Beijing Genetech Pharmaceutical Co. Ltd.

本文作者：余吉 2020 年 1 月，常用降糖药拜唐苹 以 0.18 元/片的低价成功中标集采。这一超过 91% 幅度的降价在当时被不少媒体称为「自杀式」报价，不仅刷新了拜唐苹在全国销售的最低价，也成就了跨国药企拥抱集采的典型案例。 然而，两年后，不少糖尿病患者一度发现，0.18 元/片的拜唐苹几乎买不到了。「公立医院断货很长时间，几次到医院找大夫开药都说没货了。」 与此同时，湖南、河南等多省公布的阿卡波糖续约名单中，均未见此前中标的拜耳药业。 拜唐苹，为何进集采后却开不到了？ 曾低价中标，后悄悄离场 拜唐苹（阿卡波糖）是一种口服降血糖药，由拜耳药业原研。它可竞争性抑制葡萄糖苷水解酶，抑制淀粉分解成葡萄糖，减少肠道内葡萄糖的吸收，从而缓解餐后高血糖，降低血糖。 1994 年，拜唐苹进入中国市场。到了 2017 年，拜唐苹在中国的销售额就已经占到全球销售总额的 80% 以上。在进入集采前，拜耳 2018 年第三季度财报显示，「在处方药产品中，销售增长最强劲的是糖尿病治疗药物拜唐苹增长 14.3%，且主要由于中国市场的销量增长。」 正是这样一款药物，在国家开展药品集采后，率先树立了「原研药低价中标」的典范。 2020 年 1 月，在第二批国家药品带量集采中，原研企业拜耳为拜唐苹报出了 0.18 元/片的低价，从 61.29 元一盒直降至 5.42 元一盒。 当时，拜耳的这一报价不仅远低于另一款中选药贝希（绿叶集团生产阿卡波糖，报价 0.32 元/片），还以「同类品种超过最低报价 1.8 倍则出局」的「品间熔断」竞标规则，直接淘汰了此前最大的竞争对手——华东医药的卡博平，一举拿下了河南、山西、内蒙古、辽宁、云南等 16 个省份。 然而，两年时间过后，曾经高调入场的拜唐苹开始逐渐离场。 2022 年 9 月 29 日，湖南省公共资源交易服务平台发布了《关于阿卡波糖和头孢拉定口服常释剂型非中选产品接续申报结果的公示》，此前中标企业拜耳未在续约名单。 而这一结果对拜唐苹的供应产生了直接的影响。 「9 月之前还是有的，但之后就完全没货了，医院也开不出来。」湖南一家三甲医院的内分泌科医生陈静（化名）说。 面对前来开拜唐苹的患者，陈静一般会推荐其它院内可以开出的阿卡波糖，「这样价格相对来说比较便宜」。不过，陈静同样表示，还有不少患者不愿更换品牌。「很多人吃习惯了拜唐苹，只能从药店自行购买，但价格肯定没有原来的五块多便宜。」 相似的情况不止在湖南出现。 2022 年 6 月，由河南省医保局牵头的十三省集采联盟对阿卡波糖等国家第二、四批带量采购协议期满的药品进行集采续约结果公示，阿卡波糖中标企业包括药友制药、湘江药业、绿叶制药、鲁抗医药、石药欧意、中美华东、海正药业和北京博康健，均为国内企业，拜耳未在其中。 对此，拜耳中国处方药事业部在回应国内媒体采访时表示：「自 2022 年 4 月起，拜唐苹各省的国家集采合约陆续到期，接续工作正在陆续开展，中选规则及市场环境均已发生较大改变，拜唐苹仍将积极参与接续工作。拜耳在每一轮集采中，均会结合市场竞争环境、产品生命周期、全球供应链等多重因素充分考量、合理报价。」 集采后，拜唐苹多地断货 实际上，自低价中标集采以来，围绕着拜唐苹的纷争一直没有停过。其中，一个最主要的话题是「缺货」。 在拜唐苹中标后的两年时间内，上海、辽宁、广东、云南、山东等多地都曾出现拜唐苹断货的消息。 集采后，以山东为代表的中标地区经历了第一波拜唐苹的缺货。 据 2020 年山东《齐鲁晚报》报道，「大批药贩子、糖友跨省来鲁抢购拜唐苹，一些不法药贩来到山东的医院、药店抢购 5.42 一盒的拜唐苹，然后以 3 盒 50 元、10 盒 150 元、20 盒 250 元、50 盒 600 元不等的价格对外出售。」 山东青岛某三甲医院内分泌科医生刘明（化名）回忆，在经历了第一波缺货后，医院迅速调整了开药方案。「原本一个次可以开 2～3 个月的药，后来就限购了，只能开 1 个月的量，实在缺货的时候，还会给挂号患者排个队，有药了再通知他们依次来取。」 「2020 年初刚进集采时曾有过一次缺货，当时主要是低价引起的抢购。」河南郑州某三甲医院内分泌科医生曹芳（化名）也有相似的经历，「不过后续很快调整回来了。」 与此同时，非拜唐苹中标区域的一些医院里，同样出现了拜唐苹缺货的情况。 湖北武汉某医院内分泌科医生朱婷（化名）回忆，拜唐苹进入集采后，武汉地区的医院就基本都开不出来了。