MRC Laboratory of Molecular Biology

一家实验室在66年间，就有16位科学家斩获了12项诺贝尔奖，另外还有12位在此工作过的科学家陆续获得了诺贝尔奖，被戏称为“诺奖工厂”。它就是位于英国剑桥的分子生物学实验室（LMB）。 近日Nature刊发一篇报道，通过大量采访和LMB成立以来的档案文件，探究了其成功经验。结论认为，LMB特有的组织管理方式有助于增加发现新问题、新技术的可能性，这里的科学家擅长在相对冷门的领域发现新的重要科学问题，而这些问题往往需要开拓性的技术来回答。LMB的管理战略优先考虑三个要素——文化、激励和管理监督，以维持科学和技术发展之间的反馈循环。 诺贝尔奖是全球最有声望的奖项之一，放眼全球很多国家，能拿到诺奖的人都是凤毛麟角般的存在。而在英国剑桥的一家研究所里，过去66年间（1958至今），就有16位科学家斩获了12项诺贝尔奖，另外还有12位在此工作过的校友（包括博士、博士后研究员、访问学者等）陆续获得了诺贝尔奖，被戏称为“诺奖工厂”。这家研究所就是位于英国剑桥的分子生物学实验室（LMB），英国医学研究委员会（MRC）旗下最重要的生命科学研究机构。 除了诺贝尔奖，LMB的科学家也是英国皇家学会奖和其他科学荣誉的常客，学术研究名列前茅，从创造DNA结构模型、DNA测序、解析蛋白质分子结构、冷冻电镜到人源化单克隆抗体等等，对化学、生物学、医学领域影响深远。据统计，仅2015年至2019年间，LMB产出的超过三分之一（36%）的论文位列全球被引用次数最多的论文前10%。 图：LMB不同年份取得的诺奖成就。 一个实验室里能频繁走出拿诺奖的科学家绝非偶然，很多外界学者也一直在探寻LMB成功的秘诀是什么？它的经验能否复制给其他科学实验室带来系统提升？ 大师之间的接力 LMB脱胎于英国剑桥大学卡文迪许实验室（Cavendish Laboratory），该实验室是剑桥大学物理系核心力量所在，研究领域包括天体物理学、粒子物理学、固体物理学、生物物理学。 卡文迪许实验室于1874年建成，由当时比较有远见的剑桥大学校长威廉·卡文迪许（William Cavendish）私人捐款建设，为了纪念他的先辈、伟大的物理学家和化学家亨利·卡文迪许，这个实验室就取名为卡文迪许实验室。英国是19世纪最发达的资本主义国家之一，科技蓬勃发展，卡文迪许实验室从科学家捐献的私人住宅起步扩展为研究单位，适应了当时工业界对科学发展的要求，大大促进了科学研发的开展，卡文迪许实验室被视为是近代科学史上第一个社会化和专业化的科学实验室。 图：早期的卡文迪许实验室 更重要的一点是，这个实验室早期的历届主任都堪称是大师级人物。第一任实验室主任就是著名物理学家麦克斯韦（James Clerk Maxwell），他在世的时候还没有诺贝尔奖，其最大的功绩是提出了将电、磁、光统归为电磁场现象的麦克斯韦方程组，并为狭义相对论和量子力学打下理论基础，是与牛顿、爱因斯坦齐名的现代物理学先驱。爱因斯坦曾称赞其对物理学做出了“自牛顿时代以来最深刻、最有成效的变革。” 实验室的第二任主任瑞利勋爵（James William Rayleigh）因发现氩元素获得1904年诺贝尔物理学奖；第三任主任约瑟夫·约翰·汤姆逊（Joseph John Thomson）因在气体导电方面的研究并测出电子的电荷与质量的比值，从而获得1906年诺贝尔物理奖；第四任主任是汤姆逊的学生卢瑟福（Ernest Rutherford），他是世界知名的原子核物理学之父，学术界公认他是继法拉第之后最伟大的实验物理学家，因对元素蜕变以及放射化学的研究荣获1908年诺贝尔化学奖；实验室第五任主任威廉·劳伦斯·布拉格（William Lawrence Bragg）发现了关于X射线衍射的布拉格定律，从而获得1915年诺贝尔物理学奖。 可以说，在这些先驱人物接力带领下，卡文迪许实验室成了近现代物理学的圣地，世界各地的物理学家、科研人员纷纷来造访研学，起到了很好的人才吸引效应。后据统计，卡文迪许实验室从1874年建成至今，一共产生了30位诺贝尔奖得主，这频率几乎是每5年出一个诺奖得主。 由于机构的负责人都是相关领域的顶尖科学家，他们对于未来研究方向的敏锐程度和判断更为准确，并积极致力于扶持后辈科学家进行创新研究，完成接力和传承，LMB实验室就是在这样的背景下孕育而生。 