗体(sirukumab, olokizumab 和 clazakizumab)的发展。
IL-6在疾病中的细胞信号通路和生理作用
初始治疗应用
众所周知，IL-6具有多种生理作用，在将IL-6作为治疗靶点时，其在各种自身免疫性疾病中的稳态作用与致病作用之间存在着广泛的争论。
然而，利用基于细胞的分析、动物模型和体外血清和组织分析，科学家发现了几种可能受益于IL-6抑制的候选疾病。
IL-6抑制对疾病影响的证据
除上述适应症，IL-6通路抑制在不同治疗领域的治疗潜力正在进行临床研究。这些疾病包括葡萄膜炎、甲状腺眼病、视神经脊髓炎、移植物抗宿主病、侵蚀性手部骨关节炎、各种肿瘤指征、抑郁症、精神分裂症、心肌梗死、家族性地中海热和COVID-19肺炎(由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起)等。
其中，一项II期临床试验正在意大利进行，FDA于2020年3月批准的一项III期临床试验，以评估tocilizumab治疗重症COVID-19肺炎的效果。希望这些研究中的一些发现将在未来扩大IL-6通路抑制在其他疾病中的应用和医学价值。
安全性方面，IL-6通路抑制剂治疗与转氨酶血清浓度升高有关。在临床试验中，这些升高似乎不会导致永久性或临床明显的肝损伤。当潜在的肝毒性药物(如甲氨蝶呤)与IL-6途径抑制剂联合使用时，转氨酶升高的频率和幅度增加。
此外，胰腺炎是使用tocilizumab和sarilumab的不良反应之一。胃肠道穿孔也与这些药物的使用有关。长期暴露人群胃肠道穿孔的总发生率与类风湿关节炎一致。
生物疗法的另一个安全问题是抗药物抗体的开发，其可导致功效丧失和/或免疫介导的不良反应。
一项评估tocilizumab在类风湿关节炎患者中的免疫原性的研究发现，无论tocilizumab作为单药治疗或与csDMARDs联合使用，tocilizumab抗体的发生率都很低；此外，抗tocilizumab 的抗体大多是暂时性的，其发展与药代动力学、安全性事件或疗效丧失无关。
对于sirukumab，FDA拒绝批准该药物用于RA，原因是考虑到在III期研究中sirukumab和安慰剂组的全因死亡率不平衡，尽管尚不清楚这种不平衡是真正的安全信号还是研究设计的结果。需要更多的研究来进一步确定sirukumab的安全性。
以IL-6 信号通路为靶点的药物研究进展
目前，以 IL-6 信号通路为靶点的生物技术药物已成为研发热点。
国际市场方面，FDA已经批准了三款，FDA批准上市的分别为Tocilizumab（托珠单抗，商品名：Actemra /RoActemra）、Siltuximab（商品名：Sylvant）、Sarilumab（商品名：Kevzara）。
其中，
托珠单抗
由日本公司Chugai（日本中外制药）与罗氏共同开发，是一款靶向IL-6R的人源化单抗，2010年在美国上市，是全球首款上市的IL-6信号通路单抗。用于治疗中度到重度，且之前接受过一种或多种效果不佳抗风湿性治疗的活动性类风湿性关节炎（以下简称RA）。
目前的适应症，除了RA，还包括巨细胞动脉炎（Giant Cell Arteritis）、SJIA（全身性幼年特发性关节炎）、PJIA（幼年特发性关节炎）、以及Cart疗法引发的CRS（细胞因子释放综合征）。
不过特别要注意一点，2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。
罕见病药物
Siltuximab
靶向IL-6 ，由强生公司研发，是一款嵌合型抗体。2014年由FDA批准上市，用于治疗多中心型巨大淋巴结增生症（Mlticentric Castleman’s Disease, 以下简称MCD），且HIV和HHV-8都是阴性。
MCD是一种非常罕见的血液疾病，根据预测，美国和欧洲大约有3600名患者。Sylvant是FDA批准的首个MCD领域的药物。
Sarilumab
靶向IL-6Rα，是一款全人源单抗，由再生元和赛诺菲研发，是RA领域第二款上市的的IL-6信号通路为靶点的单抗。2017年5月在美国获批用于治疗中度到重度的活性RA（之前接受过一次或者多次的抗风湿疗法）。
此外，Sarilumab有着不错的前景。除全人源单抗更好的安全性外，自体免疫领域有巨大市场，以及部分患者对于TNF单抗的不耐受和效果不佳，Global Data预测其在2026年能达到7亿美金的销量。
国内方面，上市的仅有托珠单抗一款。此外，据2019 年1月24日 CDE 网站数据显示，药品审评中心（CDE）受理的相关品种共有11个，其中7个处于临床研究阶段。
结语
在将IL-6的生物学转化为自身免疫性疾病患者的治疗方面已经取得了重大进展。IL-6途径抑制剂安全性数据的积累为临床医生提供了评估使用这些药物风险的必要知识。IL-6通路抑制剂已显示对RA、JIA、AOSD、GCA、Castleman病和CRS患者有益，并可能对其他自身免疫性疾病甚至更严重的患者有益。然而，预测患者临床成功的临床前研究的局限性是一个主要障碍，需要进行早期的人体概念验证研究。
此外，与IL-6生物学有关的几个问题仍未得到解答。例如，为什么会发生IL-6过量产生?为什么IL-6信号抑制对一些与IL-6过量产生相关的疾病(如RA)的患者有临床意义的益处，但不是所有疾病(如RA)的患者有意义?
回答这些问题将有助于我们进一步了解各种自身免疫性疾病是如何在IL-6通路生物学背景下调控的，并有助于为个别患者或患者亚群开发额外的、个性化的治疗方案。
由此看来，探索IL-6通路抑制的治疗潜力之旅还远未结束。
参考资料：
1. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T, Hashizume M, John MR, Kishimoto T. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020 Jun;16(6):335-345.
3. Hashizume M, Tan SL, Takano J, et al, Nishida KInt Rev Immunol. 2015 May; 34(3):265-79.
4. 贾春翠,饶春明.以白细胞介素-6信号通路为靶点的生物技术药物研究进展[J].中国生物制品学杂志,2019,32(9):1048-1053.
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