Wave Life Sciences USA, Inc.

扫码报名2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛！ 随着2024年圣诞节的脚步临近，位于英国伦敦的葛兰素史克（GSK）在年末显得格外忙碌。 当地时间12月5日，GSK宣布了本周内的第三笔BD交易。这次是与丹麦生物技术公司Muna Therapeutics的合作，首付款高达3350万欧元。 GSK本周的第一笔BD交易，就让受让方映恩生物再次站在了风口。 12月4日，GSK宣布与映恩生物就一款ADC候选药物DB-1324达成合作。如果GSK后续选择行使海外权益，映恩生物将获得3000万美元的预付款及最高9.75亿美元的里程碑付款。 此前，映恩生物已与BioNTech、百济神州、Adcendo等多家药企达成了多项授权合作协议。据映恩生物于今年8月披露的港股招股书，相关交易总价值逾40亿美元。接连不断的交易，使得映恩生物成为了不少业内人士口中的“出海优等生”。 至于，作为交易主体的DB-1324，具体信息尚并未披露，新闻稿只是简单将其描述为“潜在同类最佳”以及针对“胃肠道癌症”。靶点未知，有业内人士猜测其为钙黏蛋白CDH17。目前，该靶点在研药物，均处于早期临床或临床前研发阶段。玩家包括BI、 Arbele (艾贝乐医药）、Chimeric Therapeutics等，其中专注于ADC形式药物研发的公司屈指可数。 GSK作为一家疫苗巨头，肿瘤学并不是其传统优势阵地，尤其是随着BCMA ADC药物Blenrep的撤市。然而，GSK并未放弃对Blenrep的后续开发，希望通过联用疗法的方式，重铸Blenrep昔日荣光。 实体瘤方面，GSK通过license-in的方式，先后从Mersana、翰森制药引进了三款分别靶向HER2、B7-H4以及B7-H3的ADC。此次与映恩生物的合作，是GSK对实体瘤ADC的又一次加码。 本周，GSK的第二笔交易将目光聚焦在了口服RNA小分子领域。 12月5日，GSK宣布与Rgenta Therapeutics达成一项多年期、多靶点的战略研究合作协议。根据协议，前者将利用后者的技术平台，开发指定靶点的新型口服靶向RNA小分子剪接调节剂。作为回报，后者将获得4600万美元的现金预付款和行权前里程碑款项，并且还可能从每个靶点中获得近5亿美元的里程碑付款。 Rgenta是一家临床阶段的Biotech，致力于开发一系列针对肿瘤和神经系统疾病的靶向RNA口服小分子药物，其核心管线RGT-61159目前处在 1a/b 期研究，拟用于治疗腺样囊性癌、结直肠癌及其他实体瘤。 GSK对RNA药物的投资热情并不亚于ADC。2019年，GSK从Ionis手中引入bepirovirsen，目前该药物是乙肝领域进展最快的在研RNA药物（推荐阅读：GSK终止乙肝疫苗二期临床）；此后，GSK又与CureVac、Arrowhead、Wave Life Sciences、杨森等多家药企达成合作，引进了一些RNA候选药物。 尤为值得一提的是，两个月前，GSK与其合作伙伴Wave Life Sciences宣布旗下RNA编辑疗法WVE-006获临床概念验证。虽然仍处临床早期阶段，但WVE-006作为首个进入临床开发的RNA编辑疗法，具有里程碑意义。 GSK的第三笔交易，将目光转向了神经退行性疾病领域。 12月6日，GSK宣布与Muna达成合作。根据协议，GSK利用Muna专有的MiND-MAP平台，发现和验证用于治疗阿尔茨海默病的创新药物靶点。Muna将获得3350万欧元的预付款，并且还可能从每个靶点中获得1.4亿欧元的里程碑付款。 MiND-MAP平台是此次交易的核心，该平台结合了单细胞空间多组学和生物信息学技术，能够识别与特定疾病（如阿尔茨海默病）相关的遗传、细胞及其他分子机制。 值得注意的是，上个月GSK刚与Vesalius Therapeutics建立多靶点战略联盟合作，以发现和开发帕金森病的新疗法，及另一种未公开的神经退行性疾病。 此外，GSK本周还宣布与智飞生物扩大了合作关系。智飞生物不仅获得了GSK旗下RSV疫苗Arexvy的10年销售权，而且双方还将带状疱疹疫苗Shingrix在中国市场的进口分销合作延长了五年。 