Shanghai Meizhi Pharmaceutical Technology Co., Ltd

当新能源汽车一炮而红，给市场带来强劲增长动力之时，超越燃油车成为汽车行业的未来趋势；当《黑悟空》原创游戏火出海外，斩获“年度最佳动作游戏”和“玩家之声”两项大奖，引起国内一众游戏厂商的深思。 身处医药圈的投资人、企业家们，或也早已开始思考医药行业的“超车机会”在哪里？ 或是前段时间爆火的“顶流”GLP-1药物，或是近期BD出海交易频繁的双抗产品，甚至是起于罕见病、未来将发力于慢性病，实现对症治疗向病因治疗的小核酸药物。 但笔者认为，若在新药领域选出一个“风口”，经历20年沉淀，被誉为小分子药物希望的PROTAC药物，或许该有一席之地。 PROTAC的诞生与爆火 纵观历史，PROTAC的发展历程横跨20年，关键阶段可以分为四个： 图片来源：公开数据整理 概念提出阶段（2001年—2004年） 2001年，Crews教授和Deshaies教授首次在论文中提出了“PROTAC”的概念，但彼时，细胞渗透性和细胞活性并不理想，这也成了PROTAC发展的主要限制。 2003年，PROTAC被应用于靶向降解ER和AR受体，使得PROTAC能够有效降解Erα和AR。 技术进步阶段（2004年—2019年） 2004年，鉴于以肽为基础的PROTAC虽有生物相容性高、体内毒性低的优点，但却也有细胞通透性和合成等问题，随着E3连接酶小分子配体的发展，PROTAC快速进入小分子化阶段。 2010年，CRBNE3复合物的研究取得了重大突破，HIF1α肽的小分子模拟物被发现，为基于小分子结构的完全PROTAC的设计开启了新的可能性。 2015年，第一种基于VHL与CRBN的PROTAC出现，这一年发现了首个基于这两种E3泛素连接酶的PROTAC，其降解活性达到了纳摩尔级别。这一突破性的研究为PROTAC技术的发展奠定了重要基础，并标志着PROTAC作为药物开发的新途径得到了学术界和制药工业的广泛关注。 临床转化阶段（2015年—2019年） 2015年，PROTAC技术先驱公司Arvinas分别与默沙东、基因泰克达成合作，利用Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。 2015年，C4Therapeutics成立，聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。 2019年，ARv-110成为首个进入临床试验的PROTAC药物，通过将雄激素受体招募到CRL4-CRBN连接酶复合物中来靶向雄激素受体。自此，PROTAC进入了临床转化时代，设计用于降解致病蛋白质的多个分子进入临床，这一领域变得非常热门。 全球合作阶段（2019—2024年） 2019年，拜耳与Arvinas、百健与C4T、罗氏与C4T、吉利德与Nuri分别达成合作协议，共同开发PROTAC蛋白质降解药物。 2020年，赛诺菲与KymeraTherapeutics达成合作协议，共同开发蛋白降解管线KT-474。 2021年，辉瑞与Arvinas公司达成了一项战略合作，以24亿美元的价格共同推进ARV-471的开发和商业化。 2024年4月，诺华与Arvinas达成全球开发和商业化ARV-766的协议，同时Arvinas的临床前项目AR-V7出售给诺华。 很明显，PROTAC的四个发展阶段有着明显的里程碑意义，企业方面诞生了以Nurix、Arvinas、Kymera、C4T四大技术龙头为首的系列Biotech，也是这个阶段，Biotech企业间的差异化优势开始逐步出现。 数据来源：截至2025.01.10，公开数据整理（点击大图查看详情） 疗法方面也从ARV-110不断发展出ARV-471、NX2127、KT474等众多备受期待的疗法；合作方面，拜耳、罗氏、赛诺菲、辉瑞、诺华等大型企业纷纷入局，既推动了该领域的技术发展和应用，也将PROTAC从成药性验证阶段带向了商业化验证阶段。 那么问题来了，PROTAC究竟是怎样一个时代产品，能拥有如此魅力？ PROTAC的魅力所在 所谓PROTAC，即靶向蛋白水解的嵌合体，是一种创新的靶向蛋白降解技术。 图片来源：TargetMol小分子化合物专家 该技术通过一种小分子嵌合体，同时结合我们希望降解的目标蛋白（POI，ProteinofInterest）和E3泛素连接酶。这种结合促使目标蛋白被标记（泛素化），随后被细胞内的蛋白酶体降解。 与传统的小分子抑制剂不同，PROTAC实现了“催化性降解”，而不是简单的“一对一”抑制目标蛋白的活性。这种方法为调控细胞内蛋白质水平提供了新的策略。 结构上，PROTAC由三部分组成：一个与E3连接酶结合的配体，用于引导蛋白降解；一个与靶蛋白结合的配体，用于引导小分子的靶向定位；以及一个负责嵌合两个配体的连接子。 机制上，以泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质为基础的PROTAC，与传统的抑制剂的作用机制大不相同，它往往不需要与靶蛋白特异性结合，只需要捕获靶蛋白形成E3连接酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物就可以进行靶蛋白降解。因此理论上，PROTAC可以具备很多其他疗法不具备的优势。 靶向“不可成药”蛋白潜力：作为PROTAC最吸引人的特点，理论上PROTAC能够靶向几乎所有细胞内的蛋白以及跨膜蛋白进行降解，历史上被认为难以药物靶向的癌蛋白如原癌基因蛋白Myc和信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）等。 克服耐药性：PROTAC通过摧毁整个靶标蛋白，PROTAC彻底消除了靶蛋白的全部功能，因此不易受到靶蛋白表达增加和突变的影响，可以克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药性。 