Artios Pharma Ltd.

核药领域正在进入收获期。全球核药龙头捷报频传——诺华的两款核药2024年销售收入首次突破20亿美元；远大医药（0512.HK）交出的2024年答卷同样让人眼前一亮，公司实现收入约116.45亿港元，其中核药板块的收入增长抢眼，共实现收入5.9亿港元，同比增长近177%。▍核药，精准的魔法炸弹近年来，放射性偶联药物已成为癌症治疗的一种有前途的方式。这类药物将放射性同位素与包括抗体、多肽或小分子药物进行偶联，从而将放射性同位素精确靶向递送到癌细胞。与传统放疗相比，这种方法具有许多潜在优势，包括最大限度地减少对健康细胞的损害，并能够到达外部射线辐射无法到达的深部肿瘤。区别于普通药物，核药中放射性核素发出的粒子或射线是医学诊断和治疗的应用基础，由于核素本身半衰期很短，再加上核素会对生产人员、患者、医护人员等造成的辐射损伤，核药从生产到使用，受到政策严格监管。▍率先布局者，已尝到甜头随着核药市场热度升温，提前布局的企业已尝到一些甜头。远大医药2024年财报显示，公司2024年实现收入116.4亿港元。其中核药板块的收入增长抢眼，共实现收入5.9亿港元，同比增长近177%。钇[90Y]微球注射液是远大医药主要的核药肿瘤药，从海外引进，于2022年2月在中国获批，当年5月正式在中国投入应用。这款核药的销售放量，正在助推远大医药核药板块收入增长。目前公司还有3款创新RDC产品以及1款介入治疗产品处于III期临床阶段，其中，用于诊断前列腺癌TLX591-CDx预计可于2025年完成三期临床研究。2024年诺华两款核药，Pluvicto与Lutathera收入达到21.16亿美元。自2022年3月于美国获批上市以来，Pluvicto增长势头强劲，上市首年，Pluvicto销售额为2.71亿美元；2023年，销售额飙升至9.8亿美元，2024实现销售13.92亿美元（同比增长42%），首次进入“10亿美元分子俱乐部”。目前针对Pluvicto仍有四个适应症在研，其中针对转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的研究处于Ⅲ期临床阶段，预计于2025年完成并计划提交申请。Lutathera得益于适应症范围的扩大（纳入了12岁及以上SSTR+胃肠胰神经内分泌肿瘤儿童患者），实现7.24亿美元（同比增长20%），在2-3年内也将进入10亿美元分子行列。▍核药领域，重磅交易不断基于两款核药Pluvicto和Lutathera的潜力，近年来MNC和国际资本大力布局核药资产以“占位”下一个重磅炸弹，仅2024年MNC便完成了3笔核药并购交易。2024年5月，诺华以10亿美元预付款+7.5亿美元里程碑收购Mariana Oncology，以扩大其放射性药物管道并增强研发能力。该协议包括临床前RLT候选人，重点是小细胞肺癌治疗MC-339。诺华通过收购（包括高级加速器应用和Endocyte）在该领域不断增长，最近与Artios Pharma、iTheranostics和PeptiDream签署了许可协议，以开发目标RLT。2024年3月19日，国际制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）宣布以20亿美元的价格收购Fusion Pharmaceuticals，其将成为阿斯利康的全资子公司。Fusion公司当时最领先的研发项目是前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向的放射性疗法——FPI-2265，该疗法作为转移性去势抵抗的前列腺癌（mCRPC）的治疗方法，正在进行2期临床试验。2023年12月16日，百时美施贵宝（BMS）宣布以41亿美元的价格收购核药生物技术公司RayzeBio。该交易为BMS带来RayzeBio基于α核素的差异化放射性药物平台及多款在研创新产品药物开发项目，包括RYZ101、RYZ801等创新靶向核药，极大丰富了其肿瘤产品管线。当下，核药开发领域竞争激烈，更多适应症、更多靶点的创新药物开发，成为各司角逐的高地。 本文编辑：张杰参考资料已尝到核药销售甜头的远大医药，今年想要推动自研核药出海核药一哥发威！收入井喷领跑千亿蓝海市场20亿美元！阿斯利康收购核药公司Fusion，加速下一代癌症治疗核药的开发溢价100%!BMS以41亿美元收购RayzeBio 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