Shingrix虽是一款带状疱疹疫苗，但在今年阿尔茨海默病协会国际会议上，GSK公布了其在预防痴呆方面的研究结果。与接种Pneumovax 23（PPSV23）及Zostavax（带状疱疹活疫苗，ZVL）的对照组相比，接种Shingrix疫苗的群体在三年内痴呆风险显著降低了24%，五年后这一降幅仍保持在20%。 小结： 创新药领域的BD交易，是充满不确定性的，GSK深知这点。2018年，GSK以51亿收购Tesaro获得的PD-1疗法Jemperli，在2022年上半年的销售额仅有800万美元，远低于预期；2020年新冠大流行期间，GSK押宝mRNA疫苗企业Curevac，结果不尽人意；2022年，GSK以33亿美元高价收购Affinivax，获得肺炎疫苗AFX3772，如今终止于2期临床…… 2022年，GSK成功剥离健康消费部门（CHC）后，将目光聚焦生物医药四大核心治疗领域：传染性疾病、HIV、免疫学/呼吸系统疾病、肿瘤学等。其中前三个领域是GSK的优势和主要收入来源领域，肿瘤学相对薄弱但却极具价值。 吃过亏的GSK，似乎正在调整其BD策略，采取更为分散的投资方式，以降低风险并增加成功的可能性。50亿以上的大额交易逐渐减少，将鸡蛋放在不同的篮子中，就像本周这三笔交易一样，不同领域，不同药物形式。 截止年底，如果GSK不再有其他BD交易达成，那么它将以一种“撒胡椒面”的BD模式结束2024年的最后一个月。 参考资料： 1.GSK官网 2.雪球 3.全球MNC深度分析（10）-GSK的辉煌、现状与展望（猎药人俱乐部） 4.GSK带状疱疹疫苗Shingrix研究新发现：显著降低痴呆风险，神经退行性疾病预防新突破（医苗视界） 5.其他公开资料 封面图来源：pixabay 大获全胜！礼来昨夜盘中大涨 2024-12-05 GSK终止乙肝疫苗二期临床 2024-12-04 抢先剧透！2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛（第三轮通知） 2024-12-03 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，报名参加肝病会议!

诺华近日宣布，已与 PTC Therapeutics 就 PTC518 达成全球许可和合作协议，PTC518 是一种 HTT mRNA 剪接调节剂，有潜力成为第一个针对亨廷顿病的口腔疾病缓解疗法。 根据协议条款，诺华将支付 10 亿美元预付款，并支付高达 19 亿美元的开发、监管和销售里程碑费用（共29亿美元，约合人民币211亿）。诺华还将在美国分享利润，并对美国以外的销售支付分级特许权使用费。 预计在 2025 年上半年完成正在进行的 II 期 PIVOT-HD 研究的安慰剂对照部分后，诺华将负责 PTC518 的开发、制造和商业化。 诺华此举是在去年放弃了自己的亨廷顿候选药物branaplam的开发之后做出的，该药物已进入2b期开发，因为得出的结论是该药物的风险可能超过任何潜在的临床益处。 29亿成交的亨廷顿病药物 PTC518作为生物制药公司最新数十亿美元交易的核心，是一种口服小分子候选药物。它能够渗透到大脑中，通过降低突变亨廷顿蛋白的产生来发挥作用，旨在防止大量神经元死亡和脑损伤——这两者都是亨廷顿病（HD）的标志，也是其病情进展的主要驱动因素。 它与罗氏脊髓性肌萎缩症 (SMA) 疗法 Evrysdi (risdiplam) 的药物发现引擎相同，该药物去年的销售额为 15 亿美元。 2024年9月，FDA授予了PTC518亨廷顿病的快速通道资格，这无疑为药物的研发进程注入了新的动力。 目前，PTC518正在II期PIVOT-HD试验中接受研究。2024年6月公布的中期试验数据显示，在12个月的时间里，受试者血液和脑脊液中的突变亨廷顿蛋白呈现“剂量依赖性降低”。 尽管PTC当时没有透露具体数据，但指出在临床评估中观察到了“有利趋势”，包括运动总分方面的改善。 根据周一的协议内容，PTC将继续负责完成PIVOT-HD试验（预计可能在2025年上半年完成）。此后，诺华将接管PTC518的开发、制造以及后续工作。 