低毒性：PROTAC由传统“占位驱动”向“事件驱动”的模式转变，导致其具备强大的催化作用能力，使其在远低于小分子抑制剂的浓度下即可实现显著疗效，间接导致疗法的毒性作用降低。 可逆化：此外，与CRISPR和RNAi等其他蛋白降解技术相比，PROTAC具有与靶标可逆结合的优势，存在循环使用的可能，能够通过控制药物浓度或作用时间来精确调节蛋白水平，减少预期的脱靶效应或副作用。 目前，在愈发多样化的治疗策略之下，由传统小分子抑制剂，向单抗、RNA、ADC等创新疗法迅速演变的趋势已足够明显，而各种疗法的弊端与劣势之下，PROTAC的独特优势也是其作为潜力疗法的根本。 就现阶段而言，小分子抑制剂目前存在的最大挑战在于耐药性和脱靶效应，而单抗虽有较高靶向亲和力，但却也存在细胞渗透性差、口服不可用以及成本高等缺点，RNA疗法也同样面临脱靶效应、口服生物利用度差和组织渗透性不理想等挑战。 作为一种有前途的治疗范例，PROTACs比小分子抑制剂、单克隆抗体和其他治疗策略具有独特的优势。 当然，PROTAC技术并非毫无瑕疵，其显著挑战仍需引起高度重视。作为一种双靶点药物，PROTAC分子在分子量、分子刚性及水溶性方面均存在显著的局限性，这些不足直接削弱了其口服吸收效率和过膜性能。此外，与其他药物相比，PROTAC的化学合成过程也呈现出更为复杂与困难的特性。 目前，PROTAC已被广泛用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病、脱发、痤疮、哮喘、细菌感染以及部分传染性疾病的治疗。 PROTAC的开发现状 整体上看，目前的PROTAC药物开发已处于成药性验证阶段的最后阶段，或将在近两年正式跨入商业化阶段。 从首款PROTAC药物ARV-110诞生以来，目前全球范围内已有超过200余款新药，进入临床阶段的产品共有33款，占比16.3%。 数据来源：药智数据（数据截止2025年1月10日的临床活跃管线，临床前管线均考虑为活跃管线） 其中，临床III期的产品目前仅有ARV-471一款，预计有望在2026年上市；进入临床II期的产品则共有8款，分别是Cullgen的CG-001419、Kymera与赛诺菲的KT-474、Arvinas的ARV-110、C4T的CFT-8634、海创药业的HP-518、百济神州的BGB-16673、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华的ASP-3082。 靶点方向 针对全球在研PROTAC药物的靶点情况来看，几乎所有管线针对的靶点均已得到验证。其中，BRD4为最常见靶点，共有16个管线涉及，其次是AR、BTK，分别涉及14与12个管线。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 而针对临床阶段的PROTAC靶点分布情况来看，最集中的领域不再是BRD4，反而是BTK靶点的管线数量最多，共有四款新药，其次是AR与IRAK4，分别涉及4款与3款新药。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 对比之下，很明显的一点是，临床前阶段的靶点选择与临床阶段的靶点选择正处于不同的方向，比如全球在研靶点首位的BRD4，16个管线却均为临床前阶段，某种程度这也意味着PROTAC领域正在向着差异化竞争的趋势发展。 当然，无论是临床前，还是临床后，领域内的靶点选择也确实存在部分常青树，比如AR、BTK两者。 对于BTK靶点，其主要作用为促进B细胞生长、成熟、迁移和凋亡，因此肿瘤、自免疾病等多个领域的失调都可能是BTK通路失调所致，而作为现阶段研究较成熟靶点，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，但同时，BTK抑制剂耐药性与脱靶效应的问题也严重阻碍了领域发展。 靶向BTK的PROTAC顺势而生，其不再如小分子靶向药一般抑制蛋白酶活性，转而降解整个蛋白，使其可以完美避免耐药性等问题，因此很多药企将其作为BTK抑制剂的进阶产品。 部分靶向BTK的PROTAC 临床阶段 药品名称 原研企业 最高阶段适应症 临床Ⅱ期 BGB-16673 百济神州 B细胞恶性肿瘤; B细胞淋巴瘤 临床Ⅰ期 HSK-29116 海思科 B细胞恶性肿瘤 NX-5948 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 临床前 MZ-001 美志医药 自身免疫性疾病; 非霍奇金淋巴瘤 NW-7-295 麓鹏制药 血液肿瘤 HSK26784 海思科 B细胞白血病 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 目前，全球已有超过10款靶向BTK的PROTACs药物在研，横跨临床前与临床后两大阶段，其中百济神州的BGB-16673临床阶段最为靠前，其次是思科的HSK29116与NurixTherapeutics的NX-2127和NX-5948。 对于AR靶点，其作为类固醇激素核受体家族中的一员，其是一种依赖配体的转录因子，能够调控下游特定基因的表达，在维持肌肉骨骼、男性性相关功能以及前列腺癌的进展中起关键作用。 目前，AR靶向疗法已被开发用于治疗相关的人类疾病，AR拮抗剂也已被开发用于治疗前列腺癌，包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。然而，当今AR拮抗剂主要是通过抑制AR功能来发挥治疗作用，但这些小分子抑制剂一方面对具有AR基因扩增、突变和交替剪接的晚期前列腺癌无效，另一方面也在临床使用过程中也出现了耐药，因此开发一种新型有效的AR靶向疗法显得至关重要。 