New River Pharmaceuticals, Inc.

成立仅1年多就IPO；高效将首款基因疗法产品推至上市，更是借此一战成名，斩获多个“第一”；距首款产品商业化仅半年多，便被华尔街分析师调高销售预期……这家基因治疗独角兽凭什么一路“超速”？撰文|  Qsher编辑|  芳晨这是【锐·公司】系列的第7期，如想了解更多，请滑到文章底部！这家创始人为“夫妻搭档”的基因治疗独角兽，活成了一众Biotech羡慕的样子。成立于2016年的Krystal Biotech（以下简称Krystal），仅一年多便迅速登陆纳斯达克。纵观该公司股价走向，在起起伏伏的资本市场上实属不易，几乎一路上涨，涨幅达1700%，市值也攀升至50亿美元左右，成为了妥妥的基因治疗独角兽。更是凭借首款基因疗法上市产品一战成名。8年间，这家罕见病Biotech不断踩准内外发展节奏，先是打造了独有基因治疗STAR-D平台，从而源源不断开发优化管线；紧接着不到6年便将首款核心管线Vyjuvek从临床迅速推至上市，一举拿下多个“第一”，成为了基因治疗领域的一款里程碑式疗法。Krystal凭何研发如此高效？有了差异化平台和产品管线，接下来比拼的就是上市产品商业化能力和后续在研管线接续力。众所周知，基因疗法的“通病”是“价高”，产品优势确实有了，Krystal又如何来应对接踵而至的商业化难题？凭什么仅在美国市场商业化半年多，Vyjuvek便被华尔街分析师调高销售预期？展露头角的Krystal，也一度成为了Fierce Biotech 2023年十大潜在并购标的之一。叠加创始人此前曾有过多家Biotech出售经验，这家基因治疗独角兽命运会否重复？ 推荐阅读 * 股价大涨1300%！从无名小卒到杀进CRO全球TOP10，Medpace凭啥？* 16年无新药上市，之后平均1年1款，股价上涨33倍，这家Biotech做对了什么？最强夫妻档创始人出手，明星产品一战成名这是一家成长性比较明确的药企。一切发展看似顺风顺水背后，都脱离不开清晰的战略制定、前置性的布局和高效的执行力。实际上，任何一家公司的发展都无法脱离灵魂人物而言过去、现在和未来。Krystal背后，创始人为一对“夫妻搭档”，由职业经理人出身的Krish Krishnan担任CEO，研发背景出身的Suma Krishnan任研发总裁，各自扮演Biotech两大不可或缺的关键角色。默契和理念或早已契合。在过去近20载，两人职业轨迹大多同频，几乎同期辗转不同Biotech。如都曾在New River Pharmaceuticals和Intrexon Corporation公司担任要职。其中，Krish Krishnan曾担任两家公司首席执行官；而Suma Krishnan曾担任New River产品开发高级副总裁，领导了治疗ADHD的重磅药物Vyvanse发现、开发和审批；还曾担任Intrexon的治疗学主管，从发现到临床，完成了多个基因治疗项目。直到自筹资金成立Krystal，这对老搭档组建了一个10人左右团队，正式独立开疆辟土。自此，Krystal讲述了一个新的基因治疗领域颠覆性故事。或是前期管理和研发经验的持续积累，或是对行业痛点的深刻洞察，两人很快锁定了“开发和商业化用于皮肤病适应证的基因治疗”这一目标，更是从公司成立、IPO，再到开发专利平台、高效推研发、商业化一步步稳扎稳打，各司其责。成立伊始，鉴于创始人对基因治疗领域的长期专业积累，很快明确摆在Krystal面前的当务之急是——开发核心 STAR-D病毒平台，并为此申请了100%知识产权保护，强大的专利资产使其能够自由地使用改良的HSV载体进行皮肤病适应证研发。基于这一平台，不少在研管线开始应运而生。对于Biotech来说，除了独特的技术平台，产品优势向来是立足之本。纵观Krystal一路发展，同样离不开该定律。最直观的三次股价“垂直拉升”，都与核心产品管线表现优异息息相关，尤其是首款产品Vyjuvek官宣上市之际，资本市场反响格外热烈。由于基因疗法的特殊性和复杂性，其研发和上市过程需要经过严格的监管和审批，这包括临床试验的批准、产品的安全性和有效性评估等多个环节，过程中往往需要耗费大量的时间和精力。实际上，该管线自2018年步入IND，从临床到走完审批，才短短不到6年时间。在一路斩获FDA授予孤儿药资格认定、快速通道认定后，2023年5月，Vyjuvek正式获FDA批准上市，用于治疗6个月大及以上年龄的营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者。DEB患者还有个更为耳熟能详的名字，叫做“蝴蝶宝贝”。这继而成为基因治疗史上一大里程碑时刻。凭借突破性优势，Vyjuvek一举拿下多个“第一”名号：全球首款获批上市的外用涂抹型基因疗法产品、有史以来首个可重复使用的基因治疗药物，也是首个且目前唯一的针对DEB的基因治疗药物。一时间，该公司也名声大噪。简而言之，该基因疗法突破性在于，没有采用常见的腺相关病毒或脂质纳米颗粒来输送遗传物质，而是将基因加载到单纯疱疹病毒（HSV-1）中，使其到达体内的目标。