Suzhou Genassist Therapeutics Co Ltd.

关注并星标CPHI制药在线 尽管美国近年来通过生物安全法案加强对中国生物科技领域的打压，中国在这一高科技领域却依然展现出了强劲的发展势头和不屈的韧性。尤其是在基因编辑技术的创新与应用上，中国的科研人员和生物科技公司正在攻克全球性难题，为人类的健康福祉做出重要贡献。即便在全球的生物科技竞争日益激烈的背景下，中国企业依然不畏艰难，勇敢前行，启动了治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的CRISPR基因编辑临床试验，这一突破不仅展示了中国企业在生物医药领域的创新能力，也证明了他们在国际舞台上日益增强的影响力。 1.中国CRISPR DMD疗法临床启动 中国的两家生物科技公司正在通过CRISPR基因编辑技术展开对杜氏肌营养不良症（DMD）的治疗，标志着在DMD疗法开发的重要进展。反观美国的相关项目似乎停滞不前。 近几个月，苏州新芽基因（GenAssist）和上海辉大基因（Huidagene）分别启动了DMD的临床试验。新芽基因已经为一名男孩进行了治疗，而辉大基因预计将在不久后为三名男孩中的第一位实施治疗，并计划在明年第一季度报告数据。 CRISPR具有比现有DMD基因疗法更有效管理这种疾病的潜力，尤其是相对于顶着巨大争议上市的Sarepta的基因疗法Elevidys。后者尽管可能有一定疗效，但真正治愈DMD仍然遥不可及。这种巨大的未满足现状也使得CRISPR承担了人们巨大的期望。但在美国，基因编辑治疗的前景仍然晦暗不明。美国的Vertex公司原计划去年提交CRISPR药物的IND申请，但后来表示需要进行更多研究。礼来也在今年4月终止了关于DMD基因编辑的合作，而其他著名基因编辑公司如Prime Medicine和Editas Medicine尽管曾表示对DMD有兴趣，但最终将其从研发管线中移除。 相比之下，中国两家生物科技公司不仅已经开始为患者提供治疗，还计划在未来将研究扩展至美国市场。要实现这一目标，他们需要证明CRISPR技术可以将编辑系统有效输送到足够多的肌肉细胞中。此前，唯一接受CRISPR治疗DMD的患者是一名27岁的男子Terry Horgan。他于2022年10月在接受CRISPR疗法的8天后不幸去世，他的年龄和健康状况很可能是导致这一悲剧的重要因素。然而这一事件为整个领域蒙上了阴影，令人对CRISPR技术的安全性产生了担忧。 DMD是由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因的突变引起的，抗肌萎缩蛋白在吸收肌肉收缩产生的冲击力方面起着关键作用。研究人员一直在探索如何尽可能地修复患者的突变基因。传统的基因疗法通过病毒载体输送基因片段，但抗肌萎缩蛋白的基因过于庞大，无法通过常用的腺相关病毒（AAV）载体进行传递。因此，科学家们在上世纪90年代设计了一种缩小版本的基因。然而，这种简化基因可能是Elevidys效果不尽如人意的原因之一。相比之下，CRISPR技术则有望直接修复患者的基因突变，恢复基因的正常功能。然而，CRISPR在修补DNA方面的能力有限，更多地被用于切割DNA。幸运的是，科学家发现了外显子跳跃（exon skipping）的技术，能够通过跳过相邻的外显子来纠正基因的阅读框，从而恢复部分抗肌萎缩蛋白的功能。 尽管Sarepta的外显子跳跃药物已经应用于RNA层面，但其疗效有限，且药物难以进入肌肉细胞，需要频繁注射。反观CRISPR技术，Vertex和其他公司在将CRISPR技术应用于DMD治疗方面进展缓慢。CRISPR系统通常依赖脂质纳米颗粒（LNP）输送，但其主要作用部位是肝脏，而非肌肉细胞。要使CRISPR有效进入肌肉，仍需要更长时间的研究。而当前唯一可行的方法是通过大剂量的AAV病毒传递CRISPR系统。然而，高剂量AAV病毒存在安全隐患，Terry Horgan的死亡以及其他患者的病例就是警示。 辉大基因试图通过使用一种更小、更高效的CRISPR酶来降低剂量，使其能够装入单个AAV载体中。辉大基因计划在为首例患者治疗后三个月内评估效果，并在安全性得到保证后继续为其他患者进行治疗。新芽基因则采用了碱基编辑器（base editor）的CRISPR形式，这种技术无需切割DNA，直接将一种碱基转变为另一种碱基，但这个过程需要使用两个AAV载体。 值得注意的是，这并非中国首次在CRISPR治疗领域走在前列。中国在基因治疗方面的影响力日益增加，此前也曾率先批准CRISPR在人类身上的临床试验。美国的科学家和患者群体正在密切关注这些试验的进展，而中国的患者及其家属也寄予了厚望。目前中国尚未批准任何针对DMD的基因治疗，因此这些CRISPR疗法为患者带来了新的希望。辉大基因和新芽基因的疗法分别针对约13%和更少的DMD患者。如果这些疗法成功，未来还需要开发更多的治疗方案来覆盖其他突变热点。 尽管基因编辑疗法可能带来更持久的治疗效果，但其长效性仍然未知。AAV病毒通常无法感染肌肉干细胞，这意味着即使修复了大量肌肉细胞，这些细胞仍可能被患病细胞替代。此外，未来可能会有其他技术取代基因编辑。 