Lisdexamfetamine Dimesylate

神经系统疾病对人类健康和社会经济结构影响深远，是全球范围内致残和致疾的主要原因之一。随着人口老龄化和诊断技术的进步，神经药物市场持续增长，预计到2030年将达到1522.7亿美元。2024年，小分子神经药物在全球零售销售额中表现突出，其中14种药物年销售额超过10亿美元，两种甚至突破30亿美元。本文基于《Journal of Medicinal Chemistry》的最新视角文章，为您详细解析这20种明星药物的市场表现、适应症、药理机制和发现故事，助力读者深入了解这一动态领域。 神经疾病药物市场概览 神经系统疾病涵盖从偏头痛、抑郁症到阿尔茨海默病、帕金森病等严重神经退行性疾病，发病因素包括创伤、感染、年龄相关退行性变等。截至2021年，全球约34亿人受神经系统疾病影响。随着发病率上升，神经药物市场预计将从2025年的981.2亿美元增长至2030年的1522.7亿美元，年复合增长率达7.60%。神经学已成为全球研发管线中仅次于肿瘤学的第二大重点领域，2024年，罗氏（102亿美元）、艾伯维（90亿美元）、强生（71亿美元）和诺华（53亿美元）是神经药物市场的领先企业。 2013年至2023年间，美国FDA共批准了78种神经疾病药物，占11年间所有批准药物的13.15%。小分子药物是该领域最主要的产品形式。 图1. （A）2013至2023年FDA新药批准的治疗领域分布，神经学领域位列第二。（B）2024年全球销售额前20的小分子神经科药物销售情况。 2024年全球销售额TOP 20小分子神经药物总览 下表详细列出了2024年全球销售额最高的20种小分子神经药物，其中14种药物年销售额超过10亿美元，2种超过30亿美元。 表1. 2024年全球销售额TOP 20小分子神经药物信息 药物（英文） 商品名（英文） 批准年份 公司 主要靶点（英文） 适应症（英文） 2024年销售额（十亿美元） 同比增长率（%） 每日限定剂量（mg） 每日剂量成本（美元） 帕利培酮棕榈酸酯 (1) Invega Sustenna 2009 (美国), 2011 (欧盟) 强生 5-HT2A (拮抗剂), D2R (拮抗剂) 等 精神分裂症 4.222 2.60 2.5 10–20 卡利拉嗪 (2) Vraylar 2015 (美国), 2017 (欧盟) 艾伯维 D3R (激动剂), 5-HT2A (拮抗剂) 等 精神分裂症, 双相情感障碍, 重度抑郁障碍 3.267 18.41 1.5 15–25 赖右安非他明 (3) Vyvanse 2007 (美国), 2012 (欧盟) 武田 DAT (抑制剂), NET (抑制剂), TAAR1 (激动剂) 等 注意缺陷多动障碍, 暴食障碍 2.712 –8.93 10 1–3 布瑞哌唑 (4) Rexulti 2015 (美国), 2004 (欧盟) 大塚 & 灵北 5-HT1A (激动剂), 5-HT2A (拮抗剂), D2R (激动剂) 等 重度抑郁障碍, 阿尔茨海默病痴呆 2.461 18.95 1 15–25 缬苯那嗪 (5) Ingrezza 2017 (美国) Neurocrine VMAT2 (抑制剂) 迟发性运动障碍, 亨廷顿病相关舞蹈症 2.313 25.98 40 200–250 阿立哌唑 (6) Abilify 2002 (美国), 2004 (欧盟) 大塚 D2R (激动剂), D3R (激动剂), 5-HT1A (拮抗剂), 5-HT2A (拮抗剂) 等 精神分裂症, 双相情感障碍, 重度抑郁障碍 等 2.268 68.00 10 8–15 利司扑兰 (7) Evrysdi 2020 (美国), 2021 (欧盟) 罗氏 SMN2 (剪接调节剂) 脊髓性肌萎缩症 1.796 9.11 5 30–40 舒更葡糖 (8) Bridion 2015 (美国), 2008 (欧盟) 默克 无生物靶点 神经肌肉阻滞逆转 1.764 –4.23 — — 氘代丁苯那嗪 (9) Austedo 2017 (美国) 梯瓦 