1947年，MRC的负责人、英国皇家学会会士爱德华·梅兰比（Edward Mellanby）和时任卡文迪许实验室第五任主任布拉格在一次讨论中，希望成立一个新的研究机构来进一步研究生物的分子结构，于是设立了“生物系统分子结构研究中心”，资助当时实验室内的科学家马克斯·佩鲁茨（Max Perutz）和约翰·肯德鲁（John Kendrew）能够利用X射线衍射研究蛋白质，研究很快涉足其他领域，包括DNA结构、肌肉收缩机制和病毒结构，开辟了全新的科研领域。 图｜马克斯·佩鲁茨（右）和约翰·肯德鲁（左） 1962年，佩鲁茨和肯德鲁因对球状蛋白质结构的研究而共同荣获诺贝尔化学奖。MRC意识到这类研究势必会在现代医学应用方面大有可为，因此为生物系统分子结构研究中心提供了一座新的试验大楼；并在此基础上，于1962年正式开设分子生物学实验室（LMB）。从那时起，LMB就继承了卡文迪许实验室的优秀传统，成为新想法、新发现和新发明的孵化器，逐渐成长为现代分子生物学的发源地，诺奖得主佩鲁茨也顺理成章成为LMB的创建者与第一任主任。 图：LMB目前的大楼 诺奖荣光背后，是科学家坚韧不拔的科研精神和实验室共享文化。佩鲁茨从1936年为了躲避纳粹扩张从奥地利迁往英国，到1962年获诺奖，他在剑桥大学卡文迪许实验室前辈们的帮助下，孜孜不倦研究了25年，成功解析了血红蛋白分子结构。不论是卡文迪许实验室，还是孵化出的LMB，那些先驱科学家的科研精神和协同互助传统，在实验室文化中留下了深深的烙印。 图：LMB诞生的诺奖得主名单 成功的实验室管理战略 2024年6月底，Nature刊发一篇报道，通过对LMB的资深科学家和外部科学家进行了12次采访，并基于实验室60年来的档案文件探究了LMB的成功经验。作者发现，LMB特有的组织管理方式有助于增加发现新问题、新技术的可能性，这里的科学家擅长在相对冷门的领域发现新的重要科学问题，而这些问题往往需要开拓性的技术来回答。 LMB的管理战略优先考虑三个要素——文化、激励和管理监督，以维持科学和技术发展之间的反馈循环。 文化方面。LMB通过促进其工作人员的科学多样性、鼓励知识和思想的交流，以及重视不同研究领域之间的科学协同作用，由此建立起一种连贯的文化。这种文化被视为是实验室进化的核心点，相关和一致主题的多样化组合使科研项目之间更容易共享技术和方法，并在充分激励下实现更大胆的目标。 激励措施方面。LMB使用激励结构使组织的文化与研究员的目标相一致。2001年对LMB的一份外部审查指出：“LMB有一个非层级结构，其中重点在于论点的质量，而不是支持者的地位。” 与许多实验室不同，LMB专注于投资和提升内部初级成员，而不是引进外部人才。这反映在其初级科研人员招聘的高标准上，实验室里许多诺奖得主都是从这里开始了他们的职业生涯，并在内部得到了晋升。此外，LMB从资源和资金的分配方式上也鼓励内部团队和部门之间的创新合作。 管理监督方面。LMB使用管理监督系统来解决技术和科学优先事项之间的紧张关系，减小对生产力的影响。 技术专家的目标是开发和改进工具，为尽可能多的潜在研究匹配最佳工具规格。科学家们则帮助定义基于其目标和数据的技术规范，这些目标和数据通常处于现有能力的前沿。经验丰富的主要研究人员充当中间人，将科学术语转化为技术工程要求，反之亦然。 有关科学资源的决定权下放给各司，而主要技术开发的资金通过实验室执行委员会集中分配，因此，促进创新的科学和技术之间的反馈回路得到了加强。 图：LMB基础科学发现的管理丨来源：Nature 除了独特的组织管理，LMB的战略更侧重于有长期潜力的科研目标，而不是短期的增量收益。其研究人员的内部评估系统更关注整体科学计划的潜力，而不是标准的个人绩效指标，如期刊发表和引用的数量、个人影响因素、经费筹措、奖项和合作等。 例如，实验室最著名的两位诺奖得主弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和吉姆·沃森（Jim Watson）在发现DNA双螺旋结构之前，从未被要求填写绩效图表或责任表，实验室给予科学家充分时间、自由以及资金去做他们真正想做的事情。但科学家必须根据LMB的重点领域公开评估哪些问题具有当下最高研究价值，并在保持研究组合多样性的同时，平衡技术开发成本和失败风险。 为了管理这些相互竞争的内部科研需求，LMB还整合了内部专业评审和外部审查机制。MRC的五年期外部审查程序是一种创新的战略方法，可以预测未来趋势，并为决策带来公平性，审查过程在确定新出现的科学趋势和机遇方面发挥着至关重要的作用。 