靶向AR的PROTAC拥有AR基因扩增表达，且能完美克服AR拮抗剂的耐药特性，目前正在持续吸引众多研究的注意，迄今为止全球已有20余款ARPROTAC降解剂在研，6款ARPROTAC降解剂进入临床。 部分靶向AR的PROTAC 临床阶段 药品名称 原研企业 最高阶段适应症 临床Ⅱ期 HP-518 海创药业 转移性去势抵抗性前列腺癌 GT-20029 开拓药业 寻常痤疮雄激素性脱发 ARV-110 Arvinas Inc 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc诺华制药 转移性前列腺癌 临床Ⅰ期 DG-01 德亘生物 前列腺癌 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 临床前 AR-V7 Arvinas Inc诺华制药 前列腺癌 SK-575 四川大学 癌症 ARD-61 密西根大学 去势抵抗性前列腺癌 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 其中Arvinas的ARV-110、海创药业的HP-518、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华合作的ARV-766进展最快，均已进入临床II期；德亘生物的DG-01与NurixTherapeutics的NX-2127则位于临床I期阶段。 适应症方向 根据有关统计数据显示，虽然PROTAC在多种疾病治疗中展现出广阔的应用前景，但在所有在研PROTAC管线适应症选择上，肿瘤仍是其最主要的应用方向。 全球在研的202个PROTAC药物中，有163个管线针对肿瘤性疾病，占比达到80.69%。其中实体瘤项目68个，占比33.66%，血液肿瘤项目25个，占比12.37%；而肿瘤之外，自免、神经退行性疾病、感染、代谢等领域也有较少布局。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 整体上看，肿瘤、自免、神经退行性疾病与病毒感染类疾病是目前PROTAC领域最主要的适应症方向。 对于肿瘤适应症而言，PROTAC分子可以特异性结合并降解致癌蛋白，进而抑制肿瘤细胞的生长、增殖以及转移，而由于PROTAC技术较传统靶向抑制剂，在耐药性、低毒性、可逆化与靶点空间上的优势，其也顺势成为癌症患者小分子疗法领域的全新治疗选择。 对于自免疾病而言，由于其病理机制的复杂性以及临床的异质性，靶向治疗可谓是自免疾病治疗的最佳选择，但是目前靶向治疗（小分子抑制剂与单抗等）所治疗的适应症分布较为集中，只能覆盖整个人体中20-25%的药物靶点，大量适应症仍缺少靶向药物，而就算是现有靶向治疗，在有效性、安全性方面也存在不少作用。而PROTAC药物无论是分子结构，还是作用机制上都成为治疗自免的不二之选。 目前，全球在研PROTAC药物中已有多款选择针对自免相关疾病，其中KymeraTherapeutics的KT-474已进入临床II期，适应症覆盖特应性皮炎、化脓性汗腺炎；百济神州的BGB-45035、Kymera的KT-621、Nurix的NX-5948则已进入临床I期，适应症分布针对特应性皮炎、慢阻肺等。 对于神经退行性疾病而言，原则上，PROTAC技术也能够靶向这些异常聚集的蛋白质，精准地调控这些致病蛋白的水平，促使其降解，从而缓解疾病症状，延缓疾病的进展。目前临床研究靠前的是Arvinas的ARV-102，适应症方向为帕金森病与进行性核上性麻痹。 对于病毒感染性疾病而言，部分病毒在感染细胞后会借助宿主细胞的蛋白质进行复制和生存。PROTAC技术能够针对这些与病毒相关的蛋白质进行降解，从而抑制病毒的感染和传播，这为开发新型抗病毒药物提供了崭新的思路和策略。 目前来看，虽然早期PROTAC多集中于肿瘤领域，但随着技术进步，现今其在越来越多疾病中展现的广阔的应用潜力，尤其是自免、神经退行性疾病等方面。 企业方向 就全球范围而言，自Arvinas成立之后，C4Therapeutics、KymeraTherapeutics等新贵公司相继成立，组成了如今技术领域的龙头企业。 以PROTAC技术的先驱者Arvinas为例，其目前共有六个处于临床阶段的在研项目，ARV-471已进入临床III期，大概率将成为全球首款获批上市的PROTAC疗法。之后则还有ARV-110与ARV-766两款位于临床II期的产品，适应症均指向前列腺癌；ARV-102、ARV-393与ARV-471三款处于临床I期的产品，适应症分别集中于神经退行性疾病、非霍奇金淋巴瘤等方向。 Arvinas在研PROTAC管线 药品名称 中国上市 原研单位 靶点 适应症 ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司 临床Ⅲ期 Estrogen receptor 乳腺癌; 转移性乳腺癌 ARV-110 Arvinas Inc 临床Ⅱ期 AR 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc; 诺华制药 临床Ⅱ期 AR 转移性前列腺癌; 转移性去势抵抗性前列腺癌 [phenyl-14C] ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司 临床Ⅰ期 Estrogen receptor _ ARV-393 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 BCL-6 复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤 ARV-102 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 