无论如何，来自中国和美国的家庭都在迫切等待更好的治疗选择。辉大基因今年在上海儿童医院筛查时吸引了49个家庭前来，反映出对新疗法的巨大需求。 2.中国本土红斑狼疮CAR-T疗法展现前景 中国本土研发的细胞治疗在治疗严重自身免疫疾病的儿童中取得了初步成功，这标志着中国的生物技术公司在开发治疗难治性疾病的前沿疗法方面正在赶上西方同行。 从3月份开始，在杭州的一家医院，20名年龄在6至19岁之间、患有系统性红斑狼疮（SLE，systemic lupus erythematosus）的患者接受了Precision Biotech Co.（重庆精准生物技术有限公司）开发的CAR-T治疗，以往的标准治疗未能改善这些患者的病情。 在杭州试验中，首位患者是一名12岁女孩，在接受精准生物的免疫治疗六个月后，已经不再出现狼疮症状。这种免疫疗法的过程是将具有抗病能力的T细胞在实验室中进行工程化和扩增，然后再重新注入患者体内以对抗疾病。自那以后，研究人员已对另外19名儿童患者完成了CAR-T治疗。所有患者都经历了不同程度的缓解，但随访期仍然较短，尚无法确定疗效是否会持续。 这是中国正在进行的众多类似CAR-T试验中的最新进展，研究人员正在探讨该细胞疗法在消灭从血癌到自身免疫疾病（如SLE）等多种疾病的有效性。 杭州的试验还展示了中国在这方面迅速赶上西方对手的进展。尽管中国拥有全球最多的CAR-T试验，但其疗法获得监管批准的数量仍然很少。虽然如此，中国公司传奇生物科技（Legend Biotech Corp.）的多发性骨髓瘤CAR-T治疗药物Carvykti已授权给强生，并获得FDA的批准。这已经让全球制药巨头们对中国企业充满信心，包括诺华与传奇的合作，以及阿斯利康收购中国细胞治疗开发公司Gracell Biotechnologies（亘喜生物科技）。 3.借鸡下蛋：NewCo模式最大化中国生物技术利益 随着全球生物技术行业的发展，越来越多的中国企业开始与美国风险投资者合作，创建新型美国初创公司，以开发有前景的药物化合物。这种被称为NewCo模式的融资策略，不仅可以确保中国企业在疗法成功时获得可观回报，还能有效规避因地缘政治紧张带来的市场风险。根据L.E.K. Consulting的分析，2024年已有至少五家由中国企业在美国建立的新初创公司（表1），反映出这一融资方式的逐渐普及。 表1. 中国生物科技与制药公司今年创办的美国NewCo公司一览表 NewCo模式通常涉及中国生物公司与风险投资机构合作，共同出资创建新的企业。这为中国企业提供了一条替代融资的路径，避免了直接将资产许可给大型西方制药公司的限制，后者通常会削弱企业在药物开发中的参与度。在当前资金流动性紧张的环境下，中国生物技术公司仍在努力寻找新的融资渠道，尽管他们在哮喘、减肥等领域已取得了一定的突破。 江苏恒瑞医药在2023年将其哮喘药物的中国以外权利以2500万美元出售给新成立的Aiolos Bio，然而GSK随后以高达14亿美元的价格收购Aiolos，使恒瑞失去了进一步获利的机会。为了避免重蹈覆辙，恒瑞在今年与新公司Kailera Therapeutics合作时，确保保留了近20%的股份，并获得了1.1亿美元的预付款，Kailera则获得了来自Bain Capital和RTW Investments LP等的4亿美元融资。 对于海外投资者而言，NewCo模式提供了一种新的投资渠道，能够借助中国的科学成果，同时让中国公司利用西方合作伙伴的专业知识和网络，加快临床研究的进展及交易谈判。虽然NewCo模式在生物制药界并不新鲜，辉瑞和阿斯利康等公司通过初创企业获得了丰厚的回报，但在中国的NewCo交易表明，中国生物技术行业正逐步成熟，能够利用竞争优势进行有利谈判。 知名生命科学投资者如OrbiMed Advisors、Third Rock Ventures LLC、启明创投和Foresite Capital等均参与了此类交易。近期，两家新成立的、获得风险投资支持的公司迅速从中国企业获得药品许可并被Candid Therapeutics Inc.收购，后者在9月份完成了一轮3.7亿美元的融资，显示出投资者的需求正在增长。 然而，行业观察者对这一模式的实际收益仍持谨慎态度。他们认为，真正的价值实现将依赖于中国生物技术公司在全球临床试验中产生的数据质量。因此，NewCo模式的可持续性将取决于未来一两年能否实现良好的退出机会，以及中国资产的持续竞争力。 NewCo模式反映了几个重要趋势和变化： ●中国生物技术行业的成熟 越来越多的中国企业通过NewCo模式与美国风险投资者合作，表明中国生物技术行业正在逐步成熟，能够利用其竞争优势进行有利谈判。这种模式促进了创新药物的开发，也为中国公司在全球市场上提供了更多机会。 ●应对资金困境的创新策略 由于当前融资环境的困难，中国生物技术公司正在探索新的融资途径。NewCo模式为这些公司提供了一种替代方式，既能保持对药物开发的控制，又能获得风险投资的支持。这种灵活的融资方式使企业能够在不确定的市场条件下，继续推动研发和创新。 ●市场风险的规避 通过与美国投资者合作，中国企业能够在一定程度上规避地缘政治紧张局势对市场进入的影响。