Jiangxi Maternal & Child Health Hospital

在感染诊疗领域，tNGS是一款现象级产品。 2023年初，有行业媒体披露，半年前刚刚进入临床应用的tNGS技术，完成了超10万样本的检测，可谓上市即巅峰。tNGS的临床需求明确，也很容易被医生、患者接受，推动样本数量持续增长。这背后更大的逻辑在于，近年来，临床上越来越重视感染精准诊疗，客观上带动了病原检测行业的蓬勃发展。以tNGS主要发力的呼吸疾病检测为例，2019年至2023年间，国内这一行业市场规模由78.21亿元增长至120.96亿人民币元，年复合增长率11.52%。预计在2024年至2028年间，呼吸道疾病检测行业市场规模还将由148.69亿元，增长至404.81亿元，年复合增长率高达28.45%。 而硬币的另一面，tNGS企业如今进退两难。作为一项门槛颇高的诊断新技术，tNGS实现盈亏平衡所要求的样本量不少。大多数开展tNGS业务的企业，很难从中盈利。 开机即亏损。近期，有从业者向动脉网算了一笔账，以平均800元/次的终端价格计算，如果单次开机凑不齐上百个样本，在病原基因提取、建库、测序和人工的重压之下，tNGS检测创造的营收，不足以覆盖成本。动脉网了解到，2023年下旬以来，院内tNGS业务溃退明显，一大批病原基因检测企业关掉了半数以上的tNGS业务中心，只有少数尚能勉强盈利的检验实验室仍在开机运行。 “从某种意义上讲，我们并不愿意做tNGS，但又不得不做。”这位从业者感叹道。 tNGS意外爆火 tNGS，即病原靶向测序，绕开了传统的微生物培养，直接对临床样本中的数十至数百种已知病原微生物及其毒力和/或耐药基因进行富集，再进行高通量测序，后与数据库比对分析，从而判断样本包含的病原微生物种类，来明确诊断，为临床感染精准诊断提供了有效的新工具。 2020年前后，mNGS（病原宏基因组测序）技术发展正如火如荼。人们越来越相信，mNGS可以作为临床上最后寻找病原体的手段。当时出台的一系列专家共识，也在支持这一点。但市场上的mNGS检测试剂都不具备医疗器械注册证这件事，犹如悬在这个行业头顶的达摩克里斯之剑。微远基因、金匙医学、微岩医学等mNGS早期的明星企业，纷纷启动了产品合规工作。mNGS的合规化，要求基因提取仪、样本建库仪、测序分析仪、检验试剂都取得产品注册证。很快，硬件设备的产品注册证陆续批下来。有了产品注册证，mNGS企业可以在院内合规开展业务，获得稳定的样本量。 不过，mNGS合规化进程，卡在了试剂环节。不同于硬件设备申报产品注册证只需要做简单的性能验证，试剂的审批逻辑更复杂，要求样本、靶标、器官、疾病明确，并存在对应关系。这个原则，与mNGS的原理天然冲突。mNGS的测序对象，是对肺泡灌洗液、脑脊液、唾液等多元样本中的全基因组，用完整的基因序列与病原基因库对比，找出患者所感染的病原类型。换言之，在现有的监管规则之下，mNGS的临床价值难以被明确证实。 随后，有mNGS企业大胆创新，尝试套用肿瘤NGS大panel产品的框架来申报mNGS产品，即找出一部分高发病原的基因位点，形成规模相对较小的位点组合（panel），去申报产品。如果患者所感染的病原在panel之外，就以科研试剂的形式，做补充检测。这边是tNGS检测的雏形。遗憾的是，尽管产品组合几经调整，mNGS大panel的产品申报一直被驳回。2022年初的一场行业会议上，监管层更明确表示，不鼓励用打擦边球的方式去做创新产品的IVD申报，这条路走不通。 时间来到2022年下半年，tNGS的商业化临床应用竟突然爆发。 早年，金域医学旗下子公司曾收购一家基因检测公司，准备开拓多重建库法的产品线。不过，由于NIPT个别市场很快趋于饱和，这个想法被搁置下来。