Shanghai Maius Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

2023年3月15日，Roivant Sciences子公司Dermavant Science宣布了治疗斑块银屑病的乳膏Vtama（即本维莫德乳膏，tapinarof）用于治疗特应性皮炎的三期临床试验积极结果：有46.4%的受试者在第8周时达到了主要终点，即特应性皮炎评估达到清晰改善或明显改善，基线改善至少2个等级，显著高于对照组（P＜0.0001）。同时，本维莫德乳膏也达到了EASI75（P＜0.0001）与PP-NRS（P=0.0015）两个次要终点。本维莫德乳膏是一款用于成人斑块银屑病的芳烃受体激动剂，在2020年获批斑块状牛皮癣后已经开出11万次处方。本维莫德乳膏德海外开发权益最早由GSK持有，后来由Dermavant以3.3亿美元从GSK处购入。该药物于2022年5月正式被FDA批准上市。作为由中国本土企业天济医药合作研发，具有自主知识产权的First-in-class创新药，本维莫德在2019年5月就通过了NMPA优先审评审批程序在国内上市，并于2021年纳入了国家医保目录，获批适应症为适合局部治疗的轻至中度稳定性寻常性银屑病。在ADORING 2试验中，患有特应性皮炎的儿童和成人受试者按2:1的比例随机接受每日一次的本莫维德乳膏治疗或普通乳膏治疗。在第8周，有46.4%的受试者，在治疗第8周后病变被清除或几乎清除（vIGA-AD success）；有59.1%的受试者在第8周原有湿疹面积和严重程度改善了75%,（EASI75）；有59.1%的受试者瘙痒程度大幅缓解（≥4-point reduction in PP-NRS）。更重要的是，包括2岁儿童在内的受试者群体耐受性良好，由于不良事件中止临床研究的比例较低（本维莫德乳膏组为1.5%，对照组为3%）。这或许意味着该药物有可能将适用人群由原先的成年患者拓展至儿童患者。封面图来源：123rf推荐阅读20%的钱存在「硅谷银行」，关键临床试验还失败了，扎心……沙利文专访：贵之言医药——创新药物平台，守护患者健康点击在看，共济新药研发浪潮

撰文 | 王聪编辑 | 王多鱼排版 | 水成文日前，Acadia Pharmaceuticals 宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽）用于治疗两岁及以上的成人和儿童Rett综合征。这也意味着，DAYBUE成为了第一个也是唯一一个被批准用于治疗Rett综合征的药物。预计该药物将于4月底上市销售。Acadia 公司 CEO Steve Davis 表示，此次获批对Rett综合征患者及家人和Acadia公司来说，都是一个重要里程碑。作为FDA批准的第一种治疗Rett综合征的药物，DAYBUE现在有可能为患者及其家人的生活带来有意义的改变。感谢所有Rett综合征患者、护理人员、临床研究人员和Acadia公司的员工，他们为这一天的到来做出了贡献，期待尽快将DAYBUE提供给患者。关于Rett综合征Rett综合征，是一种罕见的进行性神经发育障碍，会导致严重的智力残疾，运动能力丧失和自闭症样症状，目前还没有治愈方法。Rett综合征是由位于X染色体上的MECP2基因的功能丧失突变引起的，因此，通常只有女孩患此疾病（男性患者通常在出生后不久夭折）。Rett综合征患者在6-18个月大之前有一段正常发育期，随后会出现明显的发育退化，丧失已习得的交流沟通能力和手部使用能力。Rett综合征的症状还可能包括手部刻板印象的发展，如绞手和拍手，以及步态异常。FDA对DAYBUE的批准，是由于其3期临床试验结果，这项临床试验评估了DAYBUE和安慰剂对187名5-20岁Rett综合征女性患者的疗效和安全性。与安慰剂相比，DAYBUE治疗在两个共同主要疗效终点上均表现出统计学上的显著改善，最常见的副作用是腹泻（82%）和呕吐（29%）。关于DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽）DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽），是类胰岛素生长因子I（IGF-1）的氨基末端三肽的一种新型合成类似物，旨在通过潜在减少神经炎症和支持突触功能来治疗Rett综合征的核心症状。它被认为可以刺激突触成熟，克服Rett综合征病理生理学特征的突触和神经元不成熟。在中枢神经系统中，IGF-1由两种主要类型的脑细胞产生——神经元和神经胶质细胞。大脑中的IGF-1对正常发育以及对损伤和疾病的反应都至关重要。DAYBUE已被证明可以抑制炎症细胞因子的产生，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活，并增加可与IGF-1受体结合的可用IGF-1的数量。Rett综合征的基因疗法众所周知，女性有两条X染色体，但其中一条X染色体会随机失活，每条X染色体上都有一个MECP2基因拷贝，而大多数Rett综合征患者只有一个MECP2基因突变，也就是说，大多数Rett综合征患者的神经元中失活的那条X染色体上其实还存在一个正常的MECP2基因，只是该基因未表达。因此，这对于Rett综合征的治疗来说是一个机会，重新激活这个基因拷贝可能是一个很好的治疗策略。