该交易的消息传出后，该公司股价大幅上涨，截至撰写本文时已上涨近 19%，至 52 美元。两家公司预计将在第一季度敲定许可协议。 诺华重返亨廷顿病领域 诺华公司对亨廷顿病领域一直保持着浓厚的兴趣。 早在2022年3月，当发现小分子候选药物branaplam可以降低突变亨廷顿蛋白的水平后，诺华曾一度考虑将其用于治疗亨廷顿病，而非其最初的脊髓性肌萎缩症适应症。 然而，由于检测到可能的副作用，诺华于2023年2月正式停止了branaplam在亨廷顿病领域的研发计划。 尽管如此，诺华并未放弃在亨廷顿病领域的探索。 今年早些时候，诺华与Voyager Therapeutics达成了高达13亿美元的协议，共同开发治疗HD和脊髓性肌萎缩症的候选产品。诺华希望通过利用Voyager的TRACER Capsid Discovery Platform来发现腺相关病毒衣壳，以将基因治疗有效载荷输送到大脑中。 此次，诺华与PTC Therapeutics达成的这一协议无疑为其在亨廷顿病领域的研发工作注入了新的活力。在utreloxastat（刚停止开发的另一款药物）遭遇挫折后，PTC急需新的增长点来推动其持续发展。而PTC518作为其在亨廷顿病领域的核心候选药物，有望在未来几年内成为公司的重要收入来源。 诺华首席执行官 Vas Narasimhan 表示，这项许可协议“增强了我们的神经科学产品线，反映了我们的战略重点和承诺，即探索针对需求未得到满足的神经退行性疾病的新的、潜在的变革性方法。” 亨廷顿病药物研发现状 作为一种常染色体显性遗传的神经系统变性疾病，亨廷顿舞蹈病是由位于 4 号染色体上的 Huntingtin （HTT）基因 1 号外显子的 CAG 重复序列异常扩增所致。疾病性质上本病呈完全外显，受累个体的后代患病概率为50%，可发生于所有人种，白种人发病率最高，属于神经系统罕见病。 临床症状上，亨廷顿舞蹈病整体复杂多变，远不止难以自控的“舞蹈”这一种症状，它的起病隐匿，进展缓慢，有运动障碍、精神症状、认知障碍这三联征。此外，眼球运动异常、构音障碍、吞咽困难、体重减轻、恶病质、睡眠和（或）性功能障碍也较为常见。患者病情呈进行性恶化，通常在发病 15～20 年后死亡。 亨廷顿舞蹈病（HD）目前仍然处在无药可治的状态，此前众多的开发商在开发HD药物都遭遇了挫折，包括诺华。HD目前没有治愈方法，只有一些药物可以帮助缓解症状。在PTC518出现之前，几乎所有的HD药物开发都以失败而告终。 2021 年 3 月，罗氏公司终止了其亨廷顿蛋白降低疗法 tominersen 的 3 期研究，因为此疗法被证明无效。一周后，Wave Life Sciences 同样终止了他们两款HD候选药物，因为它们在早期试验中未能充分降低亨廷顿蛋白水平。HD开发一周之内遭遇两次暴击。 2022年8 月，诺华的HD候选药branaplam的2b期临床研究VIBRANT-HD也以失败告终，主要原因是外周神经损伤副作用。终止研究的决定是独立数据监测委员会 (DMC) 在数据审查后提出的，并得到了 VIBRANT-HD 指导委员会的认可。诺华在branaplam上的壮志未酬也解释了他们总价29亿美元收购PTC的HD中期资产的动机。 目前，uniQure 被认为在开发亨廷顿舞蹈症基因疗法的竞赛中处于领先地位，其AMT-130候选药物已于 7 月产生了 1/2 期试验结果。另一个竞争对手拜耳 (Bayer) 透露，该公司已于 11 月放弃了其竞争对手 BV-101 基因疗法的开发。 另一家致力于亨廷顿舞蹈症 RNA 剪接修饰药物的公司是 Skyhawk Therapeutics，该公司于今年早些时候报告了其 SKY-0515 候选药物的 1 期数据。 结语 2024年底制药领域，诺华再出收购大单，斥资29亿美元获取了亨廷顿舞蹈症药物，为这个目前还无法治疗的病症带来了希望。期待在小核酸、基因疗法与干细胞疗法等被寄希望的创新领域，能早日实现突破。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 I-RNA 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多！