VMAT2 (抑制剂) 迟发性运动障碍, 亨廷顿病相关舞蹈症 1.688 37.80 40 167–267 伏硫西汀 (10) Trintellix 2013 (美国), 2013 (欧盟) 灵北 & 武田 5-羟色胺转运体 (抑制剂), 5-HT1A (激动剂), 5-HT1B (拮抗剂), 5-HT3 (拮抗剂) 等 重度抑郁障碍 1.508 120.00 10 15–25 钙、镁、钾、钠羟丁酸盐 (11) Xywav 2020 (美国), 2025 (欧盟) Jazz GABAB (激动剂) 发作性睡病, 特发性嗜睡症 1.473 15.80 6 g 250–400 瑞美吉泮 (12) Nurtec ODT 2020 (美国), 2022 (欧盟) Biohaven CGRP (拮抗剂) 偏头痛 1.263 36.10 — — 艾氯胺酮 (13) Spravato 2019 (美国), 2019 (欧盟) 强生 NMDA (激动剂) 难治性抑郁症, 重度抑郁障碍 1.077 56.31 — — 乌布吉泮 (14) Ubrelvy 2019 (美国) 艾尔建 CGRP (拮抗剂) 偏头痛 1.006 23.44 — — 大麻二酚 (15) Epidiolex 2018 (美国), 2019 (欧盟) GW 多种靶点, 包括 TRPV1 (拮抗剂), 5-HT1A (激动剂), CB1R (激动剂), CB2R (激动剂) 等 癫痫发作, Dravet综合征 0.972 15.03 20 6–8 富马酸二甲酯 (16) Tecfidera 2013 (美国), 2014 (欧盟) 百健 Nrf2 (激活剂) 复发型多发性硬化, 银屑病 0.967 –4.08 1200 100–160 布瓦西坦 (17) Briviact 2016 (美国), 2016 (欧盟) UCB Inc. SV2A (调节剂) 局灶性癫痫发作 0.719 15.78 200 40–60 阿托吉泮 (18) Qulipta 2021 (美国), 2023 (欧盟) 艾尔建 CGRP (拮抗剂) 偏头痛预防 0.658 61.27 80 50–80 哌甲酯 (19) Concerta 2000 (美国), 2008 (欧盟) 强生 DAT (抑制剂), NET (抑制剂) 注意缺陷多动障碍 0.641 –18.14 20 4–8 富马酸地洛西美 (20) Vumerity 2019 (美国), 2021 (欧盟) 百健 Nrf2 (激活剂), NF-κB (抑制剂) 复发型多发性硬化 0.628 — — — 重点药物深度解析 1. 帕利哌酮棕榈酸酯 (Invega Sustenna) - 销售额冠军 图2. 由利培酮结构修饰获得的帕利培酮棕榈酸酯化学结构。 市场表现：2024年销售额达42.22亿美元，自2021年起稳居神经药物销售额榜首。 适应症：精神分裂症、分裂情感障碍。 药理与发现：由强生旗下杨森制药开发，于2009年获FDA批准。通过结构修饰，将棕榈酸基团引入帕利哌酮，降低水溶性，实现长效释放。作为第二代抗精神病药，帕利哌酮棕榈酸酯是利培酮（Risperidone）的代谢产物9-羟基利培酮的棕榈酸酯前药。它通过拮抗5-HT2A和多巴胺D2受体（D2R）发挥作用，减少精神病的阳性症状。其长效注射制剂可持续释放活性成分，提高患者依从性。 作用机制：作为第二代抗精神病药，主要拮抗5-HT2A和多巴胺D2受体。 市场成功因素：通过水悬浮肌肉注射技术提升生物利用度，解决了精神分裂症患者长期治疗依从性差的临床需求。此外，作为唯一可实现6个月给药间隔的精神药物，显著减少医院访问频率。 2. 卡利拉嗪 (Vraylar) - 增长迅速的潜力药物 图3. 卡利拉嗪的化学结构，其源于苯并异噻唑核心骨架（以齐拉西酮为例）。 市场表现：2024年销售额32.67亿美元，年增长率18.41%。适应症从精神分裂症扩展至双相障碍和重度抑郁症，是其增长主因。目前，卡利拉嗪正针对焦虑症、强迫症等多种精神疾病开展临床试验，未来可能获批更多用途。 