「很多患者看了新闻听说降价，但是来了发现根本买不到，我们也很难解释清楚政策。」 于是，在这些非中标区域里，一些患者转向了其他中标的阿卡波糖。不过，朱婷表示，也有一些患者换药一段时间后，再次换回了拜唐苹。「这种就只能通过网络或其他途径购买，价格还是要贵一些。」 2021 年，《健康时报》报道山西太原、云南昆明均有病人表示，医院门诊开不到拜唐苹，只有住院病人可以开到，而这两地也是拜唐苹的中标区域。2021 年 6 月，云南省药品集中采购平台发布公告，增加部分国家集采药品补充供应企业，其中包括了阿卡波糖。 这些信息再度引发了对拜耳是否达到协议供应量的质疑。 对此，云南卫健委在接受媒体采访时表示：「拜唐苹因质优价廉，相比市场其它品牌降糖药具有更高性价比，或因此使该药短期内出现多地供不应求的情况。」 而拜耳回应表示，拜唐苹在云南第一个协议年度的集采协议量约为 75 万盒，因为产品的原研质量保障及低廉的集采价格得到市场的认可，在完成集采协议量的基础上，最终首年实际供应率约为协议量的 4 倍，超额完成带采指标。 此外，拜耳中国处方药事业部在 2022 年 10 月接受媒体采访时表示，拜唐苹于 2020 年初参与国家集采，中选后确保中国市场稳定供应，合约期内在各中选省均超量完成供应，实际供应量均远超签约量。 续约药企价格更低，但原研药还没到绝路 回顾过去几年，种种围绕着拜糖苹的缺货、断货事件，似乎是旺盛市场需求的另一种体现。那么，一直在「超额供应」的拜耳为什么会选择退出集采续约？ 2020 年 11 月，参与集采的第一年，拜耳处方药全球总裁 Stefan Oelrich 在第三季度财报会上表示，拜唐苹的销量从年初开始增长了 40％。然而，尽管拥有 16 省的供应量，拜耳的 2020 年中财报却显示，拜唐苹第二季度全球营收为 40 亿欧元，同比下降 74.2%。 显然，拜唐苹以低价换来的「量」，没能补上整体的亏损。 不过，在拜唐苹逐渐退出续约时，它的昔日对手卡博平再次杀回了集采战场。 作为华东医药的核心产品，卡博平在全国集采前的售价约 40 元，是拜唐苹的 70% 左右。凭借着价格优势和首仿的身份，卡博平占据了全国阿卡波糖 31.56% 的市场份额，仅次于拜耳的 59.43%。 不过，在第二批国家集采中，卡博平因报出了高于拜耳最低价 1.8 倍的价格（13.9 元/盒）被规则直接淘汰。 失去院内市场后，卡博平迅速转战院外和零售市场。虽然华东医药在 2021 年第一季度报告中提到，「中美华东主要产品阿卡波糖片收入及毛利与上一报告期国家集采执行前相比均出现明显下降」，但 2021 年度报告则表示「阿卡波糖产品销量保持稳定」。 2022 年 6 月卡博平（50mg）以 0.2 元/片的价格顺利中选河南 13 省药品联盟开展的国家药品集中带量采购续约。而在湖南省单独进行的「询价续约」中，每盒 50mg 60 片的卡博平以 10.57 元中标，折合一片价格为 0.176 元，比当年拜唐苹中标集采的「自杀式」报价 0.18 元还要更低。 不仅如此，湖南千金湘江药业、石药集团和四川绿叶制药的阿卡波糖也报出了相同的低价。 图源：湖南省公共资源交易服务平台 而拜唐苹，则逐渐放弃了曾经的「自杀式」报价。 2022 年 9 月，在江西省发布的集采接续中选结果公示中，拜耳给出了 0.25 元/片的报价，相比此前的中标价格上涨超 30%，但不敌绿叶制药的 0.18 元/粒和重庆药友制药的 0.15 元/片。另根据湖南此前公布的询价结果披露，拜耳在甘肃的续约中标价是 0.2834 元。而近年以来，在经历了最初几年的灵魂砍价后，集采的底层逻辑开始逐渐变得温和。如头孢氨苄，在各省集采续标中接连涨价。（点击查看丁香园往期文章：《「地板价」挺进集采，凭啥这款药续标还涨价了？》） 2024 年 7 月 1 日， 河北省医用药品器械集中采购中心公布国家集采到期续签药品中选结果，其中对超 1.8 倍药品和原国采中选未选择该省的药品经专家论证和价格谈判，最终确定拜唐苹为该省中选药品，中选价格为 0.25 元/片（50 mg）和 0.425 元/片（0.1 g）。对于拜唐苹和其他原研药来说，集采这个持续竞争的赛道上，新的机会仍在持续萌发中。（策划：z_popeye｜监制：carollero） 题图来源：视觉中国 参考资料： 1.《昔日拜唐苹全球最低价中标集采震动业界，如今拜耳退出多地集采续约》界面新闻 https://www.jiemian.com/article/8231625.html  2. 