Rejuvenation Technologies, Inc.

▎药明康德内容团队编辑随着年龄的增长，人们不仅会面临外貌的变化，体内机能也会逐步下降，伴随而来的是各种疾病的增多和免疫力的减弱。在全球人口老龄化的背景下，生物医药领域正积极研发抗衰老疗法，以缓和衰老过程并提升老年生活质量。今日，斯坦福大学医学院的科研团队在《自然》杂志上发布了一项开创性研究，研究表明，通过一次性的抗体治疗，可以持久地改变小鼠造血干细胞（HSC）和免疫细胞的构成，从而增强老年小鼠的免疫能力，有效对抗病原体的侵袭。这项研究的成果未来有望被应用于提升老年人免疫力，并引领抗衰老治疗方法的创新。随着年龄变化的免疫系统之前的研究表明，很多与年龄相关的疾病和组织功能衰退都与干细胞的适应性和功能的改变有关，其中包括负责调控血液细胞构成的HSC。体内的血液细胞主要分为淋巴系和髓系，这两种细胞都源自HSC的分化。在年轻个体中，具有向不同细胞系分化潜力的HSC（即平衡型HSC，bal-HSC）占大多数，bal-HSC能够平衡淋巴系和髓系细胞的产生，促进产生启动适应性免疫反应所需的淋巴细胞，同时限制髓系细胞的产生。适应性免疫反应主要由体内的T细胞和B细胞介导，能够针对外来微生物产生持久的免疫记忆，也是许多疫苗和抗肿瘤免疫疗法的基础。然而，随着年龄的增长，体内倾向于分化成髓系细胞的造血干细胞（my-HSC）逐渐成为主导，导致淋巴系细胞的产量减少，髓系细胞数量增加。这种变化不仅降低了个体产生适应性免疫反应的能力（例如疫苗的效果减弱），髓系细胞的增多还可能促发炎症反应，引起慢性炎症，与老年人高发的骨髓增殖性肿瘤有关。慢性炎症是多种与年龄相关疾病的潜在机制，包括糖尿病、心血管疾病、关节炎等。单次抗体疗法改变老年小鼠的免疫细胞组成在此背景下，科学家们开始考虑，如果能够降低老年个体中my-HSC的比例，从而减少其体内血液中髓系细胞的数量，可能就能提高老年人的免疫力并抑制体内慢性炎症的发生。基于这一思路，斯坦福大学的科学家便通过流式细胞技术对小鼠my-HSC表面一系列蛋白进行检视与验证，最终确定了一种以靶向CD150、CD62p、NEO1为主的抗体预处理方法。这些组合抗体能够在去除老年小鼠体内my-HSC的同时保留bal-HSC，并具有有限的非特异性效应。实验结果显示，在单次接受抗体预处理一周后，18至24个月大的老年小鼠体内my-HSC的数量显著降低，这一效果持续了大约两个月（8周）。▲识别可用于专一靶向小鼠my-HSC的细胞表面蛋白（图片来源：参考资料[1]）研究人员还观察到，在接受抗体预处理四个月后，老年小鼠体内淋巴祖细胞（lymphoid progenitor cells）、初始T细胞（naive T cells）和成熟B细胞的数量有所增加，而与年龄相关的免疫衰退相关的耗竭T细胞（exhausted T cells）和年龄相关B细胞（age-associated B cells）的数量则有所减少。此外，接受抗体预处理的老年小鼠体内促炎反应的生物标志物（如IL-1α和CXCL5）也显著降低。重要的是，研究人员发现当为老年小鼠进行疫苗接种时，与对照小鼠相较，接受过抗体预处理的小鼠体内能够产生对病毒更具专一性的T细胞，并能够更有效地对抗后续的病毒感染。▲抗体预处理可以加强年老小鼠的抗病毒免疫力（图片来源：参考资料[1]）“免疫学领域的大多数人都相信，随着年龄的增长，人体会失去这些具组织特异性的干细胞，”通讯作者之一的Irving Weissman博士说道，“但这是完全错误的。老年个体内对某种类型HSC的偏好是引发问题的原因，而我们已经在老鼠身上证明了这种情况是可以逆转的。这一发现改变了我们对干细胞在衰老各个阶段的看法。”值得一提的是，Weissman博士是在1980年代晚期，首位自小鼠与人类体内分离出HSC的科学家。抗衰老疗法的进展虽然要将这项研究应用于人类当中还为时尚早，仍有许多后续的验证、优化工作有待完成，但斯坦福大学团队的这项研究成果无疑为开发抗衰老疗法开辟了新的一条道路。目前抗衰老相关疗法的策略主要可以分为几个方向。其中最为引人瞩目之一的是通过重编程技术改变细胞的表观遗传特征，进而使细胞“回春”。抗衰老明星初创公司Altos Labs的创始科学家兼主任Juan Carlos Izpisua Belmonte博士在去年的国际干细胞研究学会（ISSCR 2023）年会中便展示，通过使用山中因子（Yamanaka factors）蛋白治疗的小鼠细胞拥有较佳的应激反应来对抗外来环境的破坏，表现得“更为年轻”。接受治疗的小鼠也在后续实验中展现更高的生存能力。山中因子指的是由山中伸弥博士团队发现的4个基因，当这些基因被引入成人细胞时会促使其进行重编程，并转化为具有胚胎时期分化能力的干细胞。除了Altos Labs，ChatGPT首席执行官Sam Altman先生所投资的Retro Biosciences公司也专注在细胞重编程抗衰老疗法的开发。参考阅读：打破长寿纪录，会场一度失控……抗衰老疗法真的来了？图片来源：123RF另一项延缓衰老的策略则是通过对衰老细胞的清除来降低这些细胞对人体的影响。例如，由UNITY Biotechnology所开发的在研药品UBX1325便是通过靶向Bcl-xL，选择性地消灭疾病组织中的衰老细胞。该药物在用于治疗眼部年龄相关疾病糖尿病黄斑水肿（DME）患者的2期试验中展现积极疗效，能够持续显著改善患者视力。此外，科学家也尝试利用CAR-T细胞来靶向衰老细胞表面的一种受体uPAR（尿激酶型纤溶酶原激动剂受体），接受该CAR-T疗法小鼠的运动能力增强且年龄相关代谢功能障碍获得改善，包含肝脏代谢功能不足等。而达沙替尼+槲皮素（“D+Q”方案）组合则是目前研究最为深入的抗衰老联合疗法之一，该组合方案被发现能够降低具衰老相关分泌表型（SASP）的细胞，并提升老年保护蛋白α-Klotho水平。该组合用以治疗阿尔茨海默病（AD）患者的1期试验也展现初步积极结果。直接靶向细胞衰老的关键机制——端粒缩短则是另一项抗衰老策略。Rejuvenation Technologies公司的创始人发明了一种将端粒酶mRNA在体内递送给干细胞的方法，有望通过延长干细胞端粒来逆转端粒缩短这一衰老的根本标志。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Ross, J.B., Myers, L.M., Noh, J.J. et al. Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07238-x[2] Old immune systems revitalized in Stanford Medicine mouse study, improving vaccine response. Retrieved March 27, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1038681[3] Anti-ageing antibodies revive the immune system. Retrieved March 27, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-00680-x#:~:text=Depleting%20an%20expanding%20pool%20of,and%20strengthen%20acquired%20immune%20responses.[4] Pahwa R, Goyal A, Jialal I. Chronic Inflammation. [Updated 2023 Aug 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

SAN FRANCISCO--( BUSINESS WIRE )-- Demy-Colton and EBD Group ’s Biotech Showcase ™ opens in conjunction with JPM Week, January 8-10, 2024 in San Francisco. The 3,500 person, three-day, in-person event is expected to set the tone once again for the industry for private and small-cap public life sciences companies in 2024, and to serve as a hub for participants to access a curated network of decision-makers at major companies, media and top angel and venture investors. A virtual event will follow from January 16-17. Held at the Hilton San Francisco Union Square, Biotech Showcase™ focuses on how the biopharma industry can accelerate drug discovery and what’s hot in therapeutics development. Speakers from Novo Nordisk, Regeneron, Khosla Ventures, Astellas Pharma, Rejuvenation Technologies, Servier Pharmaceuticals, Scientific American, Siolta Therapeutics, Ray Therapeutics, IN8bio, and Juvena Therapeutics, among many others, will bring new insights into the major trends shaping the future of healthcare. They join more than 1,300 investors, more than 70 members of the news media, and upwards of 340 public and private presenting companies across biotechnology and digital healthcare. The Seed Showcase program will give attendees a glimpse into today’s most promising early-stage innovations. Conference registration provides attendees access to the full Biotech Showcase™ program, encompassing specialized events such as the DigiMed Showcase and Seed Showcase. During the in-person event, attendees will have access to three full days of one-to-one meetings. A virtual partnering option from January 16-17, 2024, will include access to company showcases and session recordings, creating opportunities to identify and connect with best-fit partners and potential investors. Sara Jane Demy, Founder & CEO of Demy-Colton said, “Biotech Showcase™ offers a thoughtfully crafted program, inviting attendees to gain insights from top investors and biopharma executives. Our agenda focuses on 2024’s most relevant biotech topics and offers a preview of upcoming developments.” Highlights: Neurodegenerative Disease: The Quest to Make it a Thing of the Past David Suendermann-Oeft, CEO, Modality.AI Brent Vaughan, CEO, Cognito Therapeutics Vivian Lee, Managing Director, Aqua Partners Beth Hoffman, CEO, Origami Therapeutics Marc Jones, CEO, Altoida Cell & Gene