HSV-1比其他基因疗法技术具有更高的承载能力，不仅拓宽了KRYS可能治疗的潜在疾病范围，而且可以实现重复给药。无论是可以重复给药，还是可在家中服用，无疑从给药方式上便捷了不少，也提高了患者依从率。由于具备较为明显的产品优势，市场也给了较为乐观的预期，股价飙升的同时，市值近乎在一年间翻倍。扩大销售峰值的计划仍在继续，Krystal还在不断扩展Vyjuvek适应证。今年2月，这款拿下多个“第一”的基因疗法再获突破，有望将适应证从DEB这一罕见病扩展到与DEB相关的眼科并发症，这些并发症发生在超过25%的DEB患者中。若成功，Vyjuvek或又创下了新的“第一”——第一次对角膜进行基因治疗，同时也是第一次以眼药水的形式进行基因治疗。即使没有眼科适应证，市场也给出了该产品较好的预期，被认为起码有10亿美元市场机会，并有望2025年之前在欧洲和日本上市。不过，Krystal认为，眼药水形式和眼部标签的扩展可能会增加约2.5亿至3.5亿美元的潜在销售额。除了围绕Vyjuvek拓展适应证，并展开了多项不同阶段的临床试验外，Krystal还有多款在研管线推至关键临床阶段。市场不断给予认可的背后，同样再次印证了这一道理：磨刀不误砍柴工，只有深耕研发创新，打造差异化竞争优势，才能在外部环境即使欠佳的环境下，不断提升市场预期，实现Biotech出头之日。优势何以为继？商业化怎么走？不过，突破式创新通常伴随着天价。必须承认，虽然该基因疗法用药更具便捷性，但价格仍算昂贵。根据官方数据，Vyjuvek花费为24250美元/瓶，平均每位患者每年使用26瓶，这意味着每位患者每年的费用约为63万美元，经过政府强制折扣后为48.5万美元。众所周知，由于前期销售队伍的搭建、销售推广费用成本往往较大，也往往非常考验处于长期亏损状态的Biotech造血能力。这也迅速体现了在2023年，Krystal两大获取现金流的渠道上。一是Vyjuvek获批同时，Krystal还获得了罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV），可用于为另一产品申请优先审查。不过该公司选择转手卖了1亿美元，补充现金流；二是Krystal完成1.6亿美元的私募股权融资，用于Vyjuvek的启动、商业化运营及其他管线药物开发，预计可支持至2026年底。抛开这两笔收入，短期来看，Vyjuvek未来的销售额便会撑起主要营收。因此，准入工作也至关重要，如何打好患者可及性这一场商业化战极为关键。对于商业化能力建设的时间节点，一家国内Biotech联合创始人告诉E药经理人，最好提前一到两年开始准备较佳，除了产品本身情况外，还有竞争情况、治疗领域、客户都需要提前熟悉，才能制定合理的商业化策略，加上销售队伍的搭建及培训、销售网络的建设都需要时间，只有各方面部署到位，才能加速达到销售峰值时间。与该观点不谋而合，一向稳健的Krystal不打无准备之仗。实际上，早在FDA批准Vyjuvek之前，Krystal的商业化建设工作已推进了两年多，展开了一场前瞻性多渠道布局。在提前两年“落子”商业化后，效果也立竿见影。在美国商业化推出以来，第一位患者从2023年8月初接受治疗，Vyjuvek迄今为止已获得5070万美元的产品收入。不单如此，仅在美国市场商业化半年多，该产品便被华尔街分析师调高销售预期。更有借鉴意义的是，为促使迅速放量，Krystal展开了一场怎样的商业化策略？纵观来看，该公司前置化准备分为以下几部分：首先，确定市场空间，通过早前市场调研，Krystal估计，美国大约有3000名患者患有DEB。其次，在产品宣传方面，商业化团队在产品获批前进行宣传，让市场充分预热。作为疾病意识计划的一部分，Krystal医学科学联络员一直在与医疗保健专业人员（“HCP”）进行互动和教育，让其了解DEB和基因检测在确保准确诊断方面的重要性。与此同时，Krystal还雇用、培训和部署了商业化现场团队，以教育DEB并为Vyjuvek的推出做准备。自启动以来，Krystal的现场部队已全面部署，覆盖卓越中心和治疗DEB患者的社区医生。此外，在产品获批后，Krystal还构建了Krystal Connect公司，在美国内部患者服务呼叫中心配备了Krystal员工，以帮助有兴趣获得Vyjuvek的患者、护理人员和 HCP。通过前期市场准入团队的部署，自Vyjuvek商业化以来，Krystal在准入和报销方面，已成功从覆盖美国93%以上的商业和医疗补助生活的计划中获得了积极的政策或承保决定，包括来自所有主要商业国家健康计划和几个区域健康计划的积极承保决定。“93%”这一数据极为可观。患者无缝体验同样至关重要。自Vyjuvek上市以来，基础设施已经到位，患者可以在家中接受医疗保健提供者或HCP的治疗，从而减少了定期前往诊所或医院的需要。Vyjuvek通过一个有限的专业药房供应商网络在美国分销，这些供应商在家中为患者管理药物，而专业分销商则将Vyjuvek分销给护理现场的患者。