药理特点：对多巴胺D3受体具有高选择性，半衰期长（2-4天），可每日一次给药，在同类药物（如阿立哌唑和布瑞哌唑）中表现出更优的疗效和更好的安全性，并且其体重增加、高血脂和高血糖风险更低。 发现故事：由匈牙利Gedeon Richter公司于2002年发现，艾伯维通过收购获得美国权利，2015年获批。其苯并异噻唑核心结构源自齐拉西酮（Ziprasidone）等先驱药物。 3. 利司扑兰 (Evrysdi) - SMA口服疗法突破 图4. 利司扑兰与Branaplam的化学结构。图中展示了利司扑兰的发现过程。 市场表现：于2020年8月获FDA批准用于治疗脊髓性肌萎缩症。获批后该药迅速登上“2021年零售额前200名小分子药物”榜单第132位，年销售额6.48亿美元。至2024年，利司扑兰排名升至第45位，全球销售额达17.96亿美元，较2023年增长9.11%。作为首个口服SMN2基因剪接修饰剂，为脊髓性肌萎缩症患者提供了家庭可持续治疗选择。 发现故事：利司扑兰源于高通量筛选获得的香豆素衍生物苗头化合物，经优化得到首个进入临床试验的小分子SMN2剪接调节剂RG7800。因食蟹猴长期毒性问题暂停临床后，通过结构修饰增强选择性、降低光毒性与碱性，最终获得利司扑兰。该药具备优异药代动力学特性与全身组织分布，靶点效力与选择性显著提升，无hERG抑制及磷脂质沉积风险，成为全球首个获批的脊髓性肌萎缩症居家口服疗法。 作用机制：通过修饰SMN2基因的剪接模式，增加功能性SMN蛋白的产生，从而确保足够的SMN蛋白维持周围神经系统组织功能。 突破意义：2020年获批，通过小分子靶向mRNA，证明精准医学潜力。 4. CGRP受体拮抗剂（瑞美吉泮、乌布吉泮、阿托吉泮）- 偏头痛治疗新纪元 偏头痛是一种普遍的慢性神经血管疾病，影响着全球相当一部分人口，市场需求显著增长。这3种药物均通过靶向降钙素基因相关肽受体治疗偏头痛，代表了该领域的重要进展： 瑞美吉泮 (Nurtec ODT)：首个同时获批用于偏头痛急性治疗和预防的口服药物，2024年销售额12.63亿美元。其良好的安全性特征使其适合多样化的患者群体，尤其是那些有禁忌症、不耐受或其他传统偏头痛治疗反应不足的患者。 乌布吉泮 (Ubrelvy)：首个获批用于偏头痛急性治疗的高选择性、强效CGRP拮抗剂，无血管收缩作用，适用于心血管风险患者。 阿托吉泮 (Qulipta)：专门用于偏头痛的预防性治疗，2024年销售额增长最快（+61.27%）。 5. 氘代丁苯那嗪 (Austedo) 与 缬苯那嗪 (Ingrezza) - VMAT2抑制剂双雄 共同靶点：均靶向囊泡单胺转运体2，通过抑制单胺类神经递质的储存和释放，治疗运动障碍。 差异化优势：氘代丁苯那嗪是丁苯那嗪的氘代衍生物，减缓代谢，延长半衰期；缬苯那嗪是α-二氢丁苯那嗪的前药，选择性更高。两者分别由Teva和Neurocrine Biosciences开发，2024年销售额分别为16.88亿和23.13亿美元。 市场趋势与未来展望 创新驱动市场增长：长效制剂（如帕利哌酮）、多靶点药物（如沃替西汀）、精准医疗（如利司扑兰）和新型作用机制（如CGRP拮抗剂）是推动销售额增长的关键因素。 专利与仿制药竞争：专利到期对销售额有显著影响。例如，阿立哌唑在专利到期后销售额从峰值46.57亿美元（2009年）降至22.68亿美元（2024年）。原研药公司通过开发新剂型或新适应症焕发新生。 未来发展方向：神经疾病药物研发继续向更精准、更安全、更便捷的方向发展。例如，靶向胆碱能受体的新机制抗精神病药Xanomeline/trospium chloride (Cobenfy)于2024年获批，为精神分裂症治疗提供了新选择。针对特定基因突变（如IDH1/2）的药物Vorasidenib也为中枢神经系统肿瘤治疗带来了突破。这些进展预示着小分子药物在神经领域的潜力远未枯竭。政策方面，美国降低药价政策可能影响全球销售，但创新仍是驱动增长的核心。 总结 2024年全球最畅销的小分子神经药物反映了当前神经精神疾病治疗的焦点领域：精神分裂症和情感障碍、偏头痛、癫痫、多发性硬化以及一些罕见病（如SMA）。