Therapy: New Frontiers, Reaching Patients with Curative Therapies Joel Sandler, Principal, Lumanity Cameron Gardner, Director, Research Development, JURA Bio Daniel Dornbusch, CEO, Excision Bio Shelley Hartman, CEO, Aegle Therapeutics Daniel Oliver, CEO, Rejuvenate Bio Alexis Rovner, CEO, 64x Bio Media Round-Up: Heard Around the Square Virginia Amann, Founder and CEO, ENTENTE Network Kyle LaHucik, Senior Reporter, Endpoints News Allison DeAngelis, Biotech Reporter, STAT News Alex Philippidis, Senior Business Editor, GEN Ron Leuty, Biotech Reporter, San Francisco Business Times Tina Elder, Global Managing Director, EBD Group US, said, “With an agenda focused on the upcoming developments in biopharma, and a lineup of exceptional company presentations from both public and private companies, this year’s Biotech Showcase™ will help spur many exciting investments and partnering opportunities. We look forward to a gathering that not only informs but also inspires and sets the tone for innovation, partnering and funding in 2024.” For more information about Biotech Showcase™ or to register for the event, please visit www.biotechshowcase.com About Demy-Colton Demy-Colton is a leading life sciences and digital health events organization, at the forefront of building networks between innovative life sciences companies and industry stakeholders. Its unique events facilitate networking on a global scale, including Biotech Showcase™, BioFuture™, Biotech CEO Summit Europe™, Biotech CEO Summit™ in La Jolla, and Demy-Colton Virtual Salons. These events build networking communities that transcend geographical boundaries and establish ongoing, high-value relationships among the industry’s top decision-makers, investors and thought leaders, where investment, learning, and thoughtful conversations thrive. For more information, visit www.demy-colton.com . About EBD Group EBD Group’s overriding mission is to help collaborations get started across the life sciences value chain. Our range of partnering conferences has grown to become the largest and most productive conference platform in the industry. Each one of our landmark events held in key life sciences markets around the world is powered by our state-of-the-art partnering software, partneringONE®, that enables delegates to efficiently identify and engage with new opportunities via one-to-one meetings. Today, our events (BIO-Europe®, BIO-Europe Spring®, BioPharm America™, Biotech Showcase™, ChinaBio® Partnering Forum, Rare Disease Innovation and Partnering Summit, and BioEquity Europe) annually attract more than 15,000 senior life sciences executives who engage in over 50,000 one-to-one partnering meetings. These vital one-to-one engagements are the wellspring of deals that drive innovation in our industry. For more information, please visit www.ebdgroup.com .