作者：布布 2024年终制药领域再出收购大单，诺华斥资10亿美元预付款获取了美国制药公司PTC Therapeutics的亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）药物PTC518的许可。如果达到特定开发、监管和商业里程碑，PTC还有可能从诺华获取19亿美元的潜在付款。 在完成正在进行的 PIVOT-HD 安慰剂对照部分（预计于 2025 年上半年完成）后，诺华将负责 PTC518 的开发、制造和商业化。两家公司将按 40/60 的比例（40% PTC 和 60% 诺华）分享美国市场的利润。预计该交易将于 2025 年第一季度完成。 01 亨廷顿舞蹈症是什么 亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）是一种遗传性神经退行性疾病，主要影响大脑的神经元，导致运动、认知和精神功能的逐步恶化。HD是HTT基因中的突变导致的，该基因位于4号染色体上，编码亨廷顿蛋白。突变使得基因中产生异常的CAG重复序列，导致亨廷顿蛋白的异常积累，从而损害神经细胞，特别是大脑中控制运动的区域。HD是一种致命的遗传病，其症状类似于阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）。 和其它众多神经退行性疾病一样，HD患者的大脑大多数在成年早期就开始出现了问题，HTT基因中重复的CAG序列导致大量亨廷顿蛋白的产生以及在神经元中的积累。罹患这种神经元疾病的患者在后期会大量死亡，尤其是控制运动的纹状体中的神经元。阿尔茨海默病患者的大脑整体萎缩，而亨廷顿病患者的纹状体位置则出现了一个洞。全球每十万人中就有3人会携带HTT基因。遗传这种疾病的人通常在 30 多岁或 40 多岁时开始出现症状，开始行走困难，四肢不由自主地抽搐，失去协调性，并过早死亡。但也有少年型亨廷顿病，早发于青少年时期。  HD的主要症状包括： · 运动症状：舞蹈症样不自主运动、肌肉僵硬、协调性差、步态异常。 · 认知症状：记忆力下降、注意力集中困难、决策能力减弱。 · 精神症状：抑郁、焦虑、易怒、行为和情感不稳定。 HD之所以被称为“舞蹈症”，是因为其主要的早期症状之一是舞蹈症样不自主运动（chorea）。这种症状表现为快速、无规律且不受控制的抽动或扭动，患者的动作看起来像是在跳舞一样，尤其是在四肢、面部和身体其他部位。 02 命运多舛的HD疗法开发 HD目前仍然处在无药可治的状态，此前众多的开发商在开发HD药物都遭遇了挫折，包括诺华。HD目前没有治愈方法，只有一些药物可以帮助缓解症状。但人们认为，降低突变基因导致的亨廷顿蛋白的水平就可以阻止纹状体神经元的大量丧失。然而在PTC518出现之前，几乎所有的HD药物开发都以失败而告终。 2021 年 3 月，罗氏公司终止了其亨廷顿蛋白降低疗法 tominersen 的 3 期研究，因为此疗法被证明无效。一周后，Wave Life Sciences 同样终止了他们两款HD候选药物，因为它们在早期试验中未能充分降低亨廷顿蛋白水平。HD开发一周之内遭遇两次暴击。 2022年8 月，诺华的HD候选药branaplam的2b期临床研究VIBRANT-HD也以失败告终，主要原因是外周神经损伤副作用。终止研究的决定是独立数据监测委员会 (DMC) 在数据审查后提出的，并得到了 VIBRANT-HD 指导委员会的认可。诺华在branaplam上的壮志未酬也解释了他们总价29亿美元收购PTC的HD中期资产的动机。 03 PTC518: HD疗法的新希望 PTC518 是一种口服小分子药物，可减少突变亨廷顿蛋白的产生。PTC518可穿透血脑屏障，具有选择性、可计量调节，且不会外排。 FDA在2024 年 9 月 26 日授予了PTC518 计划快速通道资格。快速通道资格通常授予有前途的、治疗高度未满足需求的疾病的疗法。 2024 年 6 月，PTC 宣布了 PTC518 在亨廷顿病患者中12 个月的中期研究PIVOT-HD的积极临床数据。结果显示，12个月后，HD患者血细胞中突变型亨廷顿蛋白含量出现持久的剂量依赖性下降。10 mg剂量组的下降水平达到43%。同时脑脊液中亨廷顿蛋白的剂量依赖性降低与血液中的水平相似。 