Universidade Federal de São Carlos

研究发现USP30酶过度激活会抑制泛素标记缺陷线粒体，导致突变线粒体DNA逃逸"质量控制系统"并遗传给后代；使用化合物CMPD39抑制USP30可在受精后创造"清除窗口"，有效清除突变线粒体DNA。 发表于《科学》杂志的一项研究揭示了遗传突变传递的一种细胞机制，并指出一种潜在治疗方法，或可降低婴儿罹患严重且无法治愈的线粒体疾病的风险。 这项研究发现USP30酶过度激活会抑制泛素标记缺陷线粒体，导致突变线粒体DNA逃逸"质量控制系统"并遗传给后代；使用化合物CMPD39抑制USP30可在受精后创造"清除窗口"，有效清除突变线粒体DNA。这些发现为预防线粒体疾病提供了药理学治疗新思路。 根据研究结果，这些突变的传递涉及一个过程：该过程既阻止了突变线粒体的清除，同时又增加了它们在细胞中的数量。这解释了这些突变是如何"逃过"筛选并可能在将来引发疾病的。 线粒体是所有细胞的主要能量来源，并拥有自己的DNA。受精后不久，胚胎会启动一个"质量控制"系统来清除"有缺陷的"线粒体，该过程称为线粒体自噬。在此过程中，泛素蛋白作为一种标记物，指引被改变的分子走向销毁。 线粒体自噬维持着线粒体DNA与核DNA之间的和谐，确保两者的兼容性。然而，由于mtDNA的突变率比核基因组高出约15倍，这对它们的共生关系构成了挑战。 USP30酶通过阻断泛素并阻止其"标记"发挥作用，从而减少了（线粒体的）清除。USP30的失衡与多种疾病有关，包括线粒体疾病和神经退行性疾病。突变的大量积累会导致不相容，引起线粒体功能障碍并对健康产生负面影响。这一过程在科学文献中已有充分记载。 然而，一些较温和的突变同样会引起疾病，却被细胞忽视而未被清除。这一复杂机制此前人们知之甚少。 研究结果 研究人员现已在体内证明，细胞通过使泛素的标记效应失活来应对mtDNA突变，而不是激活新的生物合成途径。 科学家们利用小鼠发现，在受精后的头几天，突变并未被感知，因为USP30被过度激活，从而抑制了泛素标记有缺陷的线粒体DNA并阻断其清除。这导致线粒体质量和基因组的增加，使得能够引起疾病的突变得以传递。 研究中，研究小组证实，使用抑制剂化合物CMPD39阻止USP30发挥作用，可以在受精后不久为发生改变的线粒体DNA创造一个"清除窗口"。在此期间，胚胎会自然清除父系线粒体。与核DNA（孩子从父母双方各继承一半）不同，mtDNA仅由母亲传递。 在研究中，科学家提出了两种可能性：在体外受精后对早期胚胎进行处理，以在植入前减少具有高突变负荷的细胞数量；以及通过靶向USP30进行治疗，以治疗或预防影响约八千分之一的罕见遗传病。 该文章的通讯作者、剑桥大学神经病学教授Patrick Chinnery表示："线粒体疾病可能导致毁灭性的残疾，甚至阻止一些家庭生育孩子。英国已批准一种新的体外受精形式来防止其传播，但除此之外，我们无法预防这些疾病，而且可用的治疗方法也很少。我们的发现指出了一种可能的新的药物疗法，将来可能有助于阻止这些疾病，让家庭能够拥有健康的孩子。" 最近，纽卡斯尔大学的一个研究团队成功实施了一项创新的体外受精技术，该技术涉及用健康捐赠者的线粒体替换母亲的突变线粒体DNA。该治疗被称为线粒体替代疗法。已有八名婴儿——四男四女出生，他们可能受到保护而免于线粒体疾病。该结果发表在《新英格兰医学杂志》上。 该文章唯一的巴西作者、圣卡洛斯联邦大学遗传学与进化系教授Marcos Roberto Chiaratti补充说："我们知道这种涉及线粒体替代的技术存在争议，并且目前仅在英国和澳大利亚获得批准。通过我们的研究，我们表明还存在其他可能性，主要是药理学方面的，来治疗胚胎并预防此类疾病的传播。" 线粒体疾病是什么？ 线粒体疾病是影响线粒体功能的遗传性代谢紊乱，可能导致大脑和心脏等重要器官的损害。最常见的包括莱伯遗传性视神经病变、Leigh综合征和MELAS（线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作）。 根据受影响的细胞不同，症状可能包括生长问题和认知发育迟缓，到肌肉无力、疼痛、视力/或听力丧失以及癫痫发作。 尽管这些疾病没有特效治疗方法，但有时会使用药物来控制症状。诊断通常很复杂，需要详细分析患者的临床数据，以及其他类型的检查，例如肌肉活检、生化分析和基因分子检测。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Michele Frison et al, Ubiquitin-mediated mitophagy regulates the inheritance of mitochondrial DNA mutations, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr5438.

MONDAY, Dec. 2, 2024 -- The coexistence of moderate-to-intense pain and depressive symptoms is a risk factor for the decline of global cognition and memory, according to a study recently published in Aging & Mental Health . Patrícia Silva Tofani, Ph.D., from the Federal University of Sergipe in Brazil, and colleagues assessed whether the coexistence of pain and depressive symptoms is a risk factor for cognitive decline in individuals aged 50 years and older. The analysis included longitudinal data from 4,718 participants in the English Longitudinal Study of Ageing. The researchers found that during 12 years of follow-up, individuals with moderate/intense pain and depression had a greater memory decline (−0.038 standard deviation per year) and global cognition score (−0.033 standard deviation per year) compared with those with no pain and no depression. "It's relatively common for people to mistakenly attribute symptoms of depression and pain as normal factors of aging. And they're not," coauthor Tiago da Silva Alexandre, Ph.D., from the Federal University of São Carlos in Brazil, said in a statement. "This belief leads professionals who are not specialists in gerontology and geriatrics to minimize the complaints of older people in primary care and to fail to diagnose and treat modifiable conditions."