总而言之，LMB的整体管理战略产生了符合其长期研究目标的突触行为和可交付成果，这些管理模式也源于历代管理层随着时间推移所采取的一系列优化措施，共同形成实现LMB总体目标的一套连贯方法，让LMB成为一个复杂的自适应系统，而不是由一个人拍板负责和协调所有步骤。通过不断的适应和发展，LMB可以比大多数研究机构更有效地产生新知识，进而成为世界上最成功的实验室之一。 基础科学发展的挑战 在如今的全球科研环境下，LMB面临的挑战其实并不小，因为其很多研究偏向于基础科学领域。 首先，基础生物科学中的科学问题变得越来越复杂，需要越来越复杂和昂贵的设备工具，开发更先进的工具往往超出一个实验室的能力，需要更广泛的国际合作。 其次，资助者和社会越来越多地敦促聚焦基础生命科学的机构迅速过渡到临床应用，这有可能损害其基础研究的质量和竞争优势。近年来，一些资助者甚至退出了基础生物科学。 第三，基础科学实验室招募和留住最优秀的科学人才变得越来越有挑战性，因为生物技术和制药公司可以向顶尖的研究人员支付更高的薪水。研究人员可能会因为基础研究项目的高失败率，以及在LMB实验室激烈竞争环境下对获得终身教职的困难望而却步，转而投身企业。 但不可否认的是，使用有效的研究管理策略促进高质量、高影响力的基础科学发现是整个科学界不可或缺的，LMB近年来也正在积极推进将基础研究成果通过技术转化的方式去赋能工业界医药公司等并创造收益，是一个非常值得参考学习的样板实验室。 参考资料 [1]https://www.nature.com/articles/d41586-024-02085-2 [2]https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/achievements/ [3]http://paper.people.com.cn/rmzk/html/2017-11/20/content_1825985.htm [4]https://www.independent.co.uk/news/science/inside-the-nobel-prize-factory-139859.html [5]https://ihep.cas.cn/kxcb/zmsys/200910/t20091030_2643475.html [6]http://www.stdaily.com/index/kejixinwen/202307/b4bea7de29dd42f6b37e465252e93f11.shtml [7]https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%8D%A1%E6%96%87%E8%BF%AA%E8%AE%B8%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E5%AE%A4 [8]https://zh.wikipedia.org/zhcn/%E5%88%86%E5%AD%90%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%AD%A6%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E5%AE%A4 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn “神药” 罗沙司他的前世今生 新药出海如何做到价值最大化？精鼎医药前FDA、EMA审评专家“剧透”最佳方案 股价暴涨75%！礼来32亿美元加码自免领域 点击这里，发现价值信息！

