University of the Philippines

RNA干扰(RNAi)疗法的发展始于1998年发表在Nature杂志上的一篇题为“Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans”重要论文。Andrew Fire、Craig C. Mello等科学家发现，使用长双链RNA (dsRNA)能够沉默秀丽隐杆线虫中特定基因的表达。 在该研究的基础上，Thomas Tuschl等在2001年发表的另一篇Nature论文中揭示，使用小干扰RNA (small-interfering RNAs,siRNAs)在哺乳动物细胞中实现了序列特异性RNAi，且不会诱导使用长双链RNA (dsRNA)引发的免疫反应。基于这些重要发现，siRNA在科研及治疗领域的应用开始发展。 来源：Nature Biotechnology 与单链反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides，ASO)不同，siRNA是短的双链RNA (dsRNA)，由一条与靶RNA具有相同序列的正义链，及一条互补引导(反义)链组成。在被细胞摄取后，siRNA与RNA诱导沉默复合物（RISC，一个由AGO2内切酶、反式激活应答RNA结合蛋白2和DICER1组成的多蛋白系统）相互作用，正义链被清除，引导链（反义链）充当识别靶序列的模板，介导互补靶mRNA的结合及降解，从而终止靶蛋白的翻译。 反义寡核苷酸(ASO)是首个获监管部门批准的寡核苷酸药物，合成ASO可以被设计成靶向剪接信号序列并调节pre-mRNA剪接(图1a)，也可以被设计成结合靶mRNA中的互补序列，并招募核糖核酸酶H1 (RNase H1)以降解靶mRNA(图1b)。外源性siRNA是内源性miRNA的“表亲”，利用siRNA诱导沉默复合物（siRISC）介导基因沉默(图1c)。miRNA利用miRNA诱导沉默复合物(miRISC)通过使mRNA脱帽或缩短poly(A)尾巴介导基因沉默（图1d）。（来源：Nature Biotechnology） 目前，全球已有6款RNAi药物获批上市，验证了RNAi疗法在人类中的应用。随着RNAi不断取得治疗突破，该赛道的产业热度也在急剧上升。2023年以来，制药巨头BD之风也吹到了RNAi领域，罗氏牵手Alnylam（潜在交易总额28亿美元）、BI牵手瑞博生物（潜在交易总额超20亿美元）、诺华牵手舶望制药（潜在交易总额41.65亿美元）……MNC已毫不掩饰对RNAi疗法的兴趣。此外，从管线来看，医药魔方NextPharma®数据库显示，截至2024年7月26日，全球有超620个RNAi项目同步在研。 已获批上市的RNAi疗法 来源：Nature Biotechnology RNAi疗法具有特异性沉默几乎任何治疗靶点的潜力。然而，将这类创新性疗法带给更多患者仍面临巨大的挑战，其中递送问题最为突出。过去几年，RNAi疗法递送技术进展如何？RNAi疗法的靶点选择有何讲究？临床开发有哪些注意点？未来的优势发展方向在哪？近日，来自University of Massachusetts Chan Medical School的两位科学家在Nature Reviews Drug Discovery 杂志发表一篇综述文章，就以上问题展开了深入探讨。 来源：Nature Reviews Drug Discovery   01   递送突破 siRNA向靶组织或细胞类型的功能性递送受到多种因素的影响，包括给药途径、生物屏障、外渗、组织或细胞摄取和内体逃逸。目前获批用于递送siRNA的技术包括LNP和基于GalNAc的偶联技术（肝脏递送）。其中，偶联介导的递送是目前临床上递送siRNA的主要平台。在LNP和GalNAc介导肝脏递送取得成功后，目前适合递送的组织正在扩大。其中，中枢神经系统(CNS)、眼睛、肺、肌肉和皮肤递送显示出可喜的进展，其他组织（包括肾脏、心脏、脂肪、胎盘和