IFM Tre, Inc.

编者按：NOD样受体3（NLRP3）炎性小体的异常或慢性激活与多种代谢疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生和发展相关。因此，能够特异性阻止NLRP3炎性小体形成和激活的分子，成为药物研发的热门目标。近日，IFM Therapeutics的研究团队在Journal of Medicinal Chemistry期刊发表论文，详细描述了一种对NLRP3具有强效选择性的潜在“first-in-class”小分子拮抗剂——DFV890（又称IFM‐2427）的发现过程。DFV890通过直接结合NLRP3来抑制中枢神经系统外NLRP3的活性，从而避免相关促炎性细胞因子的成熟以及细胞焦亡。目前，DFV890治疗多种疾病的2期临床试验正在进行。论文指出，在该研究中，药明康德与多家研究机构的生物学、ADME和DMPK团队完成了多项体内外分析实验。人体的先天免疫系统是抵抗病原微生物的第一道防线。在这道防线上，有一种名为NLRP3的免疫调节蛋白充当着传感器，当它被入侵微生物激活后，能够改变蛋白构象，引发多蛋白分子机器“炎性小体”（inflammasome）的组装，随后触发细胞炎症反应，例如激发“焦亡”程序，将感染了病原微生物的细胞清除。然而NLRP3并非只会在感染状态下被激活。过去十多年的研究发现，多种代谢疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病都与NLRP3在非感染状态下的长期激活有关，常见的包括代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）、痛风、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和心血管疾病。一些新研究还发现，在人们熟悉的阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，NLRP3炎性小体的激活也是驱动特征性病理变化——tau蛋白异常——的一个重要因素。这些发现导致NLRP3成为药物研发领域一个富有前景的热门靶点，尤其是通过小分子特异性阻止NLRP3炎性小体的形成和激活，同时又保持免疫系统其他部分的正常功能，有望为多种与慢性炎症相关的疾病带来开创性疗法。根据Journal of Medicinal Chemistry论文的描述，新的小分子拮抗剂DFV890以第一代NLRP3拮抗剂CRID3为起点，经过一系列结构分析，由磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamide）取代CRID3的磺酰脲（sulfonyl urea）基团作为核心结构，以提高化学稳定性和渗透性。同时，通过杂环取代和立体选择性优化，减少代谢毒性，提升活性，显著改善药代动力学特性。效力数据显示，DFV890在培养的人THP-1细胞系和人全血细胞中可以有效阻断NLRP3炎性小体下游的炎症因子IL-1β，IC50值显示药物活性提高近18倍。药代动力学分析表明，与优化前相比，DFV890在肝细胞中的清除率降低至1/10左右，动物模型中口服生物利用度翻倍。这些药代动力学特性的提升意味着更少的药物剂量即可达到有效血药浓度，预测人用剂量从1200 mg降至45 mg，也意味着临床用药的安全性更优。▲DFV890的结构改造示意图（图片来源：参考资料[1]）诺华（Novartis）公司在2019年获得了IFM Therapeutics子公司IFM Tre的NLRP3抑制剂产品组合的全部权利，包括这款已处于临床阶段的潜在“first-in-class”拮抗剂。目前，DFV890已经进入多项临床2期试验，评估其对膝骨关节炎、家族性寒冷性自身炎症综合征（一种罕见的遗传病）的有效性和安全性，以及在冠心病患者中降低炎症的效果等。期待靶向NLRP3的突破性药物能够早日问世，造福广泛疾病的患者。