LRRK2 帕金森病; 神经退行性疾病; 进行性核上性麻痹 A1874 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 ARV-825 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 AR-V7 Arvinas Inc; 诺华制药 临床前 AR 前列腺癌 ARVN-71228 Arvinas Inc 临床前 BCL-6 弥漫性大B细胞淋巴瘤 ARV-771 Arvinas Inc 临床前 BRD2; BRD3; BRD4 去势抵抗性前列腺癌 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 至于国内范围，以百济神州、开拓药业与海创药业为首的一系列国产Biotech，目前在PROTAC领域已拥有一定的行业地位，勉强可以挤进第一梯队，与四大龙头争雄。 当然，当PROTAC从技术阶段转向商业化阶段的关键时期，MNC怎可能放弃如此大好机会，礼来、诺华、安进等大药企也纷纷入场，试图拔得头筹。 小结 对于PROTAC领域而言，历经20年沉淀，PROTAC成药前景正在越来越明朗。 一者，随着时间推移，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出关键临床研究数据，甚至领域内即将迎来首款上市产品，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 二者，不同于早期靶点集中趋势，当下PROTAC领域一方面重点发力经典靶点的新老药物迭代，另一方面越来越多新靶点PROTAC正在持续出现。 三者，随着领域内玩家数量上涨，肿瘤虽仍是现阶段的主攻方向，但部分Biotech已经将目光放到了自免、神经退行性疾病等领域，百家争鸣有望。 而对于PROTAC市场格局，海外四大技术龙头的临床进展顺利，目前以Arvinas最为靠前，其ARV-471的III期临床数据即将读出，未来3-5年，或将成为全球首款上市的PROTAC新药。至于国内方面，百济神州、海创药业、开拓药业等国产Biotech企业的管线进展迅速，目前已与海外技术龙头处于同一研发阶段（临床II期），俨然具备了全球竞艺的资格。 总体来看，在此PROTAC赛道由“成药性验证阶段”向“商业化阶段”转化的关键时期，或许PROTAC真的有望成为继ADC、核药之后的下一个风口，我们拭目以待。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

ADC有多火，从前段时间召开的ASCO大会上就可初见端倪。 但爆火的同时，也让人不得不联想到PD-1同质化严重的结局，感慨其内卷程度的激烈。而对于药企而言，在涉足创新技术的同时，如何形成差异化竞争，如何避开同质化竞争，如何做到“人无我有”或许就成为了制胜关键。 于是，在ADC技术之外，越来越多药企选择致力于SMDC、RDC以及DAC等领域，而其中又以DAC最为新颖。 当抗体偶联药物（ADC）和靶向蛋白降解（TPD）两者强大技术相遇，DAC能给创新药领域带来怎样的惊喜，其又有何魅力被誉为ADC的下一代替代品？ 优势明显 DAC集两家之所长 TPD靶向蛋白降解作为近年最火热的技术之一，根据其作用原理有着十数个不同技术路线，其中发展最快的是分子胶和PROTAC技术。而TPD又因为可以影响蛋白的非催化功能，有望克服以前被视为“不可成药”的靶点的同时，还具备高效能和高选择性，具有克服耐药的优点。 ADC因为其靶向强、毒素活性强、高特异性、高载药量以及广泛适用性，在肿瘤领域具有广泛的应用前景，因其疗效确切，成为热门研究领域，发展迅速。 而DAC（抗体偶联降解剂）则兼具了ADC与TPD的优势，却又有着比两者更独特的优势。 DAC相对于TPD而言优势主要体现在三方面： 降解剂分子的优化难度下降：DAC可以在体内递送低生物利用度的蛋白降解剂，对降解剂的生物利用度需求降低。 偶联技术更加成熟：相较于其他递送方式如纳米颗粒等，抗体偶联技术更为成熟。 抗体的选择性高于小分子药物。 DAC相对于ADC而言优势也主要体现在三方面： 新颖的作用机制：DAC 通过降解靶蛋白发挥作用，提供了一种与传统药物作用机制截然不同的新治疗策略。 耐药性回避： 通过降解靶蛋白治疗疾病可能有助于避免与某些药物相关的耐药性问题。 广泛适用性： 理论上，DAC 可以靶向各种不同的蛋白靶点，具有广泛的潜在应用前景。 从结构上来讲，DAC与传统ADC具有相近的结构与作用机制，只是将毒素替换为了降解剂（现阶段主要是PROTAC与分子胶），通过抗体识别靶抗原，内吞后可裂解Linker经酶切释放降解剂，发挥作用。 DAC的结构形式 图片来源：药研网 当然，DAC虽有众多优势，且很大程度上可以避开与大多企业的同质化竞争，但是其开发难度却比ADC更大更复杂。 首先，DAC的降解剂需要对特定肿瘤细胞有靶向生物活性。因此DAC的抗原必须同时满足ADC内化与运输标准，以及在降解剂靶向的敏感细胞上高度表达。 其次，在有效载荷上，由于TPD分子的药效通常弱于 ADC毒素，DAC的载药量更高，由此产生的聚集性问题与代谢动力学影响也很重要。 之后，由于DAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要开发新的接头设计和偶联方法来克服这一问题。此外还需要考虑：可裂解接头的设计、DAC的降解剂载荷在溶酶体系统中的稳定性、降解剂载荷有效逃离溶酶体隔室的能力，以及有效载荷的旁观者效应倾向等等。 MNC入局 DAC赛道越来越火 随着DAC越来越多在药品有效性与安全性方面的优势被不断发掘，全球药企也逐渐开始了对于DAC药物的追逐赛。 