《原研药集采落地情况如何？官方回应：拜唐苹已超额完成！》E药经理人. https://mp.weixin.qq.com/s/WkhUkfTuuxNDV7r7FROScg 3. 关于阿卡波糖和头孢拉定口服常释剂型非中选产品接续申报结果的公示.湖南省公共资源交易服务平台. https://yycg.hnsggzy.com/HomePage/ShowDetailPage.aspx?InfoId=29166 4. 《61.29元→5.42元！便宜降糖药引药贩子跑山东抢购，有人为开药竟威胁医生》齐鲁晚报. https://mp.weixin.qq.com/s/FMu0UKKEDbD1a-e7jyMnwg 5. 拜耳中国2018年第三季度财报.拜耳中国官方微信. https://mp.weixin.qq.com/s/yINisedNUpkASvBPeJXTgg 6. 拜耳在Covid-19疫情影响下表现坚挺.2020年第二季度财报. https://mp.weixin.qq.com/s/74dSZPgCe1zGcUTcFyQ1uQ 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

未经授权，不得转载影响含铝佐剂疫苗吸附率和解离率的因素分析Analysis on Factors Affecting Adsorption and Desorption Rates of Aluminum Adjuvant-containing Vaccines刘 超1，张艳艳2(1. 北京博康健基因科技有限公司，北京 102200；2. 印度瑞迪博士实验室有限公司北京代表处，北京 100022)摘要：吸附率和解离率作为含铝佐剂疫苗重要的体外质量评价指标，是降低临床试验风险的重要保证。随着含铝佐剂疫苗评价手段的不断升级和工艺研究的日益深化，行业也对可为相关产品提供系统解析和深入分析的参考资料提出了更高层次的需求。该文基于项目实践经验，重点从佐剂特性、抗原特点和工艺特征方面论述分析，辅以评价方法设计的改善建议，系统总结了原辅料、铝佐剂、制剂工艺、检测方法等影响含铝佐剂疫苗吸附率和解离率的因素，旨在为制剂产品的开发提供参考和借鉴。关键词：铝佐剂；疫苗；吸附率；解离率以下为文章节选包括b 型流感嗜血杆菌结合疫苗，吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗，肺炎球菌多糖结合疫苗，重组乙型肝炎疫苗，人乳头瘤病毒疫苗，新型冠状病毒灭活疫苗在内的含铝佐剂疫苗作为国际市场上商品化疫苗的重要组成部分，占我国已上市和在研含佐剂疫苗总数的80％以上，与每个人的健康息息相关。此类疫苗中的铝佐剂因可接受的安全性和有效性，历经近百年、数十亿剂的临床验证，已成为使用十分广泛的人用疫苗佐剂[1]，包括氢氧化铝佐剂、磷酸铝佐剂、羟基磷酸铝硫酸盐佐剂及铝佐剂与其他成分组成的新佐剂系统等。铝佐剂的吸附作用既可通过防止抗原聚附到器皿壁上以减少疫苗制备和贮存过程中的损失，又可影响免疫作用的强度和类型[2]。含铝佐剂疫苗的免疫原性评价受多种因素影响：铝佐剂吸附前后及解离后疫苗中抗原的聚集和稳定性等理化特性是产品表征的主要考察项[1] ；铝佐剂的粒度分布及其均匀性[ 如多分散性指数(PDI) 和跨距(span) 值]、辅料种类和抗原特性是保证吸附工艺的重要基础；整个货架期的疫苗吸附强度及其保持状态是研究过程中间体和终产品质量控制的关键参数；暴露于体内环境的吸附率和解离率是影响机体免疫应答的重点评估方向[3]。当然，佐剂的用量既要考虑降低疼痛、红肿、硬结、肉芽肿炎症等局部不良反应，又要考虑因佐剂包裹抗原过于紧密而抑制抗原释放和免疫效应的情况，需通过临床前研究确定诱发最大免疫反应的最小剂量。美国FDA 批准的和国内上市的疫苗中，铝佐剂用量多低于每剂0.5 mg 铝，个别介于每剂0.5 ～ 0.85 mg 铝，此数据可作为用量选择的初步参考[2]。↑长按二维码阅读全文作者简介：刘 超(1988—)，男，工程师，从事药物制剂研究和产品开发。E-mail：liuchaohzj37@163.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

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