此外， 12 个月的关键疾病测量值（包括总运动评分和 cUHDRS 量表）良好。中期结果还表明 PTC518 安全且耐受性良好，没有治疗相关的 NfL （神经丝蛋白，神经损伤相关的生物标志物）峰值。 PTC518 是使用 PTC 的创新剪接平台发现的。PTC依托此平台成功开发了脊髓性肌萎缩症的小分子药物Evrysdi (risdiplam)。Evrysdi是第一款获批的直接影响剪接的小分子药物，可产生稳定、有功能的 SMN 蛋白。Evrysdi的成功也被视为小分子药物靶向mRNA的里程碑事件。PTC518的发现同样是建立在PTC的剪切技术平台之上的。PTC518 导致不完全外显子（称为伪外显子）的剪接，从而阻止完整亨廷顿蛋白的产生并导致 HTT mRNA 快速降解。 PTC518不仅在发现平台上与Evrysdi一样，商业化的道路上也选择了与大公司合作的策略。罗氏获得了PTC对Evrysdi的特许权。2024年前三季度销售额为12亿瑞士法郎（13.5亿美元），为PTC创造了6140万美元的第三季度特许权使用费（2023年第三季度特许权费用为5020万美元）。 PTC518的发现和开发具有重要的前景和意义。作为一款针对HD的创新药物，PTC518利用PTC独特的剪接技术平台，通过调控mRNA剪接，抑制亨廷顿蛋白的生成，为HD患者提供了潜在有效的治疗方法。HD目前缺乏有效的治疗方法，而PTC518的潜力在于通过精准的剪接干预，能够减缓或阻止神经退行性病变的进展，带来显著的临床益处。 此外，PTC518的成功研发也代表了小分子药物在靶向mRNA剪接领域的进一步突破，预示着这一平台的广泛应用潜力。随着该药物在临床试验中的进一步推进，若能够证明其在HD中的疗效，PTC518可能成为该领域的首个有效治疗药物，极大地推动罕见神经退行性疾病的治疗创新。 从商业化角度来看，PTC518的成功可能会延续Evrysdi与罗氏的合作模式，推动与大公司合作的策略，进一步提升PTC在全球市场的影响力，并为公司带来可观的收入来源。 Ref. Molteni, M. On the long road to treating Huntington’s genetic stutter, scientists return to overlooked clues. STAT. 30. 11. 2022. Joseph, A. Huntington’s community grieves not just one therapeutic setback, but two. STAT. 13. 04. 2021. Branaplam : VIBRANT-HD Study Update. Novartis Press Release. 25. 08. 2022. FDA Grants Fast Track Designation to PTC518 Huntington's Disease Program. PTC Therapeutics Enters into a Global License and Collaboration Agreement with Novartis for PTC518 Huntington's Disease Program. PR Newswire. 02. 12. 2024. Sheridan, C. First small-molecule drug targeting RNA gains momentum. Nature Biotechnology. 39, pages 6–8 (2021). Joseph, A. Novartis to pay $1 billion upfront to license Huntington’s drug from PTC. STAT. 02. 12.2024. 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 “水土不服”的阿托品 2 时代的脚步已走到TCE双抗爆发的前夜 _ 3 药王放了个大 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666