转录因子和肿瘤抑制蛋白p53是癌症中最常突变和失活的基因。目前恢复癌细胞的p53功能主要有2种策略：(1) 对于p53野生型的癌细胞，抑制p53的负调节因子 ；(2) 对于p53已突变的癌细胞，恢复p53活性。 通过靶向wt-p53的负调控因子MDM2和MDMX重新激活wt-p53已经取得了许多进展。如图2所示，MDM2/MDMX抑制剂(RG7388, MI77301, DS3032, HDM201, MK4688, AMG232和APG115等)使得p53在未突变的癌症中激活。这些小分子多处于临床后期，如安进的AMG232和罗氏的RG7388分别处于临床三期用于治疗骨髓纤维化和急性髓性白血病。 但是大约50%的人类癌症含有突变的p53, MDM2/MDMX抑制剂和MDM2降解剂都不能使突变的p53重新激活。p53突变通常会导致wt-p53功能的丧失，在某些情况下，会导致致癌功能的增加。功能的丧失是由于突变的p53无法与DNA结合，因为失去了与DNA的残基接触，并且失去了折叠成与DNA结合所需的活性构象的能力。 因此，直接靶向p53蛋白是一种非常有吸引力的抗癌治疗策略。但是，p53蛋白经常被认为是“不可靶向的”，因为wt-p53和突变p53都没有结合口袋或变构位点，因而不容易被小分子靶向。 在有TP53基因突变的人类癌症中，75%是错义突变，主要发生在p53的DBD。（见图3）这些突变大多发生在“热点”残基中，这些残基的变化要么导致与DNA失去接触，要么导致p53蛋白结构稳定性的变化。 因此，突变体可分为接触突变体和结构突变体。接触突变体涉及直接与DNA相互作用的残基，为了有效靶向，引入相互作用来补偿缺失的DNA接触是必要的。由于在这些接触p53突变体中缺乏合适的结合口袋，用小分子靶向它们非常具有挑战性。另一方面，结构突变体存在残留突变，影响p53的热稳定性和结构，使突变体在生理温度下不稳定，无法实现正确的折叠和具有wt-like功能。 这些热点突变的结构特征显示p53 Y220C中有一个可靶向的空腔，该突变通过DBD中热稳定性的丧失间接抑制DNA结合。 随后，一些小分子如PhiKan083被开发出来与p53 Y220C腔结合，并经历了几次化学迭代，以提高亲和性和热稳定性。虽然PhiKan化合物已经证明了p53 Y220C的潜在靶向性，但没有一个达到生化效力或表现出WT水平的热稳定性，因此它们目前的形式不太可能满足候选药物的要求。 PMVPharma报道了小分子激活剂PC14586，其结构尚未披露，但可以与Y220C口袋特异性结合，这是第一个进入临床试验的Y220C重新活化剂。 临床前数据显示，PC14586可诱导Y220C p53突变肿瘤的异种移植模型中的肿瘤消退，且在Y220C突变淋巴瘤和肉瘤肿瘤产生的细胞系中的IC50为~192-722nM。此外，当PC14586与抗PD-1疗法相结合时，表现出协同抗肿瘤作用。根据PC14586一期临床试验的结果。 安全性层面看，最常见的治疗引发的不良事件(>15%)包括恶心、呕吐、AST升高、ALT升高、贫血、血肌酐升高和疲劳。最大耐受剂量(MTD)为1500mg，每日2次。 有效性层面看，研究人员根据RECIST v1.1评估，初始日总剂量为1150 mg及以上的患者的ORR为32%(8/25)。在8例有应答的患者中，6例已证实部分应答，2例未证实部分应答，尚待确诊。所有剂量队列的ORR为24%(8/33)。在6种不同的肿瘤类型中观察到反应，包括乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和小细胞肺癌。当剂量≥1150mg时，在19/25的患者中观察到疾病稳定或部分缓解的最佳反应(76%)。 PMV Pharma首席医疗官Leila Alland医学博士说:“这些令人鼓舞的一期安全性和初步疗效数据证明了PC14586作为单一疗法在多种肿瘤类型中选择性地重新激活p53的概念”。PMV Pharma也将在2023年初启动研究的潜在关键的第二阶段部分。 打开智慧芽新药情报库，搜索关键词p53 Y220C，可以看到6条药物信息。其中，PC-14586处于临床1/2期；加科思的JAB-30300、MRC Laboratory公司的MB-710和MB-725、剑桥大学的PK-083、PK-9318均处于临床前。 在智慧芽专利数据库中搜索关键词p53 Y220C，PMV Pharma围绕着这一靶点申请了11篇专利，涵盖了化合物专利、用途专利、P53突变检测方法专利、小分子与P53蛋白共晶专利等。最早的一篇专利来自WO2017143291，公开了一类带炔基取代的吲哚类化合物。最新的一篇专利US2023024905，公开了这类带炔基取代的吲哚类化合物与P53蛋白共晶。国内方面，加科思公司在官网上介绍JAB-30300已经启动了IND研究。 总结 半胱氨酸活性KRASG12C抑制剂sotorasib的发现和FDA批准上市证明了共价靶向缺乏典型配体结合口袋的蛋白质中的体细胞突变半胱氨酸的治疗潜力。