2023年1月，哥伦比亚大学 X. Shawn Liu 团队等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Multiplex epigenome editing of MECP2 to rescue Rett syndrome neurons 的研究论文。研究团队通过dCas9-Tet1来激活原本沉默的MECP2基因表达，同时，还使用了基于新型基因编辑工具CRISPR-Cpf1的dCpf1-CTCF，将CTCF蛋白引入MECP2附近，进一步解除X染色体失活对MECP2基因的沉默。从而在Rett综合征神经元中重新激活MECP2的正常拷贝，有效恢复神经元功能，这一表观遗传调控策略有望发展为治疗Rett综合征的疗法。参考资料：https://www.genengnews.com/topics/omics/genetic-disorders/fda-approves-first-treatment-for-rett-syndrome/https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add4666封面图来源：网络推荐阅读沙利文专访：贵之言医药——创新药物平台，守护患者健康学无止境，闪药人生！——第一届创新药BD高阶研讨会成功举办！不惧百变病毒，研发新药有术！——第三届中国新药领袖闭门交流会成功举办！点一下阅读原文试试？

近期最倒霉的Biotech是哪一家？Praxis Precision说自己排第二，没人敢排第一。临床试验被FDA改了主要终点，直接导致2期临床试验失败，股价暴跌65%；硅谷银行暴雷，还在硅谷银行存了20%的现金……Praxis：试验失败，公司危急，存款难取，朝不保夕，怎么办，在线等，急！01神奇药物在哪里Praxis Precision是一家“死磕”CNS领域的biotech，目前仍有10条管线在研。本次临床试验失败的PRAX-944是一款治疗特发性震颤的创新药。ET（Essential Tremor，特发性震颤）是一种非常常见的老年神经疾病，大众常说的“老人手抖”就是ET的主要症状之一。严谨地说，ET只是从手部开始，手部症状很明显，但会随时间迁延全身，甚至连说话声音都开始打颤，也有不少手抖可能是别的疾病造成的，比如帕金森病（PD）。（这是一个重要的伏笔~）特发性震颤会严重影响患者的生活质量，并引起患者的自卑、抑郁情绪，从而诱发更多精神疾病。目前ET的具体发病原因尚不清楚，一直以来针对ET都没有特别有效的药物治疗方案。一种可能的原因是协调运动的小脑-丘脑-皮质[CTC]回路出了问题，“有一些神经元会在不该活跃的时候猛的活跃一下”，从而造成患者突然震颤。PRAX-944是一种选择性小分子T型Ca2+通道阻滞剂，可以抑制T型钙通道（T-type calcium channels），从而阻断相关神经通路中的异常神经元信号。简单粗暴地比喻一下，就是脑子里面有个小电门经常漏电，不小心碰到就会电得抽抽，PRAX-944把这个电门里的电线给拔了，那就没人会被电到了。2a期的临床试验表明，PRAX-944疗效应该是有的，而且还挺不错。由于精神疾病的测量表经常会受到安慰剂效应干扰患者对自己的主观评价，所以还会采取一些客观方式确认药物疗效。临床上一般会把患者画螺旋线的顺畅程度，作为评价药物治疗特发性震颤的重要指标。患者画的螺旋越“丝滑”，越能说明他的上肢颤抖越轻。从Praxis发布的案例图上看，服用PRAX-944后，患者的震颤得到了明显的改善，与实验结论吻合。02神奇P值在哪里但是PRAX-944在2b期临床试验里没达到主要终点，失败得相当离奇。失败的原因并非是PRAX-944没有疗效，而是没有做出显著统计学差异（p=0.126）。这里我们先简单讲解一下P值的含义。我们无法论证明天一定会下雨（药物一定有效），所以我们只能先假定明天不会下雨（药物药效等于安慰剂）。然后我们在一个模拟的小地球里输入最近的气候条件，推演明天不下雨的可能性。如果这些数据证明，明天不下雨这个假设，只会是一个可能性小于5%的小概率事件（临床上以P≤0.05作为划分），我们就能承担向大家广而告之要下雨，但是实际上没下的风险。在真实的地球里，明天会不会还是不下雨？会！但是我们的模型证明这种可能性很低，我们的预报极有可能是有效的。而现在Praxis无法保证PRAX-944的临床试验数据有显著的统计学差异（p=0.126）。也就是说在该临床数据前提下，安慰剂与药物等效的概率仍达12.6%，所以这一次临床试验失败了。03神奇原因在哪里那么PRAX-944出现这一问题的原因是什么？Praxis挑明了说，因为他们的试验量表被FDA给改了。与2a期临床试验使用的TETRAS ADL（activity daily living，日常生活行为）量表相比，经过调整的2b期量表删除了社会影响，加入了画螺旋线和手写两个新的测试，分值也做了一定调整，把48分总分降低到了42分。在这一番操作下，临床试验出问题了……奇怪的是，排除新增项目后，仍可证明PRAX-944有效，p值为0.042。使用2a期的ADL评分系统，也可证明疗效有效，而且p值为0.026。那问题比较明显了，问题出现在FDA新增的两项指标——画螺旋线与手写中。04神奇大脑在哪里Praxis说，不是我们的药有问题，而是这个新调整的量表有问题。