这种合作方式使得企业能够获得外部资金支持，同时降低了由于国际政治因素带来的市场风险。 ●吸引全球投资的潜力 中国企业与国际风险投资者的合作，显示出中国生物技术在全球市场上的吸引力。这种合作不仅为企业提供了资金支持，还能利用西方合作伙伴的专业知识和网络，加快临床研究和市场推广的进程。 ●提高临床数据质量的压力 虽然NewCo模式为中国企业带来了新的机遇，但行业观察者的谨慎态度也表明，实际的成功和收益仍然依赖于企业在全球临床试验中生成的数据质量。这促使中国生物技术公司更加重视研发的质量，以满足国际市场的高标准。 综上所述，这一现象不仅反映了中国生物技术行业的活力和创新能力，还突显了全球生物医药领域日益紧密的合作关系。 Ref.        Mast, J. As U.S. efforts stall, China pushes ahead with CRISPR treatments for muscular dystrophy. STAT. 09. 10. 2024. Acquisition of Gracell completed. AZ Press Release. 22. 02. 2024. Tong, A. Chinese Hospital Sees Cell Therapy Promise In Big Lupus Trial. Bloomberg. 09. 10. 2024.        US Venture Capital Opens Path to Funding for China Biotech Firms. Bloomberg. 08. 10. 2024. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

欢迎关注凯莱英药闻 近期，诺和诺德在基因编辑领域进一步加码；首先是在2024年6月，公司以最高4000万美元收购2seventy bio的A 型血友病项目及体内基因编辑技术的权益，后者可用于开发治疗自免疾病的自体或同种异体细胞疗法。其次，公司于近日达成两笔交易：分别是与Korro Bio达成高达5.3亿美元的药物合作，旨在开发两种此前无法成药靶点的RNA编辑候选药物，这些靶点适用于肥胖、糖尿病和心血管等疾病；以及与NanoVation达成一项多年研发合作伙伴关系，主要开发两个项目，未来有望扩展至多达五个针对心脏代谢性和罕见病的额外靶点，合作总金额高达6亿美元。 一 基因编辑及重要组成 基因编辑是指用可编辑的核酸酶识别基因组特定位点并介导DNA 双链断裂，随后诱发内源性DNA 修复机制，从而实现对DNA 序列的定点修饰的技术，包括靶向敲除或插入基因。基因编辑本质上是一种技术手段，由于多种疾病的发生与基因的错误表达直接相关，因此该技术有望实现疾病治疗。 完成基因编辑过程，无论是基因的敲除或插入，均需要：1）识别需要编辑的序列与点位，2）序列的剪切，3）剪切后的修复三个部分。工具、修复机制与载体构成了基因编辑的三大要素。 （一）基因编辑工具 目前，基因编辑工具手段经历了ZFNs 技术、TALENs 技术、CRISPR技术的更新迭代发展；完成序列的识别与剪切所依靠的基因编辑工具是各个企业研发重点，识别效率与剪切准确率是决定最终治疗效果的关键。 ZFNs（锌指核酸酶）技术是第一个普遍使用的基因编辑技术。ZFN 由锌指结构单元与Fok I 核酸酶活性区结合而成，锌指结构识别编辑位点，Fok I 核酸酶进行剪切。锌指结构由大约30 个氨基酸组成，同时与锌离子结合，因为结构与手指类似，因此称为锌指。由于针对不同的DNA序列，需要设计不同的锌指结构，较为费时费力。同时，由于识别位点较短，因此存在一定的脱靶现象，所以并未大规模应用于基因编辑治疗。 TALEN 技术与ZFNs 技术类似，DNA识别序列变为转录激活因子样效应因子（TALEs），核酸酶仍为Fok I 核酸酶。与ZFNs 技术相比，具有特异性较高，识别精确的特点，但针对不同序列均需要重新开发TALE 结构，因此耗时费力，同时可能引起机体的免疫反应。 CRISPR 技术来源于细菌抵御外来噬菌体入侵的机制，细菌通过识别噬菌体的DNA 结构进而完成剪切。CRISPR 的识别DNA 序列由sgRNA完成，该结构由crRNA 和tracrRNA 两部分组成，切割由Cas9 蛋白完成。由于该机制中识别位点的特异性由RNA 决定而并非蛋白质，因此操作更加简单便宜，且可以剪切多个位点，是目前最便捷、应用最广泛的基因编辑工具。 （二）基因编辑载体 将工具递送至细胞内需要载体，较为成熟的载体有病毒递送载体、脂质纳米颗粒递送（LNP）、病毒样颗粒载体（VLP）, 不同编辑策略需要选择合适的载体。 （三）治疗模式 此外，根据具体治疗的模式，基因编辑还可分为体内基因治疗与体外基因治疗。 体内基因编辑对技术精准度要求更高，可以做基因的敲除与插入；通过LNP等载体将基因编辑工具递送至患者体内特定组织与器官，进入细胞完成治疗过程；进度较为领先的代表公司为Intellia Therapeutics。 体外基因编辑强调对特定碱基或碱基序列的精确改写，其过程是将功能细胞在体外进行编辑，然后输回患者体内，完成治疗；目前全球首个获批的CRISPR 公司的Exa-cel，需要经过细胞提取，体外编辑，细胞回输，完成整个治疗过程。 