2023年9月，Nurix Therapeutics宣布已与Seagen公司达成一项6000万美元的预付款，34亿美元里程碑付款的全新战略合作协议，推进一类称为抗体偶联蛋白降解药物（DAC）的新型药物，用于癌症治疗。 2023年11月，百时美施贵宝宣布与Orum Therapeutics达成协议，将斥资约1.8亿美元收购潜在“first-in-class”抗体偶联蛋白降解剂ORM-6151 2023年12月，默沙东与C4T达成独家许可和合作协议，以开发抗体偶联蛋白降解药物（DAC）。涉及1000万美元的预付款和6亿美元的里程碑付款，合作中C4T负责在发现阶段开发蛋白降解剂的有效成分，而默沙东则负责在发现阶段进行抗体偶联以构建DAC，以及后续的临床与商业化。 2024年2月，由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授创建的Firefly Bio宣布完成9400万美元A轮融资，用于开发一种蛋白降解偶联药物（DAC）平台，该平台使用强效催化蛋白降解剂作为ADC药物的有效载荷，结合了抗体偶联药物（ADC）和蛋白降解疗法的优势，同时也克服了两种模式结合时带来的潜在挑战。 目前，全球范围内对于DAC的研发，虽多处于早期阶段，关于DAC的实际表现也尚无定论，不论是在研发、设计、制造方面，均面临着不少的挑战。但这并不妨碍MNC率先布局，也不影响越来越多MNC与领域内biotech达成合作。 足见，DAC领域对于创新药前沿的重要趋势。 以稀为贵 DAC研发稳步前行 一句话充分诠释了为何MNC要选择研发早期阶段的DAC领域，即“风浪越大，鱼越贵”。 虽然相较市面上较热门的创新疗法而言，DAC无疑仍处于未经充分验证的初步开发阶段。该领域内的在研药物并不多，更别提对外公布的药物。但在以稀为贵的创新药领域，有了上述优势性的验证，已经足够默沙东、BMS、基因泰克等多家知名药企从中寻求制胜机会。 而就目前阶段来讲，与专注于DAC领域的biotech合作明显性价比更高。 部分DAC（抗体偶联降解剂）管线信息 名称 研发企业 靶点 适应症 最高临床阶段 最新更新时间 ORM-5029 Orum Therapeutics HER2 (临床Ⅰ期) HER2晚期实体瘤(临床前) HER2+乳腺癌 临床Ⅰ期 8/17/22 ORM-6151 Orum Therapeutics;百时美施贵宝股份有限公司 cd33 (临床Ⅰ期) 急性髓系白血病 ; 骨髓增生异常综合征(临床前) 血液肿瘤 临床Ⅰ期 5/14/24 ORM-1023 Orum Therapeutics undisclosed SCLC,NET 临床发现 - ORM-1153 Orum Therapeutics undisclosed undisclosed 临床发现 - ABBV-787 艾伯维 BET ; CD33 (临床Ⅰ期)急性髓系白血病 ;复发性/难治性急性髓系白血病 临床Ⅰ期 11/25/23 UBX-303-1 Ubix Therapeutics Inc BTK (临床申请) B细胞恶性肿瘤 临床申请（已完成） 1/2/24 TE-1146 Immunwork Inc - (临床前) 多发性骨髓瘤 临床前 - CCL1-5 基因泰克 brd4 - 临床前 - GNE-987 罗氏制药 ;美国基因泰克有限公司 BET - 临床前 - 数据来源：公开数据整理 据不完全统计，当下DAC领域进入临床阶段的产品已经超过10个，但绝大部分都处于临床前与临床I期阶段，其中Orum Therapeutics是目前该领域披露管线最多的企业，拥有包括ORM-5029与ORM-6151在内的四款DAC产品，其中ORM-6151更是被BMS以上亿美元的代价收入囊中。 而Orum Therapeutics作为DAC领域的绝对主力，ORM-5029与ORM-6151两款产品也尤为引人注目。 ORM-5029 作为全球首个进入临床阶段的DAC药物，ORM-5029的抗体部分是HER2抗体帕妥珠单抗（pertuzumab），payload则是采用的分子胶SMol006（即将CC-885的苯环甲基替换为含仲胺的脂肪链）， 连接子则是Val-Cit PABc。 其临床前数据显示，ORM-5029与SMol006、Kadcyla和/或Enhertu治疗相比，其治疗HER2表达细胞系的疗效增强了10-1000倍。其细胞杀伤活性远优于SMol006、CC-885，以及ADC药物T-DM1与T-Dxd。 作用过程和机理如下图所示，先结合胞外第一靶点HER2，之后内吞进入胞内，连接子在溶酶体被切割，释放蛋白降解payload。之后便是对第二靶点GSPT1的识别和降解，最终导致肿瘤细胞的死亡。 ORM-5029在HER2低表达模型中表现出体内活性 图片来源：Orum Therapeutics公司官网 在之前公布的小鼠异种移植模型中，ORM-5029被观察到强大的功效，如单剂量活性优于 T-DM1、在HER2低表达的MDA-MB-453异种移植小鼠模型中，同等剂量下ORM-5029展现出与T-Dxd同等的肿瘤生长抑制活性。 目前，ORM-5029已经推进到临床Ⅰ期剂量爬升阶段。 ORM-6151 与ORM-5029的大体结构相差不大，ORM-6151只是将抗体部分换成了CD33，由于在CD33阳性AML细胞系中有效，而对CD33阴性细胞系无效。其原则上具有更加优异的靶向特异性。 体外活性方面，在表达人CD33的MV4-11人急性淋巴细胞白血病（AML）细胞系中，ORM-6151的活性比GSPT1蛋白降解剂SMol006、CC-90009（临床阶段分子）至少强3个log，与辉瑞已上市CD33的ADC药物Mylotarg相当。 安全性方面，在一项体外对健康人骨髓祖细胞影响的研究中，ORM-6151与GSPT-1蛋白降解剂、CD33 ADC相比，对红系、髓系和巨核细胞祖细胞增殖的影响最弱。 