//  看好mRNA前景的剂泰医药，选择以递送技术作为切入点。剂泰告诉研发客，其肺靶向LNP的递送效率大约是行业平均水平的20~30倍；使用剂泰LNP递送的mRNA疫苗，可产生10倍效率的免疫应答；将LNP用于鞘内注射的CNS疾病治疗产品开发，递送效率也有7~20倍提升。2023年诺贝尔生理学或医学奖授予mRNA结构修饰先驱——卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），张文宏教授更是将mRNA疫苗技术落地评价为人类文明史上的又一次“盗火”。而在剂泰医药创始人赖才达博士看来，这个奖项的颁发是姗姗来迟。“疫苗只是mRNA研发赛道的开始，预计再过3~5年，大量mRNA产品会进入临床研究阶段，在肿瘤、罕见病、自免等各类疾病治疗中多点开花。就像从手机芯片到AI芯片一样，会打开巨大的技术及市场机会。”看好mRNA前景的剂泰，选择了以mRNA递送技术作为切入点，快速布局AiLNP平台，以AI算法驱动mRNA递送的LNP载体设计创新。目前，剂泰已与包括MNC在内的国内外公司建立起合作关系。通过这些合作，剂泰尝试扩大递送载体的应用场景。mRNA多点开花赖才达看好mRNA的潜力。他畅想CRISPR与mRNA技术的结合：“这两项技术先后获得诺奖，将二者结合可能推动大量基因编辑产品涌现，改变现有疾病治疗模式。”例如，当下因价格和生产工艺原因，患者可及性较差的肿瘤个性化治疗产品，包括细胞疗法等。采用CRISPR与mRNA结合的新技术，可能大幅提高这类产品的临床价值及可及性。只要将表达CRISPR基因编辑器的mRNA注入患者体内，就可以在体内对T细胞等免疫细胞进行编辑，制造出CAR-T、CAR-NK细胞，而省去复杂的体外细胞制备流程。不久前赛诺菲与Scribe Therapeutics达成的研发合作就与此相关。赖才达提到，利用mRNA对免疫细胞进行编辑的设想一旦突破，未来在肿瘤治疗中进行多种个性化疗法联用，也可能轻松实现，疾病治疗可选择的方式、组合将大幅增加。而mRNA的应用范围如果拓展到慢病，将直击抗纤维化、抗衰老等药物研发的核心难题及目标。近期宣布获得1060万美元种子轮融资的美国生物技术公司Rejuvenation Technologies，即致力于使用mRNA疗法治疗纤维化疾病（如肺纤维化和肝硬化），其正在开发mRNA编码端粒酶来逆转端粒缩短这一细胞衰老重要标志。“若这些创新概念能在临床中得到验证，将给新药研发和疾病治疗带来颠覆性改变，其震撼程度不亚于mRNA疫苗问世。”赖才达说。角力的关键：递送技术在诺奖光环、技术革命和资本红利驱动下，未来3~5年被认为是mRNA学科发展的重要时刻。而递送技术是mRNA学科的支撑性技术，该技术一度卡住了这个赛道的脖子。换句话说，未来3~5年谁能做出最好的纳米递送载体，精准靶向高效的把核酸药物送到疾病组织，谁就有机会领跑这个赛道，成为这个未来千亿行业的“台积电“。也正因此，剂泰医药瞄准了药物递送这个方向快速布局了AiLNP平台，以AI算法驱动mRNA递送的LNP载体设计创新。递送载体的设计材料纷繁复杂、数量众多，相互间可形成数百万种不同组合，选择合适组合要进行大量研究。幸运的是，生成式AI技术的出现，其功能恰与递送载体挖掘需求高度契合。在AI算法平台基础上，剂泰还创造了AI驱动的干、湿实验迭代递送系统优化方法，将CADD量子力场计算工具与高通量实验平台结合，这成为剂泰AI平台的技术核心，也是赖才达博士、美国工程学院陈红敏院士、王文首博士三位创始人带领的团队研发经验的智慧结晶。这一优化系统最直接的影响是，明显缩短核酸类候选药物的设计时间。需求者将靶器官或靶细胞的特征告诉AI，系统就会自动推荐可在对应器官或细胞富集的脂质组合，之后结合高通量细胞或动物湿实验数据，就能筛选出正确的脂质组合。