这些“重磅炸弹”药物的成功，不仅源于其确切的疗效，也得益于成功的商业策略、适应症拓展以及对临床未满足需求的精准把握。随着对疾病机制理解的深入和新技术的涌现，神经药物市场将继续保持活力，为患者带来更多创新疗法。 总之，这20种药物不仅改善了患者生活，也为药企带来了丰厚回报，体现了医药研发的商业与科学双重价值。投资者和从业者需关注靶点创新、剂型优化和适应症扩展，以把握未来机遇。 原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03086 （如需文献PDF，点击关注，后台私信） 声明本文内容基于公开发表的学术论文整理，仅供参考交流。著作权归原作者和出版集团所有，欢迎合理转载，请注明来源【MedChem Reader】。文献详细全面信息请跳转原文阅读。投稿，合作，交流请后台联系。 往期推荐 →【JMC】沈阳药科大学团队创新研发酸响应双功能分子，幽门螺杆菌疗法迎来新突破！ →【JMC】中国药科大学团队开发具有DNA损伤放大效应的新型多功能前药，诱导免疫原性细胞死亡！ →【JMC】葛兰素史克团队开发新型双价BET亚型选择性抑制剂GSK785，实现BRD2/4选择性抑制！ 【关注我们，一起探索科学前沿】👍 您的每一次【点赞】【转发】【】，都是我们持续创作优质内容的动力！

点击蓝字 ↑ 关注药研视角公众号 PharmaView JMC综述 2026.01.02 近日，合肥工业大学廖晨钟教授&深圳微芯生物科技Wang Xinhao在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为《2024年全球小分子神经系统药物销售TOP20：市场格局、适应症、药理学特征、发现历程与合成策略解析》的研究论文，系统梳理并深度解析了2024年全球销售额排名前20的小分子神经系统药物。论文从市场格局、适应症拓展、作用机制、药物化学起源与合成路线等多维视角，全景式复盘这些“重磅炸弹”级药物的成功路径，揭示其背后“疗效+商业”双轮驱动的价值逻辑，为中枢神经系统新药研发提供可借鉴的范式与灵感。 01 研究背景 全球神经系统疾病累及约34亿人口，占全人类43%，自1990年以来其所致伤残、疾病与早死负担激增18%，已跃居全球疾病负担首位，超越心血管疾病；受此驱动，神经药物市场预计从2025年的981亿美元增至2030年的1523亿美元，年复合增速7.6%。尽管血脑屏障、靶点验证与临床失败率高等研发壁垒长期存在，神经领域仍稳居全球在研管线第二把交椅，仅次于肿瘤，2024年FDA批准的55款新药中神经系统占7.3%，2013-2023十一年间共78款神经新药获批，占同期全部新分子实体13.15%。从药物形态看，小分子因成药性高、给药便利依旧占主导地位，单克隆抗体、基因疗法、蛋白药物亦不断切入，形成多元竞争格局；其中Ocrelizumab、OnabotulinumtoxinA等生物药已证实在多发性硬化、慢性偏头痛等适应症中的关键价值，提示未被满足的临床需求与商业回报持续吸引资本、技术与政策资源向神经赛道聚集。 02 最畅销神经系统药物 2.1 棕榈酸帕利哌酮（Invega Sustenna） 棕榈酸帕利哌酮是强生旗下Janssen推出的长效水溶性悬液针剂，2009年获FDA批准用于成人精神分裂症及分裂情感性障碍，可每3个月甚至6个月给药一次，2024年销售额42.2亿美元，连续四年位居神经小分子药榜首。其设计思路系将利培酮活性代谢物9-羟基利培酮（帕利哌酮）与棕榈酸成酯，降低水溶性形成前药，肌注后缓慢水解释放帕利哌酮，维持稳态血药浓度并减少复发；药理学上保持对5-HT2A、D2受体的拮抗平衡，同时避开M1胆碱与β肾上腺素受体，减少锥体外系和代谢副作用。随着核心专利到期，Janssen通过升级六周一次的Invega Hafyera等超长效制剂延续生命周期，并探索与心理社会干预联用，继续主导精神分裂维持治疗市场。 