二 近一年发生的交易 据不完全统计，2024年截至目前，在基因编辑疗法共发生10笔交易；已披露金额的主要是诺和诺德的3项交易以及国内企业信立泰与尧唐生物的发生交易，累计超13亿美元。 2024年8月，国内企业信立泰药业与尧唐生物就一款靶向PCSK9的碱基编辑药物YOLT-101签订协议。信立泰获得YOLT-101在中国大陆区域的独家许可权益，包括但不限于研发、注册、生产、商业化销售等；尧唐生物有望获批最高总交易金额近10.35亿元。YOLT-101尚处于临床前研究阶段，拟开发用于家族性高胆固醇血症（FH）等；已有的临床前数据显示，在非人灵长类动物模型中，YOLT-101实现了一次给药长达近两年的低密度胆固醇（LDL-C）大幅度降低。 三 管线及市场分析 据不完全统计，目前全球在研的基因编辑疗法约300余种；其中仅CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy获批。 处于临床以上阶段的基因编辑疗法 根据Allied Market Research以及Global Market Research统计，2021年至2022年，全球基因编辑行业市场规模由48.11亿美元增长至54.12亿美元，2022年同比增速为12.49%。根据Statista统计，2023年至2030年，全球基因编辑行业市场规模将以22.3%的复合增速进行增长，2023年市场规模约为66.19亿美元，到2030年，预计达到360.61亿美元。 四 重点公司及药物介绍 （一）CRISPR Therapeutics CRISPR 是一家领先的基因编辑公司，专注于使用其专有的CRISPR/Cas9平台开发用于在治疗严重疾病的变革性基因药物。CRISPR在广泛的疾病领域建立了一系列治疗计划，其管线涉及血红蛋白病，肿瘤学，再生医学和罕见病。 公司第一代体外基因编辑产品的设计主要利用基因编辑技术增强了产品的安全性，避免不必要的免疫排斥。第二代体外基因编辑产品设计在第一代基础上的改进主要是为了增强工程细胞对肿瘤细胞的杀伤力。对不同基因的编辑，给细胞治疗带来了更大的设计空间，更多的改进方向。 CRISPR Therapeutics 降低排异反应的策略 重点药物介绍：Casgevy Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel，简称exa-cel）是CRISPR Therapeutics 与Vertex 联合研发的体外基因编辑疗法，开发适应症为Beta 地中海贫血和镰状细胞性贫血。通过体外基因编辑，研发团队对CD34+ HSPC 细胞中红细胞（erythroid）特异的BCL11A 基因的加强子（enhancer）进行抑制，以此得到改造后的细胞并给患者进行回输。BCL11A蛋白是一种调控因子，通常在出生后抑制胎儿血红蛋白的产生，因此通过BCL11A基因的编辑减少其蛋白产物的合成，可以促进造血干细胞产生更多携带胎儿血红蛋白的红细胞，以逐步取代成人的镰状红细胞。 Exa-cel 针对TDT和SCD 分别开展了临床研究，结果显示：在针对TDT 适应症的研究中，受试者接受exa-cel 治疗后，42/44 患者已停止输注红细胞。其中持续时间最长的已有36.2 个月没有进行输注；2 位还未停止输注的患者，所需输注的红细胞量已明显减少，分别下降了75%、89%。在针对SCD 适应症的研究中，接受exa-cel 治疗后，所有31 个患者均未出现血管闭塞危象VOC，其中持续时间最长的已有32.3 个月未出现VOC。 此外，Exa-cel 治疗后，含HbF 的细胞比例明显提升，TDT 组由基线的约10%提升至90%-100%区间，SCD组由基线的约20%提升至90%-100%。且提升后比例稳定维持在高位区间，TDT 组最长观察期已达36 个月，SCD组30 个月。 在安全性上，与白消安清髓术和自体造血干细胞移植（HSCT）相似。许多不良事件可能与配套的化疗（白消安）相关。 据生物医药行业媒体Endpoints News报道，Casgevy在美国的定价为220万美元（约合人民币1576万元）。 （二）Intellia Therapeutics Intellia是基因编辑领域的明星企业，基于CRISPR/Cas9技术，针对Ex Vivo(离体)与In Vivo(在体)基因治疗建立了针对罕见遗传疾病、感染性疾病、免疫肿瘤学、血液疾病、自身免疫性疾病等领域的多样化在研管线，并取得优异的临床表现。 公司研发管线 公司通过敲除治疗细胞的TCR 来避免移植物排斥宿主病（GvHD）；通过基因敲入引入CAR 或TCR来增强细胞对肿瘤的杀伤；敲除II 型HLA 基因来避免CD-4 介导的排异反应；敲除HLA-A 来避免CD-8 介导的排异反应；调整HLA-B 和HLA-C 来避免NK 细胞介导的排异反应。 Intellia 降低排异反应的策略 重点药物介绍： 1、NTLA-2001 NTLA-2001是全球进展最快的体内CRISPR基因编辑疗法，用于治疗甲状腺素转运蛋白（ATTR）淀粉样变性。