在选择核酸药物递送载体研发方向时，剂泰将重心落在了LNP。其主要考虑LNP载体的通用性，同一LNP可匹配多种不同长短、编码类型的核酸序列，像用于蛋白表达或CRISPR基因编辑的mRNA长序列，都可使用LNP递送。“很多MNC主动寻求合作，他们对剂泰医药递送载体取得的数据感到惊讶。剂泰的肺靶向LNP，其递送效率大约是行业平均水平的20~30倍；使用剂泰LNP递送的mRNA疫苗，可产生10倍效率的免疫应答；另外将LNP用于鞘内注射的CNS疾病治疗产品开发，递送效率也有7~20倍提升。”赖才达提供了一系列数据，证明AI平台设计LNP递送载体优势明显。显然，在递送载体设计上，剂泰认为产品的适用范围越宽越好。但在管线产品开发时，剂泰却秉持另一套思路，认为越“精”越好。剂泰目前已通过自有平台快速搭建了10余条药物管线，涵盖小分子药物和以mRNA为基础的核酸药物，重点布局肿瘤免疫及罕见病等方向。剂泰的管线  来源|剂泰官网公司成立三年，剂泰也期待尽快将产品推进到临床研究阶段。对于核酸药物，公司认为只有当它对比小分子或抗体有明显治疗优势，同时对应疾病治疗通路确定性较高时，产品才会进入剂泰的自主研发管线。赖才达说：“我们不能为了做mRNA而做mRNA，产品一定要体现mRNA治疗的特色。”剂泰希望在两年之内成为核酸药物递送的领头羊公司，并逐步攻克肝外递送、靶向递送、细胞专一性递送等行业难题。公司也的确成为行业关注的焦点，2020年1月成立至今，其已获得近3亿美元融资，投资方包括红杉中国、五源资本、人保资本等头部基金。R&D“分工2.0时代”小分子或抗体药物研发过程中，产业链擅长垂直分工，通常R&D中的“R”部分由生物技术公司负责，“D”部分由大公司接手。但核酸药物并非单一分子，其结构复杂、组成多样，候选化合物开发需多家公司共同拼图完成。因此，赖才达认为，新药研发将进入“分工2.0时代”，各家公司可以专注开发擅长的部分。MNC负责疾病生物学研究并贡献合适的药物靶标，而由剂泰这样的公司专门提供递送载体开发，另外还有一些公司钻研mRNA序列或CRISPR编辑器设计。这将为专注mRNA递送技术的剂泰医药，创造难得的发展机会。“行业采取比过去更开放的合作研发模式，大家各自负责擅长的部分，之后再像台积电一样把零件组装起来。此时拥有精湛技术平台的公司会脱颖而出，赢得大量合作者的青睐。”赖才达说剂泰成立的初衷就是：让天下没有难递送的药，所以剂泰会在核酸递送领域进一步深耕。公司提到，近年包括MNC在内的国内外公司，纷至沓来与剂泰建立合作关系。目前剂泰也在通过合作扩大递送载体的应用场景。例如，对于环状RNA、自复制RNA等RNA新技术，其也参与这类产品的合作研发。剂泰也在等待技术突破后立马抓住一些低垂的果实，其提到如果递送问题解决，也会积极尝试做CNS、免疫疾病的治疗药物研发。而像目前行业已步入研发热点的siRNA、CRISPR、细胞治疗等产品，剂泰更多选择与MNC合作研发。其认为siRNA产品开发，重点在于对疾病治疗靶点、机制的理解，同时这类产品市场与小分子、抗体都有所重叠，合作研发可以让剂泰只做自己擅长的部分。在采访过程中，赖才达反复提到自己最喜欢的公司是Alnylam。这家公司也是先解决递送问题，之后聪明地选择风险低的靶点快速做药，并从小适应症向大适应症领域拓展。剂泰也打算走类似的道路。在未来mRNA新技术领域创新的必争之路上，中国若要实现“弯道超车”，不被卡脖子，未来3~5年的技术创新和商业合作很重要。赖才达也期待与行业优秀的药企一起积极打造中国的核酸药物生态圈，摸索出更好的纳米递送材料，并把更多创新药物带到临床。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1988期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com