出色且长效的抗肿瘤活性，加之安全性方面的惊艳变现，最终也导致BMS愿意花1亿美元预付款买入ORM-6151这个产品，目前，ORM-6151已经获得FDA批准开展AML的Ⅰ期临床试验。 很明显，DAC药物具有优于单纯降解剂更优异的体内药效，且更稳定长效，耐受度更高。具有不错的发展潜力，有望成为新的肿瘤治疗策略。面对如今PROTAC领域频频传来低迷的临床结果，开发DAC似乎是个不错的转变策略。 而国内布局上，虽然如凌科药业、开拓药业、海思科、美志医药与万春医药等企业均在PROTAC领域有所布局，但目前来看，似乎仅有嘉兴优博生物在DAC领域拥有技术平台，却暂无任何一款产品进入临床。 总结 整体来看，虽然DAC领域在大多数人看来，更像是初生的婴儿，不仅对外公布的药物不足，布局的玩家数量也不多。但其实，以目前MNC对于该领域的涉足程度来看，其相较很多研究程度更深的领域，反而更有吸引力，不惜重金入局抢得先机。 更关键的是，也正是由于DAC领域属于新兴领域，对于国内产业而言，海内外差距反而比其他领域更小，加之DAC领域需要抗体平台与蛋白降解平台的结合发展，而国内方面，抗体与蛋白降解企业不仅数量巨大，且质量优势也不小，两个领域完全可以携手一起挑战DAC这个全新的领域。 或许，中国创新药产业还能因此再次站在全球制药强企之前。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

作者 | 婷婷截止2024年，中国PROTAC行业仍处于探索阶段，尚无产品获批。预计至2028年，首个PROTAC药物有望获批上市，将逐步开拓中国PROTAC行业市场规模。预计至2030年，行业市场规模有望达到2.8亿元，2028-2030年年复合增长率为0.8%。目前已有超过20款PROTAC进入了临床试验阶段。一些国内的药企比如开拓药业、海思科、百济神州、美志医药、睿跃生物、海创药业和万春医药子公司Seed Therapeutics等均已在PROTAC领域布局。本文率先介绍：海思科医药、百济神州和开拓药业的相关PROTAC管线布局。  01  海思科药业海思科医药集团股份有限公司成立于2000年，是一家集新药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司。公司目前聚焦疼痛、肿瘤、呼吸系统疾病及代谢性疾病四大核心治疗领域，搭建PROTAC、多肽偶联药物（PDC）、吸入制剂技术三大技术平台；持续推进筛选、分析和评估创新药靶点。目前已有19个创新药物处于临床开发阶段，早期研发项目30余项。海思科率先在国内布局前沿的PROTAC技术平台，瞄准肿瘤市场，现有三款在研的处于临床1期PROTAC药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR- PROTAC）。HSK29116是基于PROTAC研发平台筛选出的全球领先申报临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，有望成为first-in-class药物；2023年，PROTAC技术平台新项目HSK38008和HSK40118项目已完成IND申报。图1.海思科医药研发管线HSK29116（BTK-PROTAC）HSK29116是海思科自主研发的靶向BTK的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，是国内首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC药物。HSK29116具有选择性阻断BTK激酶活性和蛋白酶体降解双重抗肿瘤活性，通过调节信号通路干预B细胞发育，控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。HSK29116一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。目前BTK小分子抑制剂已成功应用于B细胞淋巴瘤的治疗，但现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，副作用大，共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。HSK29116不仅对野生型BTK具有更好的药效，同时可克服BTK抑制剂常见的耐药突变问题。若其成功上市，可为B细胞恶性肿瘤患者带来更好的临床获益和更多的药物选择。图2.HSK29116对BTK C481S蛋白的降解作用临床前研究的结果显示，与第一代BTK抑制剂相比，HSK29116具有更好的靶点选择性（图2），并且基于其独特的作用机制，可以克服C481S突变所带来的耐药性（图3）。如果在即将开展的临床试验中证实了安全性和有效性，将有望为CLL以及套细胞淋巴瘤等B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者带来福音。该品种已于2021年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床，根据计划，公司拟在约6家研究中心尽快开展HSK29116散的I期临床试验，评价HSK29116散在复发或难治B细胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。目前国内和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中，已开展到第四个剂量组，进展良好。2022年4月，公司向美国食品药品监督管理局（FDA) 提交的HSK29116新药临床试验申请获得FDA许可。美国临床将作为HSK29116全球多中心研究的重要组成部分，即将正式启动I期临床试验。  