Krystal还通过DecodeDEB计划提供免费的基因检测。截至2023年底，患者每周接受一次Vyjuvek治疗的依从性为96%。更重要的是，在美国市场做的一切前置性准备经验正被复制，用以对欧洲和日本市场的前瞻性布局。Krystal正在这些区域进行准备和基础设施建设。在2022-2023年不到2年的时间里，Krystal分别在瑞士、荷兰、法国和德国成立了子公司，目的是在欧洲建立初始业务，以开发和商业化管线。这意味着一旦产品在相关区域获批，可立刻销售。与此同时，Krystal还在欧洲启动了一项患者计划，以提供对Vyjuvek的初步访问。在德国、法国、意大利、西班牙、英国和日本之外，Krystal策略是与当地分销商达成分销协议，将VYJUVEK商业化。归结来看，Krystal的成功，脱离不掉创始团队的多年专业经验，差异化专利平台的打造、极具优势的核心管线和恰逢其时的商业化策略。不过，首席执行官Krish Krishnan作为一位连续创业者，有过多次出售公司的经历，如曾将26亿美元的价格将New River 出售给Shire Pharmaceuticals。鉴于创始人如此经历，这家刚刚步入商业化的Biotech未来归处仍值得探讨。关于【锐·公司】【自2023年，医药行业整体呈现震荡下行趋势。在当前的资本调整期，生物医药产业的预期减弱、资本市场低迷、企业融资困难等因素接连出现。资本下行周期的迷雾中，融资不顺、上市受阻、IPO破发，引发系列连锁反应，裁员、关厂、砍管线，昔日匆忙赶路Biotech们的未来被蒙上一层灰尘。进入2024年，产业依然在等寒冬过去，等春暖花开。如果纵观美国的生物医药产业，曾经历过5次周期震荡，“幸存者”们或在资金、产品、商业化、团队管理上有所专长。纵然身处前路不明的迷雾中，但却不能踌躇不前。E药经理人推出“锐·公司”专题，希望通过洞察那些或跑赢行业、或曾穿越周期的锐不可挡的biotech公司们屹立不倒的特性与共性，寻找中国生物医药产业成功穿越周期的答案。欢迎后台留言自荐！】精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

欧盟委员会报告认为，“专利悬崖”是指占销售收入比重较大的专利药品在专利保护届满时，竞争对手出售仿制药品，导致其市场份额或利益下降的现象。该报告预测，在仿制药推出两年后，药品的价格会平均下降40%，营业额也会减少80%。以下是一些专利即将到期的原研药，也许很快就能看到进入市场的仿制药。01Vyvans公司：武田到期时间：8月24日Vyvans是一种口服安非他明，用于治疗注意力缺陷多动障碍。New River Pharmaceuticals于2003年提交了该药物的临时申请，并于2007年获得专利。它最终被Shire和后来的武田收购，在2021年3月至2022年期间为这家日本公司带来了25.2亿美元的收入。Vyvanse的成人适应症专利于2月24日到期，儿童适应症专利将于8月24日到期。截至7月31日，Vyvanse仿制药有12个暂定批准，其中一些早在2014年就获得批准，另一些最近在2023年6月14日获得批准。寻求销售这些仿制药的公司包括：梯瓦(Teva)、迈兰(Mylan)和山德士(Sandoz)。02Eraxis公司：辉瑞到期时间：9月22日Eraxis是一款静脉注射抗真菌药物。它的专利已于2020年到期，但根据一项针对新患者群体的排他性条款，该条款将于9月22日到期。但是，目前没有看到任何仿制药在审批中，因此预计销售额不会出现重大下降。仿制药缺乏的现状与Eraxis仿制药将在2020年初至2022年年中进入市场的预测相反。03Stelara公司：强生到期时间：9月25日Stelara是一种用于牛皮癣和克罗恩病的生物制剂。Stelara中涉及的一种分子的专利将于9月25日到期。这种药物已经面临竞争：强生今年早些时候与Alvotech和Teva达成和解，禁止它们在2025年之前销售生物仿制药。根据美国证券交易委员会的文件，Stelara并不是唯一推动企业销售增长的药物，但它在2022年为强生带来了超过10%的收入。分析人士预测，2024年Stelara的销售额将下降20亿美元。04Isentress公司：默克到期时间：10月3日Isentress是一种用于治疗HIV的抗逆转录病毒药物。根据美国证券交易委员会的文件，它在2022年带来了6.33亿美元的收入，但由于市场竞争，销售额一直在下降。该药的一些专利于今年早些时候到期，另外两项专利预计将于10月份到期。Hetero Labs已经获得了Isentress仿制药的初步批准。05Zokinvy公司：Eiger到期时间：10月17日Zokinvy是第一个治疗快速衰老障碍早衰症的药物，也是Eiger制药公司的第一个商业产品。该药物是从默克公司收购的，在2022年为公司带来了1200万美元的收入，2023年第一季度为410万美元。该药物的专利预计将分别于2023年10月17日和2024年7月26日到期。