Polθ/POLQ，即DNA聚合酶θ，在双链断裂（DSB）的DNA损伤修复中扮演关键角色，特别是在同源重组（HR）缺陷的肿瘤细胞中，Polθ介导的末端连接（TMEJ）途径成为主要的DNA修复机制；这也是最近几年最热门的合成致死靶点之一，关于这个靶点更详细的介绍参见【合成致死靶点之 POLθ】。 全长Polθ蛋白包含解旋酶结构域（helicase domain）和聚合酶结构域（polymerase domain），这两个结构域对TMEJ活性至关重要。目前在研的Polθ抑制剂按照结合结构域的不同，分为Polθ解旋酶抑制剂和Polθ聚合酶抑制剂。 从已公开的文献/专利推断，在已进入临床研究阶段的Polθ抑制剂中，只有Artios Pharma的ART-6043/ART-4215是聚合酶抑制剂，其他的都是解旋酶抑制剂，包括 GSK/IDEAYA Biosciences的GSK4524101、MOMA Therapeutics的MOMA-313、Repare Therapeutics的RP-3467、圣域生物的SYN818和先声药业的SIM0508。 我们先从聚合酶抑制剂说起。 2022年，Artios Pharma和Repare Therapeutics分别在JMC上披露了Polθ聚合酶抑制剂从Hit优化到in vivo Compound（ART812/RP-6685）的过程。 这两类化合物都结合在Polθ聚合酶Finger subdomain的同一个变构位点，分子骨架也叠合的非常好。（J. Med. Chem. 2023, 66, 6498−6522） Artios Pharma基于ART812骨架继续进行优化，得到了两个临床化合物ART-6043/ART-4215；而Repare Therapeutics则彻底放弃了RP-6685这类分子，甚至连专利都没有。Repare Therapeutics又选择了什么样的分子骨架呢？且看后文。 我们先来看看Artios Pharma公开的化合物专利情况，他们公开了多篇专利。其中最早的两篇专利是脲类结构，其公开时间原早于上述的JMC文章；在不确定脲类结构是否为临床分子的情况下，只有上海翊石对这类结构也进行了follow改造（绿色标注结构片段即为专利突破点，下同）。 Artios Pharma在2021年公开了3篇化合物专利，其中WO2021028670仅仅保护了如下图中的氘代化合物，再加上后来公开的制备专利WO2022167817，可以确定临床化合物ART-4215即为下图中的氘代化合物。 基于ART-4215结构进行follow的非常之多，先看看内酰胺环这里。内磺酰胺这个思路怎么样，是不是比较容易想到呢，要不也不会有三家一样了。 除了替换，再就是并环的思路了，二氢吲哚这个结构看上去挺好的，丹擎/先声再明/Cyteir/科伦都喜欢。 或者就是微小的改动，其实我挺喜欢武汉人福的设计，非常简单也很巧妙，关键是没有撞车。 并环是永恒的主题，只不过为啥要搞个硒元素上去，个人很不喜欢，就跟那个五氟化硫一样【研发随笔|聊聊晶泰科技与SF5不能说的秘密】。 当然，成大环也是传统艺能了，不过这次只有宇道生物一家想到了这点。 还有些就是跟错了结构系列做了些尝试，不提也罢。 前文提到Artios Pharma有两个临床化合物ART-4215和ART-6043，ART-4215率先进入临床研究（NCT04991480），ART-6043则晚了将近两年，在2023年6月进入一期临床（NCT05898399）。看到这里，有读者肯定想问，Artios为啥搞了两个分子上临床？我也不知道啊，也没查到官方披露啥信息。不过，现在Artios Pharma网站上的Pipeline只有ART-6043，而ART-4215则不见了踪影。上面follow ART-4215的同学不知道有何感想，有没有在实验中发现了什么问题呢。 那ART-6043的可能结构又是什么呢，Artios Pharma在23/24年又公开了5篇化合物专利，从结构上看，都是在ART-4215的基础上成了八元环、并进行了衍生化，部分专利连接了共价弹头；看了下PDB（7ZX1），这样的变化还挺合理的。而ART-6043则可能就是WO2023067356中的Example 1，也是这篇专利唯一的结构；就像ART-4215所在的专利WO2021028670一样，同样只保护了一个化合物结构。 因为上述专利公开的较晚，所以目前为止还没有看到follow这类三并环结构的专利公开。但是，却看到几篇有共价弹头的专利，不过也跟上述三并环结构关系不大； 更多的是基于两篇JMC文章中ART812/RP-6885结构的拼合思路（Avelos Therapeutics/中国药科大学）。