此前 Intellia 已与再生元达成协议，Intellia将主导NTLA-2001的开发和商业化，再生元承担25%的成本，以换取相同的利润份额。目前，FDA已批准其体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001开展关键3期临床试验，预计今年年底启动。 根据Intellia Therapeutiics 最新更新的临床结果，接受NTLA-2001治疗的所有转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的血清TTR 均降低≥90%，且这些获益一直持续到接受输注治疗后最长12 个月进行的最后一次访视。而接受25 mg 与75mg 剂量NTLA-2002 治疗的病患，平均激肽水平下降幅度为67%与95%，且分别持续了48 与32 周，显示出较好的治疗效果。 2、NTLA-2002 NTLA-2002通过抑制KLKB1基因表达，控制缓激肽的水平，降低血管扩张造成的水肿的风险，被开发用于治疗遗传性血管水肿（HAE）。目前，该药物已开展了2 项临床I期研究，分别针对由ATTR引起的多发性神经疾病和心肌疾病。 根据一项在患有遗传性血管性水肿的成年人开展的1 期剂量递增试验显示，在所有剂量水平下，最常见的不良事件是输液相关反应和疲劳。在施用NTLA-2002 后未观察到剂量限制性毒性作用、严重不良事件、3 级或更高不良事件。在基线和最新评估之间观察到总血浆激肽释放酶蛋白水平的剂量依赖性降低，25 mg组的平均百分比变化为 -67%，50 mg组为 -84%，75 mg组为 -95%。从基线到第 1 至第 16 周（主要观察期），25 mg组每月血管性水肿发作次数的平均百分比变化为 -91%，50 mg组为 -97%，75 mg组为 -80%。在所有患者中，从基线到最新评估，每月血管性水肿发作次数的平均百分比变化为-95%。 （三）Editas Medicine EditasMedicine 成立于2013 年，这是一家基于 CRISPR/Cas9 专利技术开发针对遗传疾病和癌症基因编辑治疗的公司，也是第一家上市的 CRISPR 基因编辑公司。公司致力于将CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a基因组编辑系统的能力和潜力转化，为治疗世界各地严重疾病患者的药物。 Editas Medicine 研发管线 重点药物介绍：EDIT-301 EDIT-301（renizgamglogene autogedtemcel，又称reni-cel）是Editas Medicine 正在开发中的治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的CRISPR基因编辑疗法，对患者来源的CD34+造血干细胞和祖细胞进行基因编辑，编辑位点是HBG基因的启动子区域，这是因为HBG基因的启动子区域是转录抑制因子BCL11A的结合位点，靶向改为点就能抑制BCL11A，从而重新激活γ-珠蛋白的表达，改善患者的红细胞成熟。该疗法使用的是CRISPR-Cas12a基因编辑系统，即Cas12a和gRNA组成的RNP（RNA和蛋白质复合物），通过电穿孔技术将其转染到细胞中，以避免使用病毒载体带来的随机插入风险。 根据2024年5月公司在2024 EHA公布的数据，在一项 I/II 期、多中心、开放标签、单臂研究，旨在评估 reni-cel 对严重 SCD 患者的安全性、耐受性和疗效。截至 2024 年 2 月，17 名可评估患者在输注reni-cel 后的平均（标准差，SD）时间为 6.2（5.8）个月；其中两名患者的随访时间超过 1 年。中性粒细胞和血小板植入分别在平均（SD）22.2（3.8）天和 25.2（6.2）天后实现。没有患者报告输注 reni-cel 后出现 VOE，而入组前 2 年内平均（SD）每年出现 5.2（3.0）次严重 VOE（n=17）。输注 reni-cel 后，平均（SD）Hb水平迅速升高，并从第 5 个月起维持在 ≥14.4（2.5）g/dL（n=8）。到第 4 个月（n=7），HbF 的平均（SD）百分比为 48.0% (4.0)，且在最后一次随访中维持在 >40%。F 细胞和MCH-F/F 细胞的百分比早期增加，并从第 5 个月（n=8）起维持在 >98% F 细胞，从第 3 个月（n=7）起维持在 >15 pg/F 细胞，这代表了具有临床意义的目标。所有患者的溶血关键标志物均得到改善或正常化。reni-cel 的安全性与使用白消安的清髓性预处理一致。未报告与 reni-cel 相关的不良事件。 （四）Beam：基于碱基编辑的基因治疗公司 Beam Therapeutics成立于2018年，基于单碱基编辑技术，通过重写基因组中的单个碱基，在目标DNA序列上产生精确的可预测和有效的基因修饰。公司目前正在研发的基因治疗递送策略包括：电穿孔 、 非病毒载体 （主要是LNP）和 病毒载体 （主要是AAV）三种。