EnzymeRx LLC

//  FDA 对现有痛风治疗药物屡屡给出黑框警告，预示着研发之路上的绊脚石。目前不少公司布局URAT1抑制剂，并收获安全性和疗效方面值得期待的数据。自从与非布司他二分天下的希望破灭之后，阿斯利康似乎彻底放弃了痛风治疗领域。其早先开发的URAT1抑制剂lesinurad被FDA黑框警告，并在2019年停售。而在lesinurad悲情命运的笼罩之下，制药巨头们也对这个领域兴趣索然。但URAT1抑制剂仍是研发布局最多的痛风药细分赛道。11月，Arthrosi/一品红的URAT1抑制剂在研新药AR882，在2023美国风湿病学会年会上发布了2b临床数据，单药组和联用药组的sUA（血清尿酸）水平得到显著改善，而且未在研究中观测到肝肾异常。实际上，安全性问题一直是悬在痛风治疗领域的达摩克斯利之剑。除了lesinurad之外，第一款URAT1抑制剂苯溴马隆由于严重的肝毒性，始终没有获得FDA的批准，在欧洲国家也最终难逃撤市的命运。当然，大名鼎鼎的黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他，安全性风险同样难以遮掩。作为全球第二大代谢性疾病，痛风领域从来不是没有故事的“女同学”，而FDA 对现有治疗药物屡屡给出的黑框警告，也预示着研发之路上的绊脚石。Arthrosi是谁不妨从与一品红合作的Arthrosi讲起。这家2018年成立于美国的创新药公司，由港股上市公司维亚生物参与孵化。联合创始人叶立坦博士，正是lesinurad核心研发工作的重要参与者之一。lesinurad是一款从HIV药物研发过程中偶尔获得的产品，由Ardea Biosciences开发，上市后与黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）联用治疗高尿酸血症相关的痛风。为此，AZ花了12.6亿美元收购Ardea。但是，很快AZ就将它视为弃子。原因非常简单，lesinurad显现出的肾毒性，以及一系列并发症让其注定无法给公司带来预期的回报。lesinurad厄运很有可能与过高的剂量有关。然而，在一项对比lesinurad与非布司他（80毫克）联用和单独使用非布司他的3期临床试验结果显示，如果选择相对较低的200mg剂量，lesinurad没有显示出附加疗效。这意味着后来的参与者们，需要在更低剂量的情况下，回答安全性和有效性两个问题。新一代URAT1抑制剂研发角逐几年前，Arthrosi联合创始人叶立坦曾表示，公司在研产品AB882正是为了克服尿酸排泄促进剂存在的肾脏安全问题。从2b临床试验数据来看，在75mg AR882组中，分别有86%和64%的患者达到了sUA低于6mg/dL和低于5mg/dL的水平；在50mg AR882+别嘌呤醇组中，分别有77%和69%的患者达到了sUA低于6mg/dL和低于5mg/dL的水平。并且，研究中未观测到肝肾异常。更重要的是，AR882目前已获FDA支持，推进全球3期临床。试验数据的结果，让渴望转型创新药的一品红决定参与其中。通过香港子公司出资500万美元，一品红参与了Arthrosi的C++轮融资，并在今年7月继续追加2100万美元参与其D轮融资。完成融资后，一品红或将成为Arthrosi最大股东。或许是从非布司他的市场中看到痛风领域的潜力，恒瑞开始在URAT1抑制剂上下功夫。目前，SH4640已进入3期临床，给药剂量5mg或10mg/每天，连续用药9个月。今年10月份逆势完成6亿元人民币D轮融资的新元素医药，核心产品ABP-671同样是一款URAT1抑制剂，具有独特的专利保护的分子结构。2期临床研究显示，ABP-671的2mg每天单次给药，其药效可能相当于或优于苯溴马隆和非布司他最高剂量80mg的药效。ABP-671的6mg和8mg两个剂量组，100%受试者的sUA水平达到< 6mg/dL 的临床主要治疗终点。从剂量和药效上的表现来看，新元素的ABP-671似乎是一匹值得期待的黑马。就研发进度来看，国内企业中，目前恒瑞SH4640暂时领先，但是自2019年进入3期临床之后，SH4640一直没有更新的进展。另外，益方生物的D-0120已在中国和美国进行了多个临床试验，中国的临床试验进入2期阶段。值得留意的是，D-0120在美国开展的1期试验，评估在健康志愿者中，单剂量或多次递增剂量给药的安全性、耐受性和PK/PD。一周前，海创生物的URAT1抑制剂HP501缓释片获得FDA批准，开展2期临床试验。在中国以外的地区，日本已经上市了Fuji Yakuhin公司研发的一款选择性URAT1抑制剂dotinurad，这也是全球范围内第二款获批的URAT1抑制剂。还有其他选择吗答案是肯定的。而且故事同样很精彩。今年10月，安进宣布完成对Horizon的收购，而这笔曾经受到FTC（美国联邦贸易委员会）反对的收购案，竟然与一款治疗慢性痛风的药物有关。当时，FTC认为，安进将有可能利用现有产品，来巩固Horizon旗下的krystexxa在慢性痛风领域的垄断地位。krystexxa是一款聚乙二醇长效重组尿酸酶，2009年获批每两周静脉输液8mg用于传统疗法难治的成人慢性痛风患者，同样带着黑框警告信息。尽管如此，FDA还是在去年批准了 krystexxa与甲氨蝶呤联合用药，用于治疗未控制的痛风患者，为 krystexxa拓展了新的疆土。据Horizon的财务报告显示，2021年krystexxa的销售额为5.66亿美元，2022年的销售额为7.16亿美元。强劲的对手很快会到来。Selecta与Sobi正在共同推进一款可代谢的重组尿酸酶SEL-212。该产品的前身最早由三生制药从美国EnzymeRx引进，交由Selecta开发。2020年，Selecta与Sobi达成协议：Sobi负责在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）以外的市场开发、注册和商业化SEL-212；Selecta则代表Sobi开展3期研究。在3月份公布的3期DISSOLVEⅠ和Ⅱ安慰剂对照随机临床试验中，DISSOLVEⅠ组结果显示，在第6个月，接受0.15mg/kg给药组，主要终点（sUA低于6mg/dL）比例达56%，0.1 mg/kg给药组为48%，而接受安慰剂的患者仅有4%。DISSOLVEⅡ组结果显示：15mg/kg给药组主要终点（sUA低于6mg/dL）比例达47%，0.1mg/kg给药组为41%，安慰剂组为12%。该产品预计于2024年上半年，在美国递交上市申请。但是这一疗法出现的抗药抗体也会导致降低尿酸酶反应的丧失，影响后期疗效。那么，我们到底需要多少痛风治疗产品？弗若斯特沙利文的分析认为，2020年全球高尿酸血症及痛风患病人数为9.3亿人，预计2030年中国而数字将达到14.2亿人。而中国2020年的患者数量为1.7亿人，2030年获将达2.4亿人。目前，在中国，非布司他和苯溴马隆仍然占据痛风领域最大的市场。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2018期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com