2.2 卡利拉嗪（Vraylar） 卡利拉嗪是匈牙利吉瑞大药厂2002年发现、后由AbbVie收购Allergan获得的多靶点抗精神病药，2015年FDA批准用于成人精神分裂症，2016年扩展至双相躁狂/抑郁，2022年再增MDD辅助治疗，2024年全球销售额32.7亿美元，同比增长18.4%。其结构源自苯并异噻唑骨架，与齐拉西酮同源，但通过对D3受体的高选择性部分激动和5-HT1A部分激动、5-HT2A拮抗的组合，实现“多巴胺系统稳定”而减轻静坐不能、失眠、代谢综合征等副作用；长半衰期（2–4天）支持每日一次口服，且正在开展焦虑、强迫症等新适应症。专利2029年前后到期，已有仿制药企业提出挑战，但凭借疗效差异和适应症扩张，Vraylar仍保持强劲增长。 2.3 赖氨酸安非他明（Vyvanse） 赖氨酸安非他明是武田通过收购Shire获得的口服前药，2007年FDA批准用于6岁以上注意缺陷多动障碍（ADHD），2015年再获批成人中重度暴食症，2024年销售额27.1亿美元，同比下降8.9%，主因2023年核心专利到期后多家仿制药上市。分子设计将右苯丙胺与天然赖氨酸以酰胺键连接，水溶性高、中枢活性低，口服后经红细胞水解缓慢释放右苯丙胺，延长作用时间并降低滥用潜力；活性部分通过抑制多巴胺/去甲肾上腺素再摄取、激动TAAR1等多靶点增强前额叶递质，改善注意与冲动控制。临床把其列为ADHD一线中枢兴奋剂，且正探索甲基苯丙胺依赖、多发性硬化疲劳等新适应症，但仿制药冲击使销售额自2022年峰值32.2亿美元逐年回落。 图片来源：ACS 2.4 布雷哌唑（Rexulti） 2015年FDA首次批准用于成人重度抑郁障碍（MDD）辅助治疗和精神分裂症，2023年再增阿尔茨海默病痴呆相关激越适应症，成为该领域首个获批药物，2024年全球销售额24.6亿美元，同比增长18.95%。其设计以阿立哌唑为起点，通过结构微调降低D2受体内在活性、增强5-HT1A部分激动和5-HT2A拮抗，实现抗精神病疗效的同时减少激活、失眠、静坐不能等副作用，并改善阴性症状与认知。主要专利美国2032年到期，目前已面临仿制药专利挑战；后续临床研究正拓展至双相抑郁、酒精使用障碍及孕期安全性评估，预期适应症扩张和国际化将进一步推高销售额。 2.5 缬苯那嗪（Ingrezza） 缬苯那嗪由Neurocrine Biosciences开发，2017年获FDA批准成为首个治疗迟发性运动障碍（TD）的特异性VMAT2抑制剂，2023年适应症再扩大至亨廷顿病舞蹈症，2024年销售额23.1亿美元，同比增长25.98%。分子为四苯喹嗪的α-HTBZ亚型前药优化物，选择性抑制囊泡单胺转运体2（VMAT2），降低突触前多巴胺释放，避免D2拮抗相关镇静与锥体外系反应；体内代谢为活性α-HTBZ和次生活性代谢物NBI-136110，均对VMAT2保持高抑制活性。临床起始剂量简单、无需复杂滴定，6周即可显著改善不自主运动，凭借疗效与安全性优势在TD/HD领域保持独占地位，并正探索图雷特综合征、帕金森病等扩展适应症以延续增长。 2.6 阿立哌唑（Abilify） 2002年FDA批准用于精神分裂症，后续扩展至双相障碍、重性抑郁、孤独症易激惹和图雷特综合征，2024年全球销售额22.7亿美元，较2009年峰值46.6亿美元已显著回落，主因2007年黑框警告提示老年痴呆相关精神病死亡风险增加，以及2015年长效针剂阿立哌唑月桂酰氧甲基前药Aristada上市分流市场。作为“第三代”抗精神病药，阿立哌唑以喹啉为核心，通过D2/D3和5-HT1A部分激动、5-HT2A拮抗实现“多巴胺系统稳定”，减少锥体外系和代谢副作用；其晶体长效注射剂每4–8周给药一次，2024年Aristada销售额约12亿美元，预计2033年达25亿美元。专利到期后仿制药大量进入，但凭借长效制剂与多适应症优势，阿立哌唑系列仍维持可观市场份额。 2.7 利司扑兰（Evrysdi） 利司扑兰由罗氏与PTC Therapeutics及SMA基金会合作开发，2020年8月成为首个获批治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的口服小分子SMN2剪接调节剂，2024年全球销售额17.96亿美元，同比增长9.11%。