图3.HSK29116与伊布替尼的靶点选择性比较HSK40118（EGFR-PROTAC）肺癌是中国高发病率的癌种之一，其中非小细胞肺癌占比约为85%。随着发病人数持续增长，非小细胞肺癌治疗药物的需求越来越大。在非小细胞肺癌患者中，最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，大约占50%。EGFR-TKI是治疗此类突变最有效的药物。2016年-2020年，中国EGFR小分子靶向药物市场从22亿元增长至108亿元，随着基因检测技术的不断完善和普及，预期到2025年，中国EGFR小分子靶向药物市场规模将达到368亿元，针对非小细胞肺癌患者更有效的靶向治疗方案，仍然存在大量未被满足的临床需求。图4.EGFR信号通路创新药HSK40118片是海思科自主研发的口服 EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是基于海思科领先的Protac研发平台筛选出的第二个小分子抗肿瘤药物。由靶向EGFR蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶的招募配体和连接这两个部分的linker组成的三联体。临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。临床前研究表明，HSK40118在体外对突变型EGFR蛋白具有良好的抑制以及降解活性，对EGFR L858R-T790M双突变、ex19del(或L858R)-T790M-C797S三突变体内移植瘤的生长具有显著的抑制效果，提示HSK40118对3代EGFR-TKI诱导的获得性耐药突变患者将产生显著疗效，有望延缓甚至克服由于长期使用EGFR-TKI导致的EGFR耐药突变问题。2023年1月，海思科创新药HSK40118片的药品临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。HSK40118或将为非小细胞肺癌患者提供一种新的治疗选择，具有重要的临床和社会意义。HSK38008（AR- PROTAC）前列腺癌是全球男性发病率排第2位、死亡率排第5位的恶性肿瘤。前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性，因此去除雄激素治疗是转移性前列腺癌的基础治疗手段。然而，转移性前列腺癌经去除雄激素治疗约18-24个月后，几乎所有患者都进展成恶性程度更高的转移性去势抵抗性前列腺癌。因此，在进一步改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者有效治疗方面，仍存在未满足的医疗需求。全球市场研究和咨询机构Nova One Advisor的数据显示，2021年全球前列腺癌治疗市场规模估计为152亿美元，预计到2030年将增加到249亿美元。该机构补充说，预计在2022年至2030年期间，这一市场将以9.4%的复合年增长率增长。结合前列腺癌的高发病率，该临床需求则更加迫切。创新药HSK38008口服制剂是海思科自主研发的全球首个口服雄激素剪接变异体降解剂，用于前列腺癌的治疗。该药物可通过蛋白酶体途径将雄激素受体剪接变异体降解，阻断雄激素受体信号通路的传递，从而抑制前列腺癌细胞的生长与增殖，达到治疗前列腺癌的目的。临床前研究表明，HSK38008在体外可显著抑制雄激素受体突变的前列腺癌细胞（AR-V7）增殖。细胞增殖结果显示，HSK38008能够显著抑制AR-V7 阳性细胞系(如22RV1)中的细胞增殖，并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出对VCAP(人前列腺癌细胞)的抗增殖具有协同作用。体内药效方面，在AR-V7突变的22RV1去势小鼠移植瘤模型中，HSK38008剂量依赖性地抑制了肿瘤生长，在10mpk时TGI＝89.8%，30mpk时显示出完全的肿瘤消退，药效显著优于ARV-110和恩杂鲁胺。该药物若成功上市将为前列腺癌患者带来福音，我们期待该药物的后续进展。海思科医药基团持续聚焦创新药物研发，除商业化阶段产品及临床研究项目外，海思科约有30个项目处于筛选阶段，涉及肿瘤、自免、呼吸和眼科等治疗领域，未来将有多个项目申报IND，未来的商业化潜力可期。  02  百济神州BGB-16673：不久将启动Ⅱ期拓展临床百济神州成立于2010 年,是一家全球性生物科技公司，专注于为全球癌症患者发现和开发创新抗肿瘤药物，提高药物可及性和可负担性。通过强大的自主研发能力和外部战略合作，不断加速开发多元、创新的药物管线（图1）。图1.百济神州研发管线总览百济神州始终将血液肿瘤作为重点布局领域之一，持续强化在血液肿瘤领域的全球竞争力。公司持续扩大血液肿瘤药物研发管线的布局，覆盖领域从淋巴瘤逐渐扩展至白血病和骨髓瘤，并形成了以核心产品百悦泽®（泽布替尼）、潜力管线药物BCL-2抑制剂和BTK CDAC（BGB-16673)为主的血液肿瘤产品组合（图2）。图2.血液肿瘤领域研发管线BGB-16673是百济神州首个计划进入临床的基于嵌合式降解激活化合物（ChimericDegradation Activating Compound，CDAC）技术平台开发的分子。BGB-16673是一种口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，旨在降解野生型BTK和多种突变型BTK。CDAC平台具有差异性优势，其构建的具有更广泛的E3连接酶可减少剂量限制毒性，克服E3连接酶相关耐药，扩大靶点谱。临床前研究数据显示，BGB-16673具有良好的药理学特性、高活性和高选择性、良好的口服生物利用度和较长的半衰期。