通过丙烯酰胺-半胱氨酸迈克尔加成反应的动力学克服了KRAS G12C抑制剂的弱可逆亲和力，从而获得了较高的生化效力。 而通过与p53 Y220C中体细胞半胱氨酸发生选择性反应的共价化合物，可将其热稳定性恢复到WT水平。靶向p53 Y220C突变体的激动剂作为一种新型治疗策略，有望每年治疗超过125,000名携带p53 Y220C突变的癌症患者，并作为一种预防性治疗，以降低Li-Fraumeni综合征的癌症风险。 参考资料： 1.Scott W. Lowe, et al; Putting p53 in Context.http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.028. 2.Angelo Aguilar; Shaomeng Wang. Therapeutic Strategies to Activate p53.Pharmaceuticals 2023, 16, 24. 3.Alison M. Schram et.al. First-in-Human Study of PC14586, a Small Molecule Structural Corrector of Y220C Mutant p53, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring a TP53 Y220C Mutation. ASCO Annual Meeting. 2022. 4.David P. Lane1;Chandra S. Verma. Covalent Rescue of Mutant p53. Cancer Discov 2023;13:14–6. 5.智慧芽新药情报库.

转录因子和肿瘤抑制蛋白p53是癌症中最常突变和失活的基因。目前恢复癌细胞的p53功能主要有2种策略：(1) 对于p53野生型的癌细胞，抑制p53的负调节因子 ；(2) 对于p53已突变的癌细胞，恢复p53活性。图1  p53相关靶点药物研发策略通过靶向wt-p53的负调控因子MDM2和MDMX重新激活wt-p53已经取得了许多进展。如图2所示，MDM2/MDMX抑制剂(RG7388, MI77301, DS3032, HDM201, MK4688, AMG232和APG115等)使得p53在未突变的癌症中激活。这些小分子多处于临床后期，如安进的AMG232和罗氏的RG7388分别处于临床三期用于治疗骨髓纤维化和急性髓性白血病。但是大约50%的人类癌症含有突变的p53, MDM2/MDMX抑制剂和MDM2降解剂都不能使突变的p53重新激活。p53突变通常会导致wt-p53功能的丧失，在某些情况下，会导致致癌功能的增加。功能的丧失是由于突变的p53无法与DNA结合，因为失去了与DNA的残基接触，并且失去了折叠成与DNA结合所需的活性构象的能力。图2  MDM2抑制剂的化学结构因此，直接靶向p53蛋白是一种非常有吸引力的抗癌治疗策略。但是，p53蛋白经常被认为是“不可靶向的”，因为wt-p53和突变p53都没有结合口袋或变构位点，因而不容易被小分子靶向。在有TP53基因突变的人类癌症中，75%是错义突变，主要发生在p53的DBD。（见图3）这些突变大多发生在“热点”残基中，这些残基的变化要么导致与DNA失去接触，要么导致p53蛋白结构稳定性的变化。因此，突变体可分为接触突变体和结构突变体。接触突变体涉及直接与DNA相互作用的残基，为了有效靶向，引入相互作用来补偿缺失的DNA接触是必要的。由于在这些接触p53突变体中缺乏合适的结合口袋，用小分子靶向它们非常具有挑战性。另一方面，结构突变体存在残留突变，影响p53的热稳定性和结构，使突变体在生理温度下不稳定，无法实现正确的折叠和具有wt-like功能。图3 突变型p53热点突变这些热点突变的结构特征显示p53 Y220C中有一个可靶向的空腔，该突变通过DBD中热稳定性的丧失间接抑制DNA结合。随后，一些小分子如PhiKan083被开发出来与p53 Y220C腔结合，并经历了几次化学迭代，以提高亲和性和热稳定性。虽然PhiKan化合物已经证明了p53 Y220C的潜在靶向性，但没有一个达到生化效力或表现出WT水平的热稳定性，因此它们目前的形式不太可能满足候选药物的要求。