其发现源于高通量筛选获得的香豆素衍生物，经多轮优化去除光毒性和hERG抑制，最终得到可穿透血脑屏障的口服二氢吡啶并嘧啶结构；药物通过结合SMN2外显子7与U1 snRNA形成的RNA双螺旋大沟，促进外显子7纳入mRNA，提高功能性SMN蛋白全身表达，从而改善运动神经元存活。临床试验显示用药23个月后40%婴儿可独立坐≥30秒，且可在家口服或经胃管给药，成为Nusinersen和基因疗法后的第三种标准治疗。专利保护期至2037年，目前已在30多国上市，并正探索更早期干预及联合方案以延续增长。 2.8 舒更葡糖（Bridion） 舒更葡糖是默克开发的全球唯一选择性肌松拮抗剂，2008年在欧洲首次上市，2015年获FDA批准，用于快速逆转罗库溴铵或维库溴铵引起的神经肌肉阻滞，2024年销售额达17.64亿美元，较2018年的9.17亿美元近乎翻倍。其分子为γ-环糊精衍生物，亲水外壳与疏水空腔可1:1包合甾体类肌松药，通过“螯合”机制将游离药物从神经肌肉接头拉回血浆并经肾排泄，无需联用抗胆碱药即可避免新斯的明常见的心动过缓等副作用，因而被欧美麻醉学会列为首选逆转剂。随着全球手术量回升和指南持续推荐，Bridion在快速康复外科场景渗透率提升，未来研究将探索与新型肌松药 gantacurium 的联用及术后残余阻滞风险降低策略。 2.9 氘代丁苯那嗪（Austedo） 氘代丁苯那嗪由Teva开发，2017年成为全球首个获批的氘代药物，用于亨廷顿舞蹈症和迟发性运动障碍，2024年销售额16.88亿美元，同比增长37.8%。该药在母核四苯喹嗪的两位甲氧基上引入6个氘原子，降低CYP2D6代谢速率，使活性代谢物α-HTBZ和β-HTBZ半衰期延长、血药波动减小，从而可用更低剂量、每日两次给药，并显著减少镇静、帕金森样副作用。作为可逆VMAT2抑制剂，它减少突触前多巴胺储存与释放，改善不自主运动；专利至2031年，已在美国和欧洲上市，并正开展图雷特综合征等扩展适应症，凭借“氘代”技术平台优势持续抢占四苯喹嗪和缬苯那嗪市场份额。 2.10 沃替西汀（Trintellix） 2013年同时在美欧获批用于成人重性抑郁障碍，2024年全球销售额15.08亿美元，同比大增120%，主要得益于新兴市场医保纳入和专利仍在欧美有效。该药以香村筛选出的苯硫基苯基哌嗪为先导，经CYP2D6与代谢稳定性优化后获得，兼具5-HT转运体抑制及5-HT1A/1B激动、5-HT3/7拮抗的多模式作用，可在前额皮质间接提升5-HT、NE、DA、Ach和组胺水平，改善情绪与认知并减少SSRI常见的性功能障碍、恶心和体重增加。III期试验显示其认知症状改善优于安慰剂，专利保护至2026-2030年，且正在开展帕金森步态冻结、额颞痴呆情绪症状等扩展研究，凭借差异化机制维持强劲增长势头。 2.11 钙镁钾钠羟丁酸盐（Xywav） Xywav是Jazz公司开发的低钠羟丁酸盐复方，含钙、镁、钾、钠四种阳离子，2020年FDA首次批准用于7岁及以上发作性睡病，2021年再扩增至成人特发性嗜睡，2024年销售额14.73亿美元，同比增长15.8%。设计目标为降低原研高钠羟丁酸盐（Xyrem）每日9 g钠负荷带来的高血压与心血管风险，同时保持γ-羟丁酸（GHB）激动GABA_B受体、代谢为GABA后增强GABA_A抑制的促深睡与抗猝倒疗效；复方使钠含量降至原方8%，pH 7–8，仍维持每晚两次给药方案。凭借专利保护、保险覆盖及患者支持项目，Xywav快速替代Xyrem成为公司旗舰产品，并正探索睡眠结构相关新适应症以延续增长。 2.12 瑞美吉泮（Nurtec ODT） 瑞美吉泮是Biohaven原研、2020年FDA批准的口服冻崩片CGRP受体拮抗剂，可同时用于成人偏头痛急性发作和每月≤15天发作性偏头痛的预防，2022年被辉瑞以116亿美元收购后，2024年销售额达12.63亿美元，同比增长36.1%。