动物研究中耐受性良好，同时，BGB-16673具有克服耐药突变（如BTK C481S、T474和L528W）的潜力，有望突破BTK抑制剂耐药性问题。目前正在进行1期临床研究（NCT05006716、NCT05294731）（图3）。图3.CDAC平台优势及BGB-16673克服耐药突变结果BGB-16673的首次人体研究的初步结果表明，在既往接受过多线治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，临床缓解有意义，快速到达缓解，且耐受性良好，截至目前，在既往接受过多线治疗的患者人群中安全性特征良好，未达到MTD、未见房颤、高血压。总之，这些数据支持进一步研究BGB-16673在多种B细胞恶性肿瘤中的临床活性；本研究计划在CLL/SLL和MCL患者中进行2期剂量扩展（图4）。图4.BGB-16673的持久性和安全性结果及BGB-16673 BTK CDAC拓宽开发项目另外，基于CDAC平台，百济神州已经建立起丰富的CDAC产品管线。管线的靶点丰富，涵盖了实体瘤、肺癌和血液瘤领域（图5）。图5.CDAC产品管线  03  开拓药业GT20029：全球首个外用PROTAC已进入Ⅱ期临床开拓药业成立于2009年，专注发展以皮科和肿瘤等相关疾病为核心，尤其是雄激素受体相关的潜在“best-in-class”和“first-in-class”创新药物。开拓药业前瞻性布局了包含小分子创新药、生物创新药及联合疗法的多元化产品管线，拥有7款正在开展临床研究的产品，包括两款雄激素受体(AR)拮抗剂、AR-PROTAC化合物、ALK-1单抗、Hedgehog抑制剂、mTOR激酶靶向抑制剂和PD-L1/TGFβ双靶点抗体，以及正在进行临床前研究的ALK-1/VEGF双抗和c-Myc抑制剂等。图6.开拓药业研发管线开拓药业目前正大力发展PROTAC技术平台。GT20029是开拓药业基于PROTAC技术开发的外用化合物，通过降解雄激素受体蛋白可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。针对雄激素性脱发和痤疮，2021年4月，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准GT20029开展I期临床试验。2021年7月，GT20029中国I期临床试验完成首批受试者给药。2021年7月，GT20029获得美国食品药品监督管理局(FDA)的I期临床试验许可。2022年2月，GT20029美国I期临床试验完成首例受试者给药。GT20029基于PROTAC技术开发，是全球首个在中国和美国均完成I期临床试验的外用PROTAC化合物（图6）。2023年2月，开拓药业宣布其自主研发的靶向雄激素受体(AR)的新型蛋白降解嵌合体(PROTAC)化合物GT20029在治疗雄激素性脱发和痤疮的美国I期临床试验中取得积极顶线结果。数据显示，GT20029在健康受试者、雄激素性脱发受试者和痤疮受试者中均展示良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。该项I期临床试验是一项在美国开展的随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的剂量递增研究，以评估GT20029在健康受试者中单剂给药剂量递增和在雄激素性脱发或痤疮受试者中多剂给药剂量递增后的安全性、耐受性和药代动力学特征。该项I期临床数据显示，在单剂给药剂量递增阶段和多剂给药剂量递增阶段，GT20029在所有剂量组的安全性和耐受性均良好。在单剂给药剂量递增阶段，未发生治疗期间的不良事件。在多剂给药剂量递增阶段，常见的不良事件均为轻度，包括在给药部位出现干燥、瘙痒、灼热感、疼痛等。研究期间未发生严重不良事件，未发生大于等于三级的治疗期间的不良事件，未发生导致受试者终止试验或死亡的治疗期间的不良事件。在单剂给药剂量递增阶段，所有剂量组的受试者无系统暴露量，所有样品浓度均低于定量下限(LLOQ, 0.003ng/mL)。在多剂给药剂量递增阶段，雄激素性脱发和痤疮受试者连续14天给药后，系统暴露量有限，各剂量组平均峰浓度(Cmax)均在定量下限附近波动，且最高不超过0.015ng/mL。2023年8月，开拓药业宣布GT20029治疗男性雄激素性脱发(“AGA”或“脱发”)中国II期临床试验已完成全部180名患者入组。图7. GT20029在中国开展临床情况在之前的临床前研究显示，GT20029通过降解AR蛋白，能够有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊萎缩微型化作用，抑制毛发变细、变软和脱落，同时能够有效抑制皮脂腺发育和皮脂分泌。GT20029仅在局部产生疗效，较少的皮肤渗透可以减少全身药物暴露，从而获得更好的安全性。对二氢睾酮(DHT)诱导的脱发小鼠模型药效学研究的重复结果表明，GT20029可显著促进毛发生长，且有统计学差异。此外，对丙酸睾酮(TP)诱导的金黄地鼠皮脂腺斑痤疮模型药效学研究的结果表明，GT20029可显著抑制皮脂腺斑的增大，且有统计学差异。我们希望开拓药业加速推进GT20029的临床进程，为全球雄激素性脱发和痤疮患者群体提供安全有效的创新疗法。参考信息：海思科官网、健康界、百济神州官网、开拓药业官网  2024 BiG十周年  6月13-14日，十年一药，日出东方！BiG十周年  关键词：  源头创新与转化、创新技术平台（PROTAC/分子胶；双抗ADC；小核酸药物；AI+大分子）、临床研究&国际化开发策略（肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域）▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？