在mNGS产品化之路受阻的2022年末，金域医学重启基因检测项目，升级成商业化的tNGS检测。 进入临床后，tNGS技术非常能打。文章开头提到的tNGS临床样本快速上量是一个侧面。同时，tNGS技术挤掉同类场景其他明星产品的市场份额。此前有媒体报道，在一些省份的大型三甲医院，ICU的mNGS送检量已经连续两个月下滑，有一部分样本送了tNGS，因为tNGS收费远低于mNGS。而原来在病房里开的呼吸道多病原的检测产品，也开始分流出一部分到tNGS。原因在于，tNGS的定价与呼吸道多联检接近，但覆盖的病原种类却更多，还可以检测耐药基因。 tNGS的意外爆火，吸引了许多基因检测企业加入，行业瞬间热闹起来。原本从事mNGS检测服务的企业自不必说，都开辟了tNGS业务，一些临床普检企业也尝试通过tNGS，搭上基因检测的快车。 然而，只有极少企业如愿分享了tNGS业务的繁荣。 好产品，却还不算好生意 值得注意的是，尽管在临床上大火，tNGS技术也没能走通产品合规的道路。 与mNGS技术相似，tNGS也面临难以证明临床价值的窘境，只是困难的表现形式有所差别。理论上讲，tNGS有可能参考呼吸道联检产品申报逻辑去注册，但如何获得足够的阳性样本量，困扰着tNGS企业。在产品注册中，临床试验入组的患者数量和疾病结构有着明确要求，除了大量的阴性样本外，tNGS试剂产品申报需要提供每个靶标、疾病、样本类别的阳性样本，而且每种组合需要的样本数量达到3000~5000份。难度之大，可想而知。 拿不到产品资质的tNGS检测，没能形成统一的商业化闭环模式。总体而言，tNGS入院方式有两大类。一类是卖设备，以试剂作为耗材的常规IVD模式，另一类则是样本外送的服务模式。在服务模式下，部分tNGS企业在医院备案，走院内的信息系统下处方，更多的tNGS则基于与医生、护士的合作，取得零散的外送样本。 其中，卖设备和耗材无疑是最高效的模式，渠道成本相对较低，但样本获取的稳定性却更高。不过，这个模式还没能成为主流。“目前，医院陆续开始引入设备。比如，佑安、湘雅、以及最近要招标的江西省妇幼保健院，”一位从业者指出，“但基本上不是自己在做，tNGS其实还是没有做起来，厂商会设法派人去支持。” 现阶段，体量最大的是走医院备案的tNGS样本外送服务模式，即金域医学所采用的tNGS商业化策略。这种策略门槛极高，其他参与者几乎无法复制。作为国内头部的临床普检服务商，金域医学拥有覆盖全国的强大渠道网络，与大量医院建立了深入合作，长期为后者提供数千项临床检测的外包服务，tNGS检测作为增项加入清单，可以迅速形成稳定的海量样本回收通路。“金域医学基于巨大的临床资源池做拓展，即便转化率很低，创造的业务体量也相当可观。”有从业者分析。 无论临检企业，还是特检企业，往往都不具备这样的资源能力。而对于tNGS检测业务，样本量有着特殊的重大意义。以tNGS和mNGS的对比为例，前者不盈利，后者盈利，但由于mNGS的测序数据量远高于tNGS，如果企业能够拿到足够多的样本，摊薄基因测序环节所产生的大额费用，tNGS的盈利能力完全有可能超越mNGS，成为一门赚钱的好生意。不过，有从业者指出，很多检验所拿到的样本量，连平均每天5000元的成本都无法覆盖。 于是，除了金域医学在各地的tNGS业务仍开足马力外，新入局者纷纷收缩业务。其中，临床普检企业隔行如隔山，他们做tNGS还是十分吃力，并不让人意外。临床特检企业高举高打，也屡屡碰壁。 2019年以来的跑马圈地，很多病原基因检测企业已经在院内落地。而2023年开始，这些企业又纷纷停掉mNGS的院内合作，只有极少数样本数量可观的院内团队，还在支撑。更多的病原基因检测企业的病原NGS业务，收缩到只在全国收散样测序的窘境。 