分子以默克早期因肝毒性终止的Telcagepant为起点，将环内酰胺骨架替换为平面性四氢-5H-环庚[b]吡啶并引入七元环伯胺，既保留对CLR/RAMP1异二聚体受体的竞争性阻断，又提升口服生物利用度和溶解速度；临床显示单次75 mg服药2小时即可缓解疼痛，24小时内持续无疼率优于安慰，无血管收缩禁忌，适用于心血管高风险人群。专利保护至2037年，公司正推进与单抗CGRP药物联合用于难治性偏头痛的后续研究，以巩固其“急性+预防”双适应症优势。 2.13 艾司氯胺酮（Spravato） 艾司氯胺酮是强生开发的S-构型氯胺酮鼻喷剂，2019年FDA批准联合口服抗抑郁药治疗成人难治性抑郁（TRD），2022年扩展至伴急性自杀意念的重度抑郁，2024年全球销售额10.77亿美元，同比增长56.3%，为近十年首个新机制抗抑郁药。其通过选择性阻断NMDA受体减少谷氨酸过度释放，激活mTOR通路并上调BDNF，快速增强突触可塑性，给药后24小时内即可显著减分MADRS；分子经手性拆分获得，镇痛强度为消旋体的3倍、麻醉强度1.5倍，鼻喷避开口肝首过、生物利用度约48%，常见不良反应为短暂解离和血压升高，需在医疗场所监护使用。专利至2032年，已纳入多国医保，后续正探索PTSD、强迫症等扩展适应症，以维持其在“速效抗抑郁”细分赛道的领先地位。 2.14 乌布吉泮（Ubrelvy） 乌布吉泮是艾尔建（现艾伯维）从默克引进的小分子CGRP受体拮抗剂，2019年FDA批准用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗，2024年销售额10.06亿美元，同比增长23.4%，维持上市以来的连续上升。分子在默克早期因肝毒性终止的Telcagepant和MK-3207基础上优化，保留对CLR/RAMP1异二聚体受体的竞争性阻断，同时通过引入极性基团降低亲脂性、提高代谢稳定性，无血管收缩活性，可安全用于冠状动脉疾病患者。口服50或100 mg后1.5小时起效，24小时持续缓解疼痛及伴发症状优于安慰剂；核心专利至2034年，已在美国上市并正推进欧洲扩展，以差异化“无血管收缩急性止痛”定位与后续预防性CGRP小分子形成序贯疗法，继续抢占偏头痛急性治疗市场份额。 2.15 大麻二酚（Epidiolex） Epidiolex是GW公司开发的口服大麻二酚溶液，2018年FDA批准用于≥2岁Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征相关癫痫发作，2024年销售额9.72亿美元，同比增长显著，已在全球35国上市。该药源自20世纪40年代发现的大麻非精神活性成分，通过TRPV1、5-HT1A、Nav1.7、KCNQ2等多靶点发挥抗惊厥、神经保护和免疫调节作用；III期试验显示联合原有抗癫痫药物可显著降低Drop发作频率，且几乎无药物相互作用。专利保护至2030年，公司正推进酒精使用障碍、焦虑、阿尔茨海默病等新适应症研究，以扩大其在“非成瘾大麻素”治疗领域的市场空间。 2.16 富马酸二甲酯（Tecfidera） 富马酸二甲酯（DMF）是Biogen开发的口服免疫调节前药，2013年FDA批准用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），2024年全球销售额9.67亿美元，同比下降4.45%，主要受2020年起美国及欧洲仿制药上市冲击。体内DMF迅速水解为活性代谢物富马酸单甲酯（MMF），通过共价修饰Keap1-Cys151激活Nrf2抗氧化通路，同时抑制NF-κB介导的促炎细胞因子释放，减少脑内氧化损伤与淋巴细胞浸润；III期研究显示年化复发率降低约50%，且无需实验室监测。随着核心专利到期和自研升级版地洛西美酯（Vumerity）上市分流，公司正通过价格调整、新兴市场拓展及潜在联合疗法维持其作为RMS一线口服基石药物的市场地位。 2.17 布立西坦（Briviact） 布立西坦是UCB推出的第三代抗癫痫药，2016年获FDA批准用于≥16岁患者局灶性发作的联合治疗，2024年销售额7.19亿美元，同比增长15.78%，增长动力来自难治性癫痫需求上升与静脉制剂获批住院替代。