公司计划使用电穿孔技术进行体外血细胞和免疫细胞的递送 （例如治疗地中海贫血症等血液性疾病） ，使用LNP进行肝脏和其他器官的体内递送，使用AAV进行眼睛和中枢神经系统的递送。 Beam Therapeutics 研发管线 重点药物介绍：BEAM-101 目前公司进度最快的产品为BEAM-101，一种体外碱基编辑疗法，用于治疗镰状细胞病。该一次性疗法包括自体 CD34+ 造血干细胞和祖细胞 (HSPC)，这些细胞已在 HBG1/2 基因的启动子区域进行了碱基编辑，并通过造血干细胞移植程序进行给药。BEAM-101编辑旨在抑制转录抑制因子 BCL11A 与启动子结合，而不会破坏 BCL11A 表达，从而增加非镰状和抗镰状胎儿血红蛋白 (HbF) 的产生，从而模仿遗传性胎儿血红蛋白持续性中自然发生的变异的影响。 （五）Verve Therapeutics Verve Therapeutics 致力于开发一种治疗心血管疾病(CVD)的方法，将治疗从慢性管理转变为单疗程基因编辑药物。该公司最初的两个项目分别针对调节血脂水平的基因PCSK9和ANGPTL3。 Verve Therapeutics的研发管线 重点药物介绍：Verve-101 公司主要候选产品Verve-101是全球第一个进入临床的、在人体内部进行碱基编辑的疗法，利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器，改变患者细胞中PCSK9基因的一个碱基，达到让PCSK9失活的效果。PCSK9是降低LDL-C的热门靶点，抑制它活性的功效已经得到了多款FDA批准疗法的验证。 2024 年 4 月，公司公布了其在13 名患者中的给药数据，显示对于 0.45 mg/kg 组的前五名随访至少 28 天的受试者，平均 LDL-C 降低范围从 21% 到 73%，平均为 46%（截至数据截止日期 2024 年3 月）。在 0.45 mg/kg 或 0.6 mg/kg 组中随访时间最长的两名患者中，LDL-C 降低持续长达 270 天，且随访仍在进行中。 （六）Prime Medicine Prime Medicine于2022年10月在纳斯达克上市，主要围绕一种全新的精准基因编辑工具——先导编辑（Prime Editor，PE），该技术无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除。2023年5月，刘如谦团队在Nature Biotechnology期刊发表论文，对先导编辑进行了改进和升级——双先导编辑（TwinPE），能够实现大片段DNA的删除、替换、整合和倒位，为治疗复杂人类遗传疾病或大型基因突变所致的人类遗传疾病提供了有效工具。 重点药物介绍：PM359 PM359 是公司在血液学和免疫学重点领域推出的首个候选产品，针对的是慢性肉芽肿病 (CGD) 的 p47phox 变体，这是一种在儿童时期出现的严重且危及生命的疾病。PM359 包含使用 Prime Editors 进行体外修饰的自体造血干细胞 (HSC)，旨在纠正大量含有致病突变的细胞。目前，PM359 已获得美国食品药品管理局 (FDA) 授予的罕见儿科药物称号和孤儿药称号。 根据2024年5月公布的数据，临床前研究显示：（1）纠正了 75% 以上 CGD 患者 CD34+ 细胞中的 CGD 致病突变；（2）在小鼠模型中，≧80% 的Prime Edited CGD 患者 CD34+ 细胞中的CGD 致病突变得到纠正；（3）在植入Prime Edited CGD 患者 CD34+ 细胞的小鼠中，骨髓中性粒细胞中的 NADPH 氧化酶活性得到恢复；（4）与未编辑的 CGD 患者细胞相比，Prime Edited CGD 患者细胞中干扰素调节基因表达降低，与健康供体细胞相似，表明 Prime Editing 将细胞恢复到健康状态；（5）在植入的 Prime Edited CGD 患者 CD34+ 细胞中未检测到非预期或脱靶编辑。 （七）国内公司发展情况 国内基因编辑企业有望加速发展；截至2023年12月，我国已经有50余家公司涉足基因编辑技术，但其中依然以初创公司为主，管线研发也多在临床早期，如尧唐生物、博雅辑因、邦耀生物、瑞风生物、辉大基因、本导基因等。 1、尧唐生物 尧唐生物成立于2021年，由华东师范大学生命科学学院研究员吴宇轩等人于2021年创立，是一家专注于结合mRNA体内递送技术和基因编辑技术，开发新一代mRNA药物和基因编辑药物的高科技生物技术公司。尧唐生物通过对CRISPR、碱基编辑和其他新一代基因编辑工具的持续开发和优化，对新一代mRNA生产平台和脂质纳米载体组装工艺的创新型改进，致力于开发针对遗传性疾病和心血管疾病的体内基因编辑药物。 2、博雅辑因 博雅辑因是一家专注基因编辑技术转化的、处于临床阶段的生物医药企业，由北京大学生命科学学院教授魏文胜创立。公司基于在基因编辑技术、高通量基因组编辑筛选和生物信息等方面的科研和技术实力，推进国际领先的体外和体内基因编辑疗法开发。公司已经建立了包括体外疗法造血干细胞平台、体外疗法通用型CAR-T平台、体内疗法RNA碱基编辑平台在内的多个治疗平台。 