参考资料：[1] Dong-Ming Shen et al., Discovery of DFV890, a Potent Sulfonimidamide-Containing NLRP3 Inflammasome Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry (2025) Doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02759[2] Christina Ising et al., NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature (2019) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z[3] IFM Therapeutics and Novartis Complete Previously Announced Acquisition of IFM Tre. Retrieved May 8, 2019 from https://www.ifmthera.com/news/ifm-therapeutics-and-novartis-complete-previously-announced-acquisition-of-ifm-tre/欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

编者按：NOD样受体3（NLRP3）炎性小体的异常或慢性激活与多种代谢疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生和发展相关。因此，能够特异性阻止NLRP3炎性小体形成和激活的分子，成为药物研发的热门目标。近日，IFM Therapeutics的研究团队在Journal of Medicinal Chemistry期刊发表论文，详细描述了一种对NLRP3具有强效选择性的“first-in-class”小分子拮抗剂——DFV890（又称IFM‐2427）的发现过程。DFV890通过直接结合NLRP3来抑制中枢神经系统外NLRP3的活性，从而避免相关促炎性细胞因子的成熟以及细胞焦亡。目前，DFV890治疗多种疾病的2期临床试验正在进行。论文指出，在该研究中，药明康德与多家研究机构的生物学、ADME和DMPK团队完成了多项体内外分析实验。人体的先天免疫系统是抵抗病原微生物的第一道防线。在这道防线上，有一种名为NLRP3的免疫调节蛋白充当着传感器，当它被入侵微生物激活后，能够改变蛋白构象，引发多蛋白分子机器“炎性小体”（inflammasome）的组装，随后触发细胞炎症反应，例如激发“焦亡”程序，将感染了病原微生物的细胞清除。然而NLRP3并非只会在感染状态下被激活。过去十多年的研究发现，多种代谢疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病都与NLRP3在非感染状态下的长期激活有关，常见的包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、痛风、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和心血管疾病。一些新研究还发现，在人们熟悉的阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，NLRP3炎性小体的激活也是驱动特征性病理变化——tau蛋白异常——的一个重要因素。这些发现导致NLRP3成为药物研发领域一个富有前景的热门靶点，尤其是通过小分子特异性阻止NLRP3炎性小体的形成和激活，同时又保持免疫系统其他部分的正常功能，有望为多种与慢性炎症相关的疾病带来开创性疗法。根据Journal of Medicinal Chemistry论文的描述，新的小分子拮抗剂DFV890以第一代NLRP3拮抗剂CRID3为起点，经过一系列结构分析，由磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamide）取代CRID3的磺酰脲（Sulfonyl Urea）基团作为核心结构，以提高化学稳定性和渗透性。同时，通过杂环取代和立体选择性优化，减少代谢毒性，提升活性，显著改善药代动力学特性。效力数据显示，DFV890在培养的人THP-1细胞系和人全血细胞中可以有效阻断NLRP3炎性小体下游的炎症因子IL-1β，IC50值显示药物活性提高近18倍。药代动力学分析表明，与优化前相比，DFV890在肝细胞中的清除率降低至1/10左右，动物模型中口服生物利用度翻倍。这些药代动力学特性的提升意味着更少的药物剂量即可达到有效血药浓度，预测人用剂量从1200mg降至45mg，也意味着临床用药的安全性更优。▲DFV890的结构改造示意图（图片来源：参考资料[1]）诺华公司在2019年获得了IFM Therapeutics子公司IFM Tre的NLRP3抑制剂产品组合的全部权利，包括这款已处于临床阶段的“first-in-class”拮抗剂。