随后搬出了另外一种病——意向性震颤（Intention Tremor）。IT患者的肢体在有目的接近目标的时候发生有节律的振荡，而且越接近目标震颤越明显。由于症状与特定性震颤相似，所以经常会被混淆。但意向性震颤（IT）的发病机制与特定性震颤（ET）不同，不再是协调运动的小脑-丘脑-皮质[CTC]回路”出问题，而是“小脑、皮层和脑干之间的反馈机制”受损，是小脑功能障碍。来快速体验一下类似的神经回路差别：你正在呼吸！当你看到这句话时，有没有感觉到你的呼吸开始被你自己所控制，如果你没有继续呼吸这个动作，就会被憋住？而几秒钟之前，这还是一种无意识行为。这种目的性就有点像意向性震颤里的“意向”。（只是体验一下这种神经回路发生改变的感觉，与IT和ET的震颤成因还是有很大差别）意向性震颤的患者和特发性震颤的患者都有可能无法控制精细动作，但意向性震颤只有在肢体运动时才会被触发，静止时几乎不发生。所以从结果上来看，这种可能确实存在。大胆猜测一下（仅代表根据Praxis给出的结论所推测的某种可能性），也许是实验组里有同时存在ET与IT两种疾病的患者，或者是有只得了ET的患者混进了实验组中。这些患者在日常生活中不发颤或者极少发颤，所以在ADL量表中都填了改善；但在他们想要画螺旋线时，却触发了意向性震颤，让手部变得无法控制。“说话颤不颤？——IT患者：不颤。拿汤勺颤不颤？——IT患者：不颤。用玻璃杯喝水颤不颤？——IT患者：不颤。洗脸刷牙时颤不颤？——IT患者：嗯嗯，也不颤的。……最后一项：画条螺旋线？——IT患者：颤颤颤！”虽然这种可能确实存在，但也有点令人无语。是谁在2a期试验还专门搬出来患者画螺旋线的表现改善“求夸夸”来着？虽然知道这是ET患者画的，可是你那个时候没发现这种测量方法不合理嘛。总之疗效还是有的，Praxis并没有放弃PRAX-944的后续开发，会在与FDA沟通后继续推进PRAX-944的开发。但是“不明真相的群众”已经丧失了信心，公布2b期临床试验结果当天股价大跌65%。图片来源：雪球屋漏偏逢连夜雨，Praxis还有近20%的现金存在硅谷银行里，不知道能不能尽快讨债成功，也是挺倒霉的。05天坑领域遇上天坑银行现任拜耳CEO 比尔安德森，在还是罗氏制药的CEO时曾断言，“神经科学的时代将要来临，就像过去10年的肿瘤领域一样。”我们能看到就连研发黑洞阿尔兹海默病都在这几年迎来了突破性进展，但其它栽进CNS研发天坑再没爬出来的biotech不计其数。以前我们大多会把这些失败归类于发病机理不明确、药物作用不明显、靶点不够清晰等等内生因素，这些失败与市场风险无关，而是归类于biotech自己的种种失误。Praxis也是失败者一员，去年2022年6月就已经摔过一个大跟头。彼时Praxis的在研抗抑郁药物PRAX-114因为临床失败，管线被砍，股价暴跌78%。但是没想到，Praxis在临床失败之外，居然还又被硅谷银行横插一脚，雪上加霜。美国创业孵化器Y Combinator的首席执行官Garry Tan认为：“如果政府不介入（硅谷银行破产事件），我认为整整一代创业公司都会从地球上消失。”这句话在生物技术领域恐怕真不是耸人听闻。Praxis这款药，如果只看2a期临床数据，那还是很有开发潜力的，很有可能做成ET领域的“First-in-class”，如果因为硅谷银行事件这种外界因素试验中断，甚至公司倒闭，带着药物一起消失，那就太可惜了。虽然Praxis已经不算是一家初创公司，在几年前拿到了一亿多美元的融资，但现金流也只能延续到2024年，就算Praxis说20%的存款对目前的公司运行没有影响，但是这个“目前”能维持多长时间，还真不好说。但愿他们能挺过难关。参考资料A Clinical Trial of PRAX-944 in Participants With Essential Tremor - Full Text View - ClinicalTrials.govTranslational Pharmacology of PRAX-944, a Novel T-Type Calcium Channel Blocker in Development for the Treatment of Essential Tremor - PubMedPraxis stock tanks after mid-stage movement disorder trial miss – Endpoints News (endpts.com)Praxis: Shaking The Dust Off Calcium Channel Blockers For Essential Tremor (NASDAQ:PRAX) | Seeking AlphaFrontiers | T-type calcium channels cause bursts of spikes in motor but not sensory thalamic neurons during mimicry of natural patterns of synaptic inputPraxis官网其它互联网公开资料封面图来源：pixabay推荐阅读沙利文专访：贵之言医药——创新药物平台，守护患者健康学无止境，闪药人生！——第一届创新药BD高阶研讨会成功举办！不惧百变病毒，研发新药有术！——第三届中国新药领袖闭门交流会成功举办！点一下阅读原文试试？