然而，它有延长到2027年的排他性条款，这将在一段时间内保护该药。此外，其似乎没有任何直接的竞争对手。06Myrbetriq公司：安斯泰来（Astellas）到期时间：11月4日Myrbetriq是一种尿失禁药物，在2022年为安斯泰来带来了13.5亿美元的收入。一项专利将于11月4日到期，其他专利预计将于2024年5月到期。最近，法院判决一项将于2030年到期的专利无效，该公司计划提起上诉。Zydus Cadila和Lupin Labs是目前批准mirabegron仿制药的公司。07Entresto公司：诺华到期时间：11月27日Entresto是一种心脏衰竭药物，它结合了沙库比曲和缬沙坦。今年早些时候，其一些专利已经到期，更多的专利将于11月和2024年上半年到期。此外，一项原定于2025年到期的专利最近被法院宣布无效。Mylan是Entresto仿制药的有利竞争者。据美国证券交易委员会(SEC)的文件显示，诺华已与其他寻求销售该药的公司达成和解。08Otezla公司：安进到期时间：12月9日Otezla是一种牛皮癣药物，该药物的多项专利于今年3月已到期，而该药物的一种特定配方的专利预计将于12月到期。它的一些排他性条款也在今年早些时候到期。目前，已经有多款仿制药获得初步批准，但最近的法院裁决禁止制药商在2028年之前销售Otezla仿制药。09Victoza & Saxenda公司：诺和诺德到期时间：12月30日诺和诺德的利拉鲁肽重组注射剂的专利，将于今年年底和2024年上半年到期。其中包括糖尿病药物Victoza的主要专利，该专利在2022年带来了18亿美元的收入。根据美国证券交易委员会的文件，梯瓦、辉瑞和迈兰预计将于2024年6月推出利拉鲁肽仿制产品。山德士公司也获准在2024年推出其仿制版本的Victoza。Saxenda在2022年带来了15亿美元的收入，这款减肥药的主要专利于今年2月到期。2022年，Novo起诉Orbicular Pharmaceutical Technologies和Sun Pharma试图销售该药的仿制药。诺和诺德凭借Ozempic，在糖尿病药物行业仍占据着重要地位。Ozempic也失去了专利，但可能要到2031年才能推出仿制药。Ozempic的销售可能会抵消Victoza和Saxenda的损失，前者在2023年第一季度的收入为29亿美元；而Victoza和Saxenda分别为4.15亿美元和4.83亿美元。小结专利悬崖为新的仿制药进入市场创造了机会，从而引发了药品价格的下降，同时也对制药公司的品牌产品利润造成了一定的减损。专利失效的影响程度因公司规模和产品多样性而异，一些大型企业可能凭借多元化的产品组合来缓解这种影响，而一些小型企业可能更容易面临无法盈利的局面。虽然，专利失效可以降低药品价格，但企业也会采取措施来延缓竞争者的进入，例如通过多项专利保护形成的“专利丛林”。这一现象在制药行业内引发了关于竞争、创新和专利保护的讨论。专利悬崖期对于我国药企而言，是挑战与机遇并存的。中国制药企业目前的研发策略是仿创结合，以仿为主，对于以仿制药见长的国内药企更是难得的发展机会。企业应提前制定仿制计划对即将专利到期品牌药品进行系统分析，合理确定拟仿制药品方案。但对于有技术壁垒和高难度的产品，即使专利到期，对大部分企业来说也是很难仿制成功的，因此，需要提前做好技术储备。参考文献：1. The Biopharma Patent Cliff: 9 Drugs Losing Exclusivity by the End of 20232. Published: Aug 23, 2023 By Nadia Bey封面图来源：123rf决赛落幕！2家中国早期初创药企，站上了「星」的起点DRUGTIMES点击在看 共济新药研发浪潮

Pictured: Takeda signage at its office in California/iStock, JHVEPhoto The FDA has approved many different generic versions of Takeda’s blockbuster Vyvanse (lisdexamfetamine dimesylate), used for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder and binge-eating disorder in adults. The approvals come as the U.S. is suffering from a shortage of the drug. In June 2023, the Japanese multinational posted an advisory on Vyvanse’s website, warning that it was “currently experiencing low inventory