目前，DFV890已经进入多项临床2期试验，评估其对膝骨关节炎、家族性寒冷性自身炎症综合征（一种罕见的遗传病）的有效性和安全性，以及在冠心病患者中降低炎症的效果等。期待靶向NLRP3的突破性药物能够早日问世，造福广泛疾病的患者。参考资料：[1] [1] Dong-Ming Shen et al., Discovery of DFV890, a Potent Sulfonimidamide-Containing NLRP3 Inflammasome Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry (2025) Doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02759[2] Christina Ising et al., NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature (2019) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z[3] IFM Therapeutics and Novartis Complete Previously Announced Acquisition of IFM Tre. Retrieved May 8, 2019 from https://www.ifmthera.com/news/ifm-therapeutics-and-novartis-complete-previously-announced-acquisition-of-ifm-tre/欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

//   • 司库奇尤单抗2024年销售额同比增长25%； • 管线中共有12个自免在研产品，涵盖23个适应症； • 诺华的BTK产品率先在非肿瘤治疗领域亮相； • 来自度普利尤单抗的压力，让诺华寻求更早阶段的投入。 2024年，度普利尤单抗凭借141.79亿美元的销量摘下自免药物的王冠。赛诺菲在自免领域“一骑绝尘”的同时，各家MNC一边发力，一边望其项背。阿达木单抗跌下神坛之后，艾伯维凭借利生奇珠单抗重返赛场，2024全年销售额117.18亿美元，并且跑出了同比增长50.09%的速度。而强生的乌司奴单抗去年卖出了103.61亿美元，与之分庭抗礼。 此时，诺华口袋里的拳头产品司库奇尤单抗，去年卖出了61.41亿美元，排在自免药物前五之外。实际上，这款产品在2024年的销售额同比增长了25%，纵向而言表现并不逊色。但是，诺华确实需要一个新的产品来继续分食庞大的自免市场。 诺华有多少自免管线 这位自免领域的老将并不是毫无准备。实际上，诺华在这一赛道上拥有相当丰富的临床管线，共有12个在研产品涵盖23个适应症（见下图）。 来源|诺华官网（上下滑动查看） 除了司库奇尤单抗继续拓展针对肌炎、风湿性多肌病的治疗之外，BAFF-R单抗Ianalumab的进展较快。这是一款抗B细胞活化因子受体单抗，具有BAFF-R抑制和B细胞耗竭的双重作用模式。目前，针对干燥综合征、系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的治疗已进入临床3期。今年1月，诺华计划启动Ianalumab针对系统性硬化症的临床研究。 另有多个适应症处在2期临床。其中包括CD19 CAR-T产品YTB323，正在开展针对干燥综合征、系统性红斑狼疮和肌炎的研究。CAR-T作为自免领域新加入的种子选手，已吸引了全球多个玩家参与。而从研究进展来看，起跑线的差异并不大。 此外，诺华手里还有一款NLRP3抑制剂。NLRP3是一种叫做炎症小体的大型蛋白质复合物的一部分，被认为和动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、炎症性肠病、非酒精性脂肪肝等一系列疾病相关。这是诺华在2019年以15.75亿美元收购IFM Tre获得。目前，NLRP3抑制剂正在进行骨关节炎治疗的临床研究。 再次回到熟悉的阵地 当然，诺华最近的“黑马”当属BTK抑制剂。一周前，瑞米布替尼（remibrutinib）率先在中国申报上市，用于H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹（CSU）。这也是BTK产品在非肿瘤治疗领域的首次正式亮相。 对诺华来说，荨麻疹是其在自免领域最熟悉阵地之一。早在2003年，诺华和罗氏共同打下了奥马珠单抗的江山，用于治疗免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹。此番瑞米布替尼再次从荨麻疹治疗入手，可见诺华仍然站在属于自己的舒适圈。 据公司公布的数据显示，在一项关键的3期研究 REMIX-1 和 REMIX-2 中，瑞米布替尼在早期治疗时已有明显的症状改善，并且一直持续到第 52 周。对于使用第二代H1抗组胺药但仍存在症状的 CSU 患者而言尤其如此。与安慰剂相比，瑞米布替尼在第 24 周时的显著改善包括每周荨麻疹活动评分（UAS7）、每周瘙痒严重程度评分（ISS7）和每周风团严重程度评分（HSS7）等方面。在第 24 周时，接受安慰剂治疗的患者转为使用瑞美布替尼，在转换后的第一周就观察到了瑞米布替尼的疗效，并且一直持续到研究结束（治疗 28 周）。在第 52 周时，近一半的患者完全摆脱了瘙痒和风团（UAS7=0）。 其实，针对BTK抑制剂在自免领域的研究早已暗流涌动，但是前景似乎并不明朗。德国默克的evobrutinib一度呼声很高，这是一款高选择性、口服、可穿透中枢神经系统的 BTK抑制剂，针对复发型多发性硬化症治疗。尽管evoburutinib的2期临床数据展现出积极的结果，但是在3期临床试验中，与口服特立氟胺相比，并未达到其主要终点，令人扼腕。  罗氏的一款口服、可逆性和非共价BTK抑制剂fenebrutinib也瞄准了多发性硬化症，并在2020年宣布推进3期临床。不知道已经有了王牌产品奥瑞珠单抗，罗氏能否在这个领域的研发更顺利一些。 而阿斯利康作为BTK抑制剂的鼻祖，目前并没有进入自免赛道的迹象。另一位当红小生百济神州，也一直在拉长BTK产品在血液瘤领域的坡道。 瑞米布替尼在荨麻疹领域的成功，或许正在改写BTK 抑制剂的游戏规则。此外，诺华正在开展瑞米布替尼针对慢性诱导性荨麻疹、化脓性汗腺炎、食物过敏的临床研究。 奥马珠单抗之后 回过头来看奥马珠单抗，这是目前为止FDA 唯一批准的用于靶向和阻断IgE的抗体。而这款即将过期的“凤梨罐头”依旧在2024年贡献了超过44亿美元的销售成绩。 尽管奥马珠单抗的基本、主要专利已到期，配方专利将于2025年底在美国到期。但奥马珠单抗已经找到新的出路。2024年2月，FDA批准奥马珠单抗用于减少1岁及以上患有IgE介导食物过敏的成人和儿童意外接触一种或多种食物时可能发生的过敏反应。 而另一边，度普利尤单抗的长驱直入让诺华感受到危机。 去年11月，度普利尤单抗治疗慢性自发性荨麻疹的补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA受理，PDUFA预定审批日期为2025年4月18日。如果获得批准，将成为美国十年来首个针对慢性自发性荨麻疹的靶向疗法。这意味着，留给诺华的时间不会太多。 于是，诺华决定向更早阶段投入。本月初，诺华与日本公司Kyorin Pharmaceutical（杏林制药）达成协议，以5500 万美元的首付款，获得Kyorin临床前产品 KRP-M223的全球独家权利。诺华负责该产品的开发、制造以及商业化。KRP-M223是一种MRGPRX2拮抗剂，用以治疗慢性自发性荨麻疹等与肥大细胞相关的过敏性和炎症性疾病。目前，该产品尚处在临床前阶段。 中国市场的信心和对手 回到BTK抑制剂瑞米布替尼。从诺华选择在中国首发上市不难看出，其对中国市场寄予厚望。 过去几年，公司几款产品在中国的表现确实可圈可点。2024年Q1，诺华中国实现10亿美元收入，同比增长31%，其中PSCK9抑制剂英克司兰钠和心血管药物Entresto都交出了不错的成绩。2024年财报显示，诺华在中国市场收入39亿美元，同比增长21%，占全球收入的7.7%。 其实，中国的创新药公司也一直瞄准奥马珠单抗专利到期之后的荨麻疹治疗市场空间。 去年9月，石药集团的奥马珠单抗生物类似药的荨麻疹适应症获批。济民可信的一款半衰期延长的IgE单抗产品JYB1904，正在进行针对慢性自发性荨麻疹的2期临床试验，预计将在2026年上半年获得该试验的顶线数据。而就在去年末，纳斯达克上市公司RAPT THERAPEUTICS与济民可信就该产品达成一项独家开发和商业化许可协议。 天辰生物则在最近的美国过敏、哮喘与免疫学会年会（AAAAI 2025）上，公布了其自主研发的新一代抗IgE抗体LP-003治疗慢性荨麻疹的2期临床中期数据。结果显示，LP-003在关键疗效指标上优于现有抗IgE疗法奥马珠单抗，且展现出长效优势。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2359期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com