公司体外基因编辑疗法 ET-01是中国首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品，用于治疗输血依赖型β地中海贫血。 3、邦耀生物 邦耀生物致力于成为新商业文明时代全球领先的细胞基因药企，由华东师范大学生命科学学院前院长、生命医学研究所所长刘明耀于2013年创立，依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，目前已产生100多项专利成果，有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验，3个项目已获批IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段。 4、本导基因 本导基因是一家基因治疗创新药物研发企业，由上海交通大学系统生物医学研究院教授蔡宇伽等人于2018年创立，致力于为眼科、神经系统、造血系统、病毒感染以及肿瘤等多领域的难治性疾病开发具有全球意义的创新药物。本导基因拥有国际领先VLP mRNA递送平台（BDmRNA）和下一代慢病毒载体平台（BDlenti）。围绕着核心递送技术平台，本导基因布局了多条first-in-class的产品管线，开展了多项first-in-human临床研究，与国际著名药企开展了重大神经系统疾病新型疗法的合作研发。 5、其它 还有多家国内企业布局新型CRISPER基因编辑疗法，例如正在进行碱基编辑疗法开发的正序生物、贝斯生物、新芽基因，进行表观遗传基因组编辑疗法开发的益杰立科等。 参考资料 1、各公司官网 2、招商证券、浙商证券、中银国际 3、澎湃新闻、前瞻网、生物世界、医药魔方 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

行业动态速览 会议推荐 01 相约沈阳，派真生物诚邀您参加国际基因组学大会第七届眼科大会(ICGEYE) 国际基因组学大会第七届眼科大会(ICGEYE)”将于 2024年9月20日-9月21日在沈阳召开。派真生物产品总监钟德清有幸受邀在基因治疗与基因大数据论坛下就《AAV基因治疗产品CMC开发关键考量-载体与处方设计》主题进行演讲，分享心得与经验，同时派真生物在展位HO4特设展台，安排多名专业技术人员在现场与您面对面沟通，答疑解惑；此外，我们还准备了精美礼品诚邀您亲临展位现场指导交流。 推荐阅读：会议邀请 | 相约沈阳，派真生物诚邀您参加国际基因组学大会第七届眼科大会(ICGEYE) 02 派真生物诚邀您共赴苏州-中国神经科学学会第十七届全国学术会议 中国神经科学学会第十七届全国学术会议将于2024年9月26日－29日在苏州国际博览中心A馆召开，派真生物在B34特设展台，参展期间我们将为您带来多样的互动环节和精美的礼品，参与即可领取礼品，更有我们的技术专家与您面对面交流洽谈，答疑解惑！期待与您相约，不见不散。 推荐阅读：会议邀请 | 派真生物诚邀您共赴苏州-中国神经科学学会第十七届全国学术会议 热点聚焦 01 体内编辑新赛道：mRNA介导的体内编辑CAR-巨噬细胞用于治疗肝癌的免疫治疗的研发结果发布 在2024年9月6号于北京召开的第八届免疫基因及细胞治疗大会上及2024年7月于德国汉堡举办的国际干细胞研究协会（ISSCR） 年会上，赛元生物创始人团队的研究人员们做了mRNA介导的体内编辑的CAR-巨噬细胞用于肝癌免疫治疗的报告。 推荐阅读：体内编辑新赛道：mRNA介导的体内编辑CAR-巨噬细胞用于治疗肝癌的免疫治疗的研发结果发布 02 使用双AAV9载体，首款DMD碱基编辑药物完成首例患者给药，开启DMD基因编辑治疗新篇章 近日，新芽基因宣布其碱基编辑药物GEN6050X注射液在一项研究者发起的临床试验（IIT）中，已完成首例DMD患者给药。 推荐阅读：使用双AAV9载体，首款DMD碱基编辑药物完成首例患者给药，开启DMD基因编辑治疗新篇章 03  瑞博生物自主研发治疗肾病的核酸药物RBD7007首个临床试验申请获得欧盟批准 近日，苏州瑞博生物技术股份有限公司（简称“瑞博生物”）自主研发的、靶向C5的siRNA药物RBD7007获欧盟临床试验许可，将在瑞典启动首次人体临床试验。  推荐阅读：瑞博生物自主研发治疗肾病的核酸药物RBD7007首个临床试验申请获得欧盟批准 04 中检院最新 | 改良mRNA疫苗质控dsRNA检测方法 2024年8月21日，中检院团队在Protein & Cell(IF=13.6)上发表题为“An improved method for the detection of double-stranded RNA suitable for quality control of mRNA vaccines”的Research文章，展示了一种关于dsRNA检测的改进方法。 推荐阅读：中检院最新 | 改良mRNA疫苗质控dsRNA检测方法 创新突破 01 柳叶刀：AAV基因治疗，将遗传性失明患者视力提升超百倍 一项最新临床研究表明，AAV基因治疗对GUCY2D基因突变引起的Leber先天性黑蒙症1型（LCA1）展示了良好的治疗前景。