Point Therapeutics, Inc.

▎药明康德内容团队编辑今天，辉瑞（Pfizer）在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布3期CROWN研究的长期随访结果。这项研究旨在评估第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂博瑞纳（洛拉替尼，lorlatinib，英文商品名：Lobrena）在既往未经治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。分析显示，与第一代ALK抑制剂相比，使用洛拉替尼治疗患者的疾病进展或死亡风险持续降低81%，脑转移进展风险降低94%。肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因之一。肺癌主要分为小细胞肺癌和NSCLC两种。NSCLC是最常见的肺癌种类，大约占肺癌患者总数的80-85%，ALK阳性肿瘤发生在约3-5%的NSCLC病例中。由于患者基数庞大，ALK阳性NSCLC虽然占比不高，但每年新发病例数仍不容忽视。虽然很多ALK阳性转移性NSCLC患者对最初的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法产生应答，但是他们的肿瘤通常会再度恶化。对于那些接受过第二代ALK TKI治疗，但是疾病继续恶化的患者来说，他们的治疗选择非常有限。此外，有约25-40%的ALK阳性晚期NSCLC患者在初诊时已发生脑转移，面临生存期与生存质量的双重挑战。CROWN研究是一项随机、开放标签、平行双臂3期试验。在研究中，296例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者按1:1的比例随机接受洛拉替尼单药（n=149）或第一代ALK抑制剂Xalkori（crizotinib，克唑替尼）单药（n=147）治疗。▲在CROWN研究中，洛拉替尼显著改善患者PFS（图片来源：参考资料[2]）中位随访时间为5年时，根据研究者的评估，洛拉替尼组患者的中位无进展生存期（PFS）仍未达到。其观察到的风险比（HR）为0.19（95% CI：0.13-0.27）。即与第一代ALK抑制剂相比，洛拉替尼将患者的疾病进展或死亡风险降低了81%。此外，洛拉替尼治疗组中有60%的患者五年后仍未见疾病进展或死亡（95% CI：51-68），而对照组仅有8%（3-14）。这些数据也已同步发布在Journal of Clinical Oncology期刊上。此次更新分析显示，洛拉替尼将患者颅内（IC）疾病进展风险降低94%（HR=0.06，95% CI：0.03-0.12）。洛拉替尼治疗组的中位颅内进展时间尚未达到（95% CI：NR-NR），而第一代ALK抑制剂治疗组的这一数据为16.4个月（12.7-21.9）。在基线无脑转移的患者中，接受洛拉替尼治疗的114名患者中仅有4人在治疗最初的16个月内出现脑转移，而接受第一代ALK抑制剂治疗的109名患者中有39人出现这一情况。▲在CROWN研究中，洛拉替尼显著降低患者颅内疾病进展风险（图片来源：参考资料[2]）截至分析时，CROWN研究中洛拉替尼治疗组仍有50%的患者在继续接受治疗，而第一代ALK抑制剂治疗组仅有5%的患者继续接受治疗。五年随访数据显示，第三代ALK抑制剂洛拉替尼与第一代ALK抑制剂在安全性上与既往研究结果一致，未见新的安全性事件。在这项分析中，接受洛拉替尼治疗患者报告的最常见（≥20%）不良事件（AE）与2020年CROWN研究分析一致，包括水肿、体重增加、周围神经病变、认知影响、情绪影响、腹泻、呼吸困难、关节痛、高血压、头痛、咳嗽、发热、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。▲CROWN研究的安全性结果摘要（图片来源：参考资料[2]）洛拉替尼是辉瑞开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，它在携带ALK重排的临床前肺癌模型中显示出高度活性。该药能够抑制对其它ALK抑制剂耐药的ALK基因突变，并可穿过血脑屏障，治疗脑转移瘤。洛拉替尼曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格，并在2018年获FDA加速批准治疗经治的ALK阳性转移性NSCLC，并在2021年获批一线治疗ALK阳性NSCLC。2022年4月，该疗法也获得中国国家药监局（NMPA）批准用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。值得一提的是，崔景荣（J. Jean Cui）博士所带领的团队主导开发洛拉替尼与克唑替尼这两款精准抗肿瘤药物。克唑替尼于2011年获美国FDA批准上市，治疗带有ALK突变的NSCLC；洛拉替尼于2018年获FDA批准上市，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC。此外，崔景荣博士也是肿瘤药物TPX-0005、TPX-0022、TPX-0046和TPX-0131的主要发明者。崔博士是精准抗癌疗法公司Turning Point Therapeutics的科学创始人，该公司创立于2013年并在2019年完成IPO上市。2022年6月百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）斥资超40亿美元收购该公司。▲崔景荣博士（图片来源：BlossomHill公司官网）崔博士还在2020年6月与生物科技行业资深人士李一山（Y. Peter Li）博士共同创立BlossomHill公司，并担任该公司的总裁兼首席执行官。BlossomHill是一家旨在开发能够解决多种耐药机制新化学实体的小分子药物研发公司。今年2月，该公司宣布完成1亿美元的B轮融资，使该公司筹集的资金总额达到了1.73亿美元。BlossomHill将使用这些资金推进其多个内部发现和开发项目进入临床开发阶段，这些项目针对多种具有高度医疗需求的癌症和自身免疫性疾病。除了洛拉替尼，用以治疗ALK阳性NSCLC的药物还包括由罗氏（Roche）所开发、在上个月甫获FDA批准的Alecensa（alectinib）。新闻稿指出，Alecensa是首个获批用于治疗经手术切除肿瘤的早期ALK阳性NSCLC患者的ALK抑制剂。此外，Nuvalent所开发具有脑部渗透性的潜在“best-in-class”ALK选择性抑制剂NVL-655在今年5月获得美国FDA授予突破性疗法认定。之前公布的试验结果显示，肿瘤带有任何ALK耐药突变患者在接受每日一次的NVL-655治疗后，患者的客观缓解率（ORR）达54%（n=15/28），其中肿瘤带有常见ALK耐药突变G1202R患者的ORR高达71%（n=12/17）。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] 辉瑞公布博瑞纳®CROWN研究最新数据，60%的ALK阳性晚期肺癌受试者无进展生存期超过五年. Retrieved May 31, 2024 from https://www.prnasia.com/story/449167-1.shtml[2] Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J, Shaw AT, de Marinis F, Goto Y, Wu YL, Kim DW, Martini JF, Messina R, Paolini J, Polli A, Thomaidou D, Toffalorio F, Bauer TM. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581. doi: 10.1200/JCO.24.00581. Epub ahead of print. PMID: 38819031.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）今天宣布，美国FDA已接受其药品Augtyro（repotrectinib）的补充新药申请（sNDA），用于治疗12岁及以上局部晚期或转移性成人和儿童实体瘤患者，这些患者肿瘤为神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性。美国FDA同时授予该申请优先审评资格，并指定PDUFA日期为2024年6月15日。该申请主要基于TRIDENT-1和CARE试验的结果。在TRIDENT-1研究中，Augtyro在NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤患者中显示具有临床意义的缓解率。包括在肿瘤具有常见耐药突变的患者中，Augtyro治疗皆展现高度的缓解持久性，并观察到患者产生颅内缓解。Augtyro的安全性良好，具有良好的耐受性并且安全性总体上是可控的。TRIDENT-1研究仍在进行中，以评估药物长期治疗结果和其他试验终点。CARE研究数据亦支持TRIDENT-1试验的结果，该研究评估了Augtyro在治疗局部晚期或转移性实体瘤儿童和年轻成人患者中的作用，这些患者携带ALK、ROS1或NTRK1-3基因变异。Augtyro由Turning Point Therapeutics公司最初开发，是一款ROS1和NTRK靶向抑制剂。它具有独特的结构，与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，并且不受多种耐药性突变的影响。因此，它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞。Augtyro于去年11月获FDA批准用于局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗2020年7月，再鼎医药宣布与Turning Point公司达成合作，获得Augtyro在大中华区的独家开发及商业化权。根据协议条款，Turning Point公司获得2500万美元的预付款，最高至1.51亿美元的潜在里程碑付款等。2022年6月，百时美施贵宝公司宣布与Turning Point公司达成协议，斥资超过40亿美元收购后者，从而将Augtyro纳入其研发管线。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol Myers Squibb’s Application for Augtyro™ (repotrectinib) for the Treatment of Patients with NTRK-Positive Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors. Retrieved February 14, 2024 from https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-Augtyro-repotrectinib-for-the-Treatment-of-Patients-with-NTRK-Positive-Locally-Advanced-or-Metastatic-Solid-Tumors/default.aspx免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑Orum Therapeutics今日宣布已与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）达成最终协议。根据该协议，百时美施贵宝将收购Orum的在研潜在“first-in-class”抗体偶联蛋白质降解剂项目ORM-6151。根据该协议，百时美施贵宝已收购ORM-6151项目，并向Orum支付1亿美元预付款。此外，Orum还有望根据项目达成的进展里程碑收到额外款项，总交易价值可能达到1.8亿美元。▲Orum的药物发现平台（图片来源：Orum Therapeutics公司官网）ORM-6151是一款突破性的CD33靶向抗体偶联GSPT1降解剂，已获美国FDA授权进行1期临床试验，用以治疗急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征。ORM-6151通过Orum的GSPT1平台开发，使用创新的双精度靶向蛋白质降解（TPD²）方法。这种方法将新颖的蛋白质降解剂与抗体介导的精确递送结合起来，以靶向和治疗癌症。Orum所设计的分子胶降解剂，可通过E3泛素连接酶途径选择性地降解癌细胞内的靶蛋白。当与抗体结合时，这些降解剂可以精确靶向癌细胞，破坏GSPT1蛋白，并引发细胞死亡。▲Orum开发管线图（图片来源：Orum Therapeutics公司官网）在今年初药明康德的专访中，Orum Therapeutics公司的总裁兼首席执行官SJ Lee博士提到，整个行业当前的一个挑战在于开发针对“不可成药”靶点的药物。Orum正在利用其TPD²平台研发候选药物，这些药物专门针对病变细胞中的“不可成药”靶点，旨在提升疗效与安全性，克服小分子降解剂所面临的固有挑战。若欲了解专访详细内容，请见药明康德今日3条发布内容。百时美施贵宝近期一直积极布局其抗体偶联药物（ADC）管线。例如，今年4月该公司向总部位于慕尼黑的Tubulis投资约2300万美元，以开发靶向实体瘤的ADC。去年，该公司通过收购Turning Point Therapeutics扩大了ADC产品组合。2021年，卫材（Eisai）和百时美施贵宝联合宣布，双方达成金额高达24.5亿美元的全球性合作协议，共同开发和推广靶向叶酸受体α（FRα）的在研抗体偶联药物MORAb-202。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Orum Therapeutics Announces Acquisition of ORM-6151 Program by Bristol Myers Squibb. Retrieved November 6, 2023 from https://www.orumrx.com/news/orum-orm-6151-acquisition-by-bms[2] Bristol Myers buys Orum Therapeutics' protein degrader take on ADCs for $100M upfront. Retrieved November 6, 2023 fromhttps://endpts.com/bristol-myers-buys-orum-therapeutics-protein-degrader-take-on-adcs-for-100m-upfront/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新