of Vyvanse capsules due to a manufacturing delay compounded by increasing demand.” The shortage mostly affected Vyvanse’s 40-mg, 60-mg and 70-mg doses. Supply constraints for the two latter strengths are expected to persist into September. The advisory remains active on the Vyvanse site. The newly cleared generics might be able to help address this shortage, with authorized dosage levels ranging from 10 mg to 70 mg. All these now-approved generics, which come from several different manufacturers such as Teva and Mylan, have been demonstrated to be therapeutically equivalent to Vyvanse. An oral amphetamine, Vyvanse was first approved in 2007 and was originally developed by New River Pharmaceuticals, which was bought by British drugmaker Shire in the same year. Takeda won ownership of the drug in 2019, when it acquired Shire. Since then, Vyvanse has consistently been a top-selling drug for Takeda. During the fiscal year of 2023, ended March 31, Vyvanse made more than $3 billion in revenue, up by more than 40% from the previous fiscal year. In its most recent quarterly earnings report, right as Vyvanse was about to lose its market exclusivity, the drug still made the Japanese pharma more than $800 million in earnings, representing an increase of over 23%. Still, despite strong sales numbers and signs of continued growth, Takeda anticipates that losing its patent protections “will lead to declines in sales,” the company wrote in its 2022 annual financial report. Vyvanse lost these protections on Aug. 24, though it remains unclear when the newly approved generics will launch in the U.S. or if they already have. The generics “work in the same way and provide the same clinical benefit and risks as their brand-name counterparts,” the FDA wrote in its news release announcing the approval of Vyvanse generics. Like their branded reference, these generics will also carry a boxed warning for the risk of drug abuse and dependence. Tristan Manalac is an independent science writer based in Metro Manila, Philippines. He can be reached at tristan@tristanmanalac.com or tristan.manalac@biospace.com.