LCA1是一种罕见的遗传性视网膜疾病，常导致儿童早期失明。该临床试验结果显示，接受基于AAV5的基因疗法（ATSN-101）治疗后，一些患者的视力提高了100倍，而一些接受最大剂量治疗的患者的视力甚至提高了10000倍。 Safety and efficacy of ATSN-101 in patients with Leber congenital amaurosis caused by biallelic mutations in GUCY2D: a phase 1/2, multicentre, open-label, unilateral dose escalation study 为题，于2024年9月7日发表在了国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上。 推荐阅读：柳叶刀：AAV基因治疗，将遗传性失明患者视力提升超百倍 02 Nature子刊：曾春雨团队证实α-酮戊二酸可促进心肌梗死后心脏再生 近日，陆军军医大学陆军特色医学中心（大坪医院）曾春雨团队在 Nature 子刊 Nature Cardiovascular Research 上发表了题为：α-Ketoglutarate promotes cardiomyocyte proliferation and heart regeneration after myocardial infarction 的研究论文。 该研究表明，α-酮戊二酸（α-KG）促进心肌梗死（MI）后心肌细胞（CM）的增殖和心脏再生。 推荐阅读：Nature子刊：曾春雨团队证实α-酮戊二酸可促进心肌梗死后心脏再生 03 Moderna公司最新论文：mRNA疗法治疗T细胞介导的自身免疫病 2024年9月6日，mRNA疫苗巨头Moderna公司在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：mRNA-delivery of IDO1 suppresses T cell-mediated autoimmunity 的研究论文。 该研究表明，使用脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA以表达IDO1，能够抑制多种由T细胞介导的自身免疫疾病。 推荐阅读：Moderna公司最新论文：mRNA疗法治疗T细胞介导的自身免疫病 04 sgRNA设计方法及靶基因细胞敲除的应用 基于CRISPR经典的基因敲除系统包含sgRNA序列和Cas蛋白，sgRNA序列长度一般为20个核苷酸。常用于DNA双链切割活性的Cas蛋白包括Cas9和Cas12。由于不同Cas蛋白识别的PAM序列，切割效率及特异性不同，本文将以Cas9蛋白为例详细介绍sgRNA的设计，质粒构建及细胞敲除过程。 推荐阅读： sgRNA设计方法及靶基因细胞敲除的应用 资本速递 01 新锐！2600万美元种子轮融资，开发AAV基因疗法治疗肿瘤 9月12日，加利福尼亚州圣地亚哥，Vironexis Biotherapeutics专注于通过开创AAV递送的T细胞免疫疗法来改变癌症治疗的未来，宣布完成2600万美元种子轮融资，推出了其TransJoin™AAV基因治疗平台和一系列用于血液瘤、实体瘤转移预防和癌症疫苗的十多种候选产品。 推荐阅读：新锐！2600万美元种子轮融资，开发AAV基因疗法治疗肿瘤 02 贝斯生物完成A2轮融资，推进基于基因编辑技术的细胞与基因疗法 近日，贝斯生物宣布完成A2轮融资，融资金额达数千万人民币。 推荐阅读：贝斯生物完成A2轮融资，推进基于基因编辑技术的细胞与基因疗法 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/2Kannds8cujPY1ytxT4FFg https://mp.weixin.qq.com/s/cYG5GRQ7YKjx0LJ8w65rKA https://mp.weixin.qq.com/s/cI2I6PqXUtoEugZdpQr40w https://mp.weixin.qq.com/s/mjLkPe3e-s06mEPUUanYfw https://mp.weixin.qq.com/s/RpTxD5sD7I-J_6govS7DQA https://mp.weixin.qq.com/s/cgH6tdZK98rBtPg-tHUOzQ https://mp.weixin.qq.com/s/KJjvi-b4_qr_LFsimYW50A https://mp.weixin.qq.com/s/yTTTwJ8dPtQXSaGEfz5MWQ https://mp.weixin.qq.com/s/0WxWBOtYmt9GmvB8-CATrA https://mp.weixin.qq.com/s/N18ZJlvKn7syHDlYgA9rqw https://mp.weixin.qq.com/s/maM-ap696FK6MeA6iDDW9Q https://mp.weixin.qq.com/s/cWRxc0btbhY8_z7TECSaJg 关于派真生物