考虑到JMC文章明确了两类结构结合在相同的Finger subdomain、都有相应的PDB文件Release，再加上部分结构相似度较高，实在无法理解这种拼合思路的专利为啥这么少。 除了Artios Pharma之外，其他非follow的开发Polθ聚合酶抑制剂的还有Recombination Therapeutics、AstraZeneca和IDEAYA Biosciences。依据Recombination Therapeutics发表的文章（Nature Communications | (2024) 15:2862），其结构也是结合在fingers domain的变构位点，并且分子结构上和Artios Pharma的ART-4215及Repare Therapeutics的RP-6685都有相似之处。AstraZeneca的嘧啶并咪唑类结构的结合位点未知。 IDEAYA Biosciences公开了四篇Polθ聚合酶抑制剂专利，第一篇专利（WO2020160134）分子结构和Artios Pharma的JMC文章中的HIT分子相似度极高，第四篇专利（WO2022026565）分子结构也和Artios Pharma的ART812非常相似。再加上从时间上来看，也不存在follow的可能性，难道又出现了益方生物和Mirati这样说不清道不明的情况了么？【Kras G12D, 益方生物, Mirati, 记录一下】考虑到IDEAYA和Artios都有详细的结构衍化过程，所以这里笔者认为大概率是撞车了：HIT结构撞车、优化思路撞车。杭州圣域生物对此类链状结构进行了follow，在此不表。 IDEAYA Biosciences没有对上述的Polθ聚合酶抑制剂进行深入的优化探索，而是转向了解旋酶抑制剂。考虑到WO2023233295/WO2024121290两篇前药专利有详细的活性数据和体内单用/联用药效，临床化合物GSK4524101大概率来源于这两篇专利中。 基于IDEAYA解旋酶抑制剂的follow也不少。首先是在原研噻二唑单环的基础上并环，这样的思路还是挺热门的，至少下面八篇专利都是这样的思路。专利之间是否有专利撞车的问题，我就懒得分析了，有需要的自己看看吧。 另外一类结构改造思路则是在噻二唑环的取代上，详见下图。有意思的是北京丹擎的两篇follow专利（WO2023060573/WO2023061415）优先权日在前，其通式把IDEAYA专利（WO2023067515）部分化合物给覆盖了。由于国内follow的越来越卷，越来越快，经常能看到国内follow专利的通式把国外原研的或follow的专利给覆盖了的情况。 另外，如前所述，Repare Therapeutics放弃了JMC文章中的酰胺-炔系列分子，转而follow了IDEAYA的专利，突破点也还是炔基。其临床分子RP-3467可能就是下图专利中的113。 然后，我们在南京再明（先声）的专利中又看到了炔基；北京丹擎的噻二唑酮则让人眼前一亮。成都微芯的思路值得说道说道：他们的专利突破点在于把结构中的吡啶环改变为吡啶酮环，但这样可以突破原研专利么？ 相关的IDEAYA Biosciences专利有三篇，其中关于结构中吡啶环位置的定义类似，我们以第一篇专利（WO2020243459）为例说明：下图的A即为分子中吡啶部分，A包括了5-10元的杂芳环。 再来看下专利中对于“杂芳环”的定义： 那接下来的问题就是，按照上述“杂芳环”定义，吡啶酮涵盖在内么？ 按照一般有机/药化的理解，吡啶酮算是杂芳环，但是从专利角度，这里该如何判别呢？这是否属于本领域技术人员的公知呢？欢迎留言发表你的看法。 最后，关于Polθ抑制剂，自己还有几个疑问，在此记录一下： <1>Artios Pharma的ART-4215因为什么原因从官网Pipeline上消失了？ <2>聚合酶抑制剂和解旋酶抑制剂从生物机制、动物体内效果、最终临床有效性上会有什么差别么？哪一个才是更好的选择呢？ <3>从体内药效结果来看，Polθ抑制剂单用无效，需要和PARP抑制剂联用。Polθ抑制剂的角色更像是PARP抑制剂的增强剂，这一定位让我想起了肿瘤免疫治疗领域，作为PD-1增强剂的无数先烈们。Polθ抑制剂的命运又将会如何呢？

