Alphathera LLC

近年来，核药领域迎来爆发式增长。在精准医疗与诊疗一体化理念驱动下，核药创新技术加速升级，呈现出"核素迭代、靶标拓展、平台创新"等创新趋势。新型α核素药物、新功能靶向分子、智能开发平台等技术突破正重塑核药研发范式。本文概述了核药重磅交易和代表性RDC上市和在研药物，供研发人员参考。近年来，核药领域迎来爆发式增长。据统计，2024年核药市场规模达175亿美元，复合增长率13.48%，全球临床阶段核药管线超600项。在精准医疗与诊疗一体化理念驱动下，核药创新技术加速升级，呈现出"核素迭代、靶标拓展、平台创新"等创新趋势。新型α核素药物、新功能靶向分子、智能开发平台等技术突破正重塑核药研发范式。随着诺华Pluvicto在转移性去势抵抗性前列腺癌治疗中的成功，核药产业竞争焦点已从同位素选择转向系统性技术革新。一、α核素开启精准杀伤新时代靶向α治疗（Targeted Alpha Therapy，TAT）疗法是近年来核药领域的突破性方向，主要利用高能α粒子对肿瘤细胞进行精准杀伤。相比传统的β射线核素，α粒子具备更短的穿透深度和更高的线性能量转移（LET），能够在细胞层面实现高效破坏，同时降低对周围正常组织的损伤。其中，锕225（225Ac）凭借多阶段杀伤拓展难治瘤种，铅212（212Pb）以“短平快”的α治疗重塑临床范式，硼10（10B）则通过诊疗精准性开辟实体瘤新路径。创新性核素应用推动核药从“广谱杀伤”向“精准放疗2.0”升级。值得注意的是，同位素供应短缺是核药行业面临的最大挑战之一。在生产方面，现有创新技术包括原料替代，如212Pb用228Th替代铀矿，225Ac用核废料替代纯钍矿，10B开发新型前驱体；同时，使用模块化热室（212Pb）、在线辐照（225Ac）、超低温精馏（10B）等工艺革新技术；另有Telix公司构建"钍矿-分离-制剂"全链条，中核集团实现"反应堆-精馏-应用"闭环等产业协同创新流程，不断推动创新核素在核药开发中的精准诊疗应用（表1）。表1：创新α核素与传统核素对比核药的精准打击优势和技术迭代潜力持续吸引资本与产业资源（表2）。2024年2月，由诺贝尔化学奖得主Michael Welch教授创立的AlphaThera Bio宣布完成8500万美元A轮融资，致力于开发基于225Ac和镭223（223Ra）的TAT平台，并解决放射性核素稳定性和体内清除的挑战。自2023年以来，核药领军企业诺华分别与Bicycle Therapeutics、3B Pharmaceuticals、PeptiDream、Mariana Oncology等多家公司达成收购或药物开发合作，总金额近70亿美元。2024年7月，Novartis宣布与Radiomedix达成合作协议，开发TAT治疗方案，前期支付2000万美元，合作总金额超过10亿美元。2024年11月，诺华再与Ratio Therapeutics公司达成合作，共同开发针对生长抑素受体2（SSTR2）的放射性治疗药物，利用Ratio公司在放射配体治疗（RLT）发现和开发方面的专业知识及其两个专有研发平台——Trillium和Macropa，Trillium是一种药代动力学调控平台，能够针对任何特异性抗原靶标进行调控；Macropa是一种同位素225Ac螯合剂，这些平台均能够提升α粒子的肿瘤杀伤力。其中，国内药企东诚药业、远大医药等通过技术引进和合作加速国产替代。表2：近两年核药的重磅交易列举二、精准靶向及诊疗一体化1RDCRDC（Radionuclide Drug Conjugates）是一类创新的放射性药物，将精准靶向分子（单抗或多肽/小分子，Ligand）和强力杀伤因子（核素，Radioisotope）用连接臂（Linker）螯合剂（Chelator）偶联在一起而设计开发的药物形态；得益于其特殊的作用机制，RDC可实现高精度诊断及在治疗疾病的过程中具有不易耐药等优点，成为临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的药物，也被认为是目前核药靶向治疗领域最具潜力的发展方向之一。当前，全球已获批RDC药物11个，其中9个为诊断用，2款来自诺华公司分别为针对神经内分泌瘤的Lutathrea与前列腺癌Pluvicto为治疗性用药（表3）。Pluvicto是首个靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的治疗性RDC药物，通过β射线精准杀伤肿瘤细胞，2024年销售额13.92亿美元。Lutathera是全球首款治疗性RDC，针对SSTR2阳性肿瘤，Ⅲ期试验显示疾病进展风险降低79%，2024年销售额7.24亿美元。两款治疗性RDC的良好市场表现，让整个市场对核药赛道展现出强劲信心。表3：已获批RDC诊疗法当前管线中，RDC药物研发较活跃，临床前及早期临床候选药物较丰富（图1）。进入临床后期的管线中，目前已递交上市申请的RDC候选药共有8个，其中有2个治疗性RDC的上市申请进展较为艰难，131I-Omburtamab（靶向B7-H3）的上市申请经历了多次波折，目前尚未在全球主要市场获批；131I-Apamistamab（商品名Iomab-B）作为一种靶向CD45的RDC，在复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）治疗中展现了突破性潜力，但其上市申请因监管要求未完全获批，目前处于战略合作调整阶段。进入Ⅲ期临床的RDC药物进展较为积极的治疗性RDC有8个（表4）。以225Ac-PSMA-617、RYZ101和177Lu-Edotreotide为代表的全球首创药物具备较强的市场竞争力。图1：全球RDC研发管线布局表4：处于Ⅲ期临床的RDC药物2PRC根据靶向配体的不同，RDC可细分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物（SMRC）和多肽偶联核素药物（PRC）。PRC利用多肽将放射性同位素靶向递送至癌细胞中，通过“靶向多肽+核素”的精准设计，结合技术创新（如环肽、诊疗一体化），在实体瘤治疗中展现出独特优势。与抗体相比，多肽在组织渗透、药代动力学性质等方面优势独特，同时多肽蛋白的特异性表达与偶联功能可以满足RDC的技术突破方向要求。此外，通过环化改造（如形成环肽）或引入非天然氨基酸，可增强多肽的抗酶解能力和靶标亲和力。美国FDA已经批准多款靶向多肽核药，如Lutathera用的多肽是Octreotide（奥曲肽），证明了基于多肽分子开发RDC的可行性。2024年5月，诺华与PeptiDream公司开展多肽发现合作，利用其独有的多肽发现平台系统（PDPS），根据诺华指定的靶标，发现和优化创新大环肽。同月，诺华以17.5亿美元收购Mariana Oncology公司，该公司聚焦开发靶向肽核药，其主导项目MC-339是一种针对小细胞肺癌的在研的新型PRC，其携带的放射性同位素为锕系元素。本文其它内容请见创药网https://www.iddds.cn