分子在左乙拉西坦吡咯烷酮4位引入正丙基，提高与突触囊泡蛋白2A（SV2A）亲和力约20倍、脑穿透更快，实现更低剂量（50–200 mg/日）即控制发作，且嗜睡、易怒等副作用低于老药。核心化合物专利2026年起陆续到期，公司正扩大儿童适应症、推进术前短期静脉用药及新兴市场医保准入，以抵御仿制药冲击并保持其作为SV2A高选择性配体的差异化定位。 2.18 阿托吉泮（Qulipta） 阿托吉泮是艾伯维（原艾尔建）开发的口服小分子CGRP受体拮抗剂，2021年FDA率先批准用于成人发作性偏头痛预防，2023年适应症扩大至慢性偏头痛，2024年销售额6.58亿美元，同比增长61.27%，增速居CGRP类药物前列。分子在保留对CLR/RAMP1异二聚体受体高亲和阻断的同时，通过优化螺环哌啶酮和环丙基氰苯结构提高口服生物利用度与代谢稳定性，每日10/30/60 mg三剂量可选，12周试验显示月头痛天数较基线减少4.0–4.2天，优于安慰剂且无需滴定；无血管收缩禁忌，可安全用于心血管疾病患者。核心专利2034年到期，公司正推进真实世界研究、高剂量急性治疗探索及与生物制剂序贯使用策略，以巩固其“每日口服预防偏头痛”细分市场的领先地位。 2.19 哌甲酯（Concerta） Concerta是强生推出的渗透泵型长效哌甲酯制剂，2000年获FDA批准用于6岁以上注意缺陷多动障碍（ADHD），2024年全球销售额6.41亿美元，同比下降18.14%，主因核心专利过期后高质量仿制药竞争及新型非兴奋剂替代品分流。分子通过阻断多巴胺和去甲肾上腺素再摄取提升前额叶递质水平，其OROS泵控技术实现早晨一次给药维持12小时药效，改善课堂/工作全程症状控制并减少反弹。尽管2022年全美处方量仍超1700万片居第32位，但随着右哌甲酯仿制药、赖右苯丙酯及去甲肾上腺素再摄取抑制剂上市，市场增长承压；公司正依托品牌信誉、青少年至成人适应症扩展和与α2-激动剂联合策略延缓份额下滑，同时等待2027年后部分剂型专利到期前的差异化缓释改良机会。 2.20 富马酸地洛西美酯（Vumerity） 富马酸地洛西美酯是Biogen推出的富马酸二甲酯（DMF）升级版前药，2019年FDA批准用于复发型多发性硬化（RMS），2024年销售额6.28亿美元，同比增长9.03%，增长动力主要来自对DMF不耐受患者的替代需求。分子设计将富马酸单甲酯与支链醇酯化，再经胃肠道酯酶快速水解为相同活性代谢物MMF，同时减少甲醇和丙烯酸副产局部刺激，使上消化道不良事件下降46%、停药率降低75%；III期结果显示年化复发率与DMF相当，且心血管安全性更优，适合伴高血压或钠摄入限制的MS患者。核心专利保护至2034年，公司正通过保险差异化支付、真实世界依从性数据及与新型高 efficacy 疗法序贯策略，巩固其作为“易耐受口服一线DMT”细分定位并延缓仿制药冲击。 总结与展望 神经系统药物兼具治疗价值与商业回报，2024年销售前20的小分子品种为患者带来疗效的同时，也为企业提供了再投入研发的资金；随着专利悬崖和新一代高疗效药物的迭代，榜单将持续洗牌，如2024年新增Trintellix、Briviact、Qulipta、Vumerity等，而喹硫平、芬戈莫德等昔日冠军已退出。未来，针对阿尔茨海默病、帕金森病、罕见神经退行性疾病以及肿瘤神经交叉领域的未满足需求，结合基因编辑、RNA剪接调节、氘代技术、靶向蛋白降解等平台，有望催生新的重磅分子；同时，政策层面美国药品定价与关税变化可能对全球市场格局产生深远影响，促使企业在创新、成本控制与国际化策略上做出更灵活的调整，持续推动神经药物管线向精准、安全、可负担的方向演进。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03086  说    明 公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，交流请后台联系。欢迎课题组投稿，可刊载研究成果宣传，人才招聘信息。欢迎合理转载，请写明来源于【药研视角】 PharmaView