关注并星标CPHI制药在线 DNA双链断裂(DSB)是最严重的DNA损伤类型，主要通过同源重组（HR）及非同源末端连接 （NHEJ）两种典型途径进行修复，而这两种修复途径的选择主要取决于细胞所处的细胞周期节点。一般情况下，HR在S/ G2期活跃，NHEJ在整个细胞周期都有发生，但在G1/G2期更为活跃。当HR和NHEJ同时受损时，细胞就会进化出后备修复途径——微同源末端介导的连接（MMEJ）。MMEJ是发生在细胞中的一种较少见的机制，活跃于细胞周期的S期和G2期，部分在G0/G1期出现。 关于Polθ DNA聚合酶θ（Polθ）属于DNA聚合酶A家族，由哺乳动物细胞中的POLQ基因编码。Polθ是MMEJ途径的重要组成部分，作为效应蛋白参与DNA双链断裂修复。研究发现，DNA末端切除发生时，在存在BRCA2的情况下，BRCA2不仅将重组酶RAD51募集到DSB 促进HR，而且还抑制替代末端连接（alt-EJ）等修复途径。 当HR介导的修复受到损害时，若BRCA1或BRCA2突变，Polθ会高度表达并引导DSB修复朝向alt-EJ，开启MMEJ的DNA修复过程。此外，Polθ还具有逆转录RNA并促进以RNA为模板的DNA修复功能。但在HR 缺陷的情况下，Polθ的抑制通过毒性RAD51中间体的积累和alt-EJ修复途径的抑制，导致细胞死亡。 研究发现，Polθ在正常组织中几乎不表达，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种肿瘤中高表达，而且这些瘤种中又普遍存在HR修复缺陷。因此，Polθ被认为是合成致死药物研发的潜力靶点。 Polθ抑制剂进展 据insight数据库，目前全球药企已研发出多款Polθ抑制剂，详见下表。在研Polθ抑制剂被开发用于治疗多种实体瘤，但进展缓慢，大多处于临床前阶段，最快处于1/2期临床。 具体品种来看，GSK101是GSK与IDEAYA Biosciences合作开发的一款Polθ抑制剂。临床前研究显示：GSK101与niraparib联用与单药相比，在BRCA突变模型中能产生更深入、更持久的抗肿瘤作用。 Artios Pharma是Polθ靶点的领头羊，开发了多款口服、选择性、强效Polθ抑制剂，如ART4215、ART6043、ART558和ART812。其中ART4215是第一个进入临床试验（2021年8月）的Polθ抑制剂，2022年其联合PARP抑制剂他拉唑帕利治疗BRCA缺陷型乳腺癌的2期临床研究启动。来自第一阶段的剂量组初步数据表明，ART4215具有良好的耐受性。ART6043进展也相对较快，也处于1/2期临床。ART558和ART812处于临床前阶段。 我国药企也积极布局Polθ靶点，如先声药业、圣域生物。其中先声药业开发了三款Polθ抑制剂，即SIM 0508、SS008871、ZM-2311。其中SIM0508是一种选择性、强效小分子Polθ抑制剂，在临床前研究中表现出良好的口服药代动力学性质和安全性，且未观察到明显的血液学毒性。今年8月，SIM0508在国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。 SS008871也是先声药业开发的一种小分子Polθ抑制剂，其能有效地抑制 Polθ活性，在低单位数纳摩尔级别下强烈抑制细胞MMEJ通路。在体内实验中，SS008871单独或联合奥拉帕利均显示出对 BRCA2-/- DLD-1 异种移植模型的肿瘤生长的抑制作用。而且，SS008871在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。 圣域生物开发了两款Polθ抑制剂，即SYN818和SYX1097。其中SYN818是圣域生物自主研发的一款新型小分子Polθ抑制剂，临床前研究显示其能高效抑制Polθ蛋白活性，阻断MMEJ修复通路，与HR缺陷存在联合致死效果，从而发挥抗肿瘤作用。同时，SYN818在体内外研究中也表现出与PARP抑制剂的显著联合增效作用。此外，SYN818在临床前研究中还表现出优异的药代动力学性质和良好的安全性。 根据临床前研究数据，圣域生物指出SYN818具有潜在“best-in-class”特性，其不仅对HR缺陷肿瘤细胞具有单独成药的潜力，还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质，有望降低现有治疗方案的临床毒性、克服耐药，具有广阔的临床开发前景。今年7月，该药先后在国内和美国获批临床，成为圣域生物首个迈入临床开发阶段的创新药。 总结 作为合成致死药物研发新靶点，Polθ进展缓慢。目前虽已出现多款在研药物，但布局企业相对集中，且在研药物大多处于临床前阶段。这也意味着Polθ抑制剂的开发存在很大失败的风险，后续企业在布局时要慎重。 END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~