PMVPharma报道了小分子激活剂PC14586，其结构尚未披露，但可以与Y220C口袋特异性结合，这是第一个进入临床试验的Y220C重新活化剂。图4  一期临床方案设置临床前数据显示，PC14586可诱导Y220C p53突变肿瘤的异种移植模型中的肿瘤消退，且在Y220C突变淋巴瘤和肉瘤肿瘤产生的细胞系中的IC50为~192-722nM。此外，当PC14586与抗PD-1疗法相结合时，表现出协同抗肿瘤作用。根据PC14586一期临床试验的结果。安全性层面看，最常见的治疗引发的不良事件(>15%)包括恶心、呕吐、AST升高、ALT升高、贫血、血肌酐升高和疲劳。最大耐受剂量(MTD)为1500mg，每日2次。有效性层面看，研究人员根据RECIST v1.1评估，初始日总剂量为1150 mg及以上的患者的ORR为32%(8/25)。在8例有应答的患者中，6例已证实部分应答，2例未证实部分应答，尚待确诊。所有剂量队列的ORR为24%(8/33)。在6种不同的肿瘤类型中观察到反应，包括乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和小细胞肺癌。当剂量≥1150mg时，在19/25的患者中观察到疾病稳定或部分缓解的最佳反应(76%)。PMV Pharma首席医疗官Leila Alland医学博士说:“这些令人鼓舞的一期安全性和初步疗效数据证明了PC14586作为单一疗法在多种肿瘤类型中选择性地重新激活p53的概念”。PMV Pharma也将在2023年初启动研究的潜在关键的第二阶段部分。图5  p53 Y220C相关药物信息打开智慧芽新药情报库，搜索关键词p53 Y220C，可以看到6条药物信息。其中，PC-14586处于临床1/2期；加科思的JAB-30300、MRC Laboratory公司的MB-710和MB-725、剑桥大学的PK-083、PK-9318均处于临床前。在智慧芽专利数据库中搜索关键词p53 Y220C，PMV Pharma围绕着这一靶点申请了11篇专利，涵盖了化合物专利、用途专利、P53突变检测方法专利、小分子与P53蛋白共晶专利等。最早的一篇专利来自WO2017143291，公开了一类带炔基取代的吲哚类化合物。最新的一篇专利US2023024905，公开了这类带炔基取代的吲哚类化合物与P53蛋白共晶。国内方面，加科思公司在官网上介绍JAB-30300已经启动了IND研究。总结半胱氨酸活性KRAS G12C抑制剂sotorasib的发现和FDA批准上市证明了共价靶向缺乏典型配体结合口袋的蛋白质中的体细胞突变半胱氨酸的治疗潜力。通过丙烯酰胺-半胱氨酸迈克尔加成反应的动力学克服了KRAS G12C抑制剂的弱可逆亲和力，从而获得了较高的生化效力。图6  TP53 Y220C在常见实体瘤中的表达频率而通过与p53 Y220C中体细胞半胱氨酸发生选择性反应的共价化合物，可将其热稳定性恢复到WT水平。靶向p53 Y220C突变体的激动剂作为一种新型治疗策略，有望每年治疗超过125,000名携带p53 Y220C突变的癌症患者，并作为一种预防性治疗，以降低Li-Fraumeni综合征的癌症风险。参考资料：1.Scott W. Lowe, et al; Putting p53 in Context.http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.028.2.Angelo Aguilar; Shaomeng Wang. Therapeutic Strategies to Activate p53.Pharmaceuticals 2023, 16, 24.3.Alison M. Schram et.al. First-in-Human Study of PC14586, a Small Molecule Structural Corrector of Y220C Mutant p53, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring a TP53 Y220C Mutation. ASCO Annual Meeting. 2022.4.David P. Lane1;Chandra S. Verma. Covalent Rescue of Mutant p53. Cancer Discov 2023;13:14–6.5.智慧芽新药情报库.