这背后的底层逻辑还在于，金域医学开创的基于临床普检做增量的商业模式，与mNGS企业熟悉的打法相去甚远。创始团队大多出身基因检测行业，国内mNGS企业习惯于走临床特检路线，逐家医院谈合作。“谈特检合作很慢，短则1~2年，长则2~3年。”方略生物创始人李航指出，“引入特检项目，医院要承担合规风险。”即便合作落地，由于通常不具备排他性，mNGS能否拿到足够体量的样本，仍存在不确定性。 显然，病原基因检测企业需要跳出tNGS技术去思考问题。 tNGS企业产品寻找第三条路 “经过10多年的尝试，大家开始意识到，如果纯粹用NGS技术去支撑全产业链，很难盈利。”李航表示，“所以很多企业不见了，他们在mNGS和tNGS行业坚持不下来。融资不畅，资金烧完了，产品报证还没下来，入院回收的样本数量少，这是很客观的现实。” 尽管同行半路下牌桌，让人颇感唏嘘，但更多的企业，并不舍得离开方兴未艾的感染防控领域。“tNGS和mNGS代表着病原基因检测的未来，”不止一位从业者表示，“但眼下，要想办法活下去。” 以往，生物科技创新企业想要活下去相对简单，在相对宽松的外部环境之下，稍有前景的技术就可能拿到足够的资金，去支撑企业和产品的发展。而当前，许多困境中的NGS企业开始尝试用两条腿走路。 一方面，把病原基因检测的道路走宽，设法在短期创造现金流。往上走是基因，往下走是PCR，往上走是测序，往下走是核酸，一些tNGS尝试将产品线延申到确定性更高的呼吸道联检之上。“我们在基因检测上，一直遇到的门槛，需要长时间的耕耘，即便未来获证，还要涉及样本量的提升，所以被迫开始下沉赛道了。”李航告诉动脉网。 有意思的是，转换赛道这种被迫采用的商业策略，却客观上构建了病原感染分级诊疗的格局。理论上，呼吸道多联检、tNGS和mNGS适用的临床场景存在细微差别，三者的配套使用，能够在尽可能减少患者等待时间、控制疾病院内传播的前提下，锁定感染病原。 具体而言，借助呼吸道多联检，患者可以在下级医疗机构完成基本的感染病原筛查。比如圣湘生物提供的呼吸道病原体六项联检，覆盖了流调显示的上呼吸道感染常见的的病原体。如果患者所感染的病原，在此之外，则用tNGS做进一步筛查，覆盖100~200种常见病原体。只有极少数感染了罕见病原体的患者，最终需要mNGS来明确诊断。从这个意义上讲，病原基因检测这条足够长的赛道上，呼吸道多联检、tNGS和mNGS各有其价值，为病原基因检测企业的产品体系构建，勾画出基本框架。 另一方面，tNGS的产品化探索是根本，也是未来。大多数tNGS企业的另一个触角，仍是做tNGS的技术创新。经过2年迭代，tNGS的产品逻辑正变得清晰。不同于肿瘤NGS的大panel会让患者更获益，tNGS的panel要持续做小，选择更加精准、更符合临床需求的病原基因组合。“当然，并不是所有tNGS企业最终都能跑出来，我更看好华大基因、金匙医学、微远生物等临床和技术沉淀相当丰富的企业，”李航认为，“他们一旦获证，就会迅速占领市场。” 对于tNGS产品化以后的市场格局，几位tNGS从业者表达了充分的信心。除了最早获证的第一梯队企业成为头部品牌，作为第二梯队的tNGS企业，产业链机会是值得等待的。基于全国交付网点的实验覆盖能力，他们可能就作为头部品牌的渠道支点，提供特定区域的入院检测服务支撑，甚至被并购成为区域团队。“根据过往经验，临床特检的产业链配套，普检企业无法胜任。”一位从业者表示。 实际上，mNGS和tNGS所经历的起伏、曲折，正是创新生物技术走向临床应用的必经之路。在这个阶段的病原基因检测赛场上，有人离开、有人坚守，但我们愿意相信，明确的临床价值，会带领这项创新技术走向确定的未来。 *封面图片来源：123rf 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台