转录因子和肿瘤抑制蛋白p53是癌症中最常突变和失活的基因。目前恢复癌细胞的p53功能主要有2种策略:(1) 对于p53野生型的癌细胞,抑制p53的负调节因子 ;(2) 对于p53已突变的癌细胞,恢复p53活性。 但是大约50%的人类癌症含有突变的p53, MDM2/MDMX抑制剂和MDM2降解剂都不能使突变的p53重新激活。p53突变通常会导致wt-p53功能的丧失,在某些情况下,会导致致癌功能的增加。功能的丧失是由于突变的p53无法与DNA结合,因为失去了与DNA的残基接触,并且失去了折叠成与DNA结合所需的活性构象的能力。 因此,直接靶向p53蛋白是一种非常有吸引力的抗癌治疗策略。但是,p53蛋白经常被认为是“不可靶向的”,因为wt-p53和突变p53都没有结合口袋或变构位点,因而不容易被小分子靶向。 在有TP53基因突变的人类癌症中,75%是错义突变,主要发生在p53的DBD。(见图3)这些突变大多发生在“热点”残基中,这些残基的变化要么导致与DNA失去接触,要么导致p53蛋白结构稳定性的变化。 因此,突变体可分为接触突变体和结构突变体。接触突变体涉及直接与DNA相互作用的残基,为了有效靶向,引入相互作用来补偿缺失的DNA接触是必要的。由于在这些接触p53突变体中缺乏合适的结合口袋,用小分子靶向它们非常具有挑战性。另一方面,结构突变体存在残留突变,影响p53的热稳定性和结构,使突变体在生理温度下不稳定,无法实现正确的折叠和具有wt-like功能。
这些热点突变的结构特征显示p53 Y220C中有一个可靶向的空腔,该突变通过DBD中热稳定性的丧失间接抑制DNA结合。 随后,一些小分子如PhiKan083被开发出来与p53 Y220C腔结合,并经历了几次化学迭代,以提高亲和性和热稳定性。虽然PhiKan化合物已经证明了p53 Y220C的潜在靶向性,但没有一个达到生化效力或表现出WT水平的热稳定性,因此它们目前的形式不太可能满足候选药物的要求。 安全性层面看,最常见的治疗引发的不良事件(>15%)包括恶心、呕吐、AST升高、ALT升高、贫血、血肌酐升高和疲劳。最大耐受剂量(MTD)为1500mg,每日2次。 有效性层面看,研究人员根据RECIST v1.1评估,初始日总剂量为1150 mg及以上的患者的ORR为32%(8/25)。在8例有应答的患者中,6例已证实部分应答,2例未证实部分应答,尚待确诊。所有剂量队列的ORR为24%(8/33)。在6种不同的肿瘤类型中观察到反应,包括乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和小细胞肺癌。当剂量≥1150mg时,在19/25的患者中观察到疾病稳定或部分缓解的最佳反应(76%)。 在智慧芽专利数据库中搜索关键词p53 Y220C,PMV Pharma围绕着这一靶点申请了11篇专利,涵盖了化合物专利、用途专利、P53突变检测方法专利、小分子与P53蛋白共晶专利等。最早的一篇专利来自WO2017143291,公开了一类带炔基取代的吲哚类化合物。最新的一篇专利US2023024905,公开了这类带炔基取代的吲哚类化合物与P53蛋白共晶。国内方面,加科思公司在官网上介绍JAB-30300已经启动了IND研究。 半胱氨酸活性KRASG12C抑制剂sotorasib的发现和FDA批准上市证明了共价靶向缺乏典型配体结合口袋的蛋白质中的体细胞突变半胱氨酸的治疗潜力。通过丙烯酰胺-半胱氨酸迈克尔加成反应的动力学克服了KRAS G12C抑制剂的弱可逆亲和力,从而获得了较高的生化效力。 1.Scott W. Lowe, et al; Putting p53 in Context.http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.028.
2.Angelo Aguilar; Shaomeng Wang. Therapeutic Strategies to Activate p53.Pharmaceuticals 2023, 16, 24.
3.Alison M. Schram et.al. First-in-Human Study of PC14586, a Small Molecule Structural Corrector of Y220C Mutant p53, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring a TP53 Y220C Mutation. ASCO Annual Meeting. 2022.
4.David P. Lane1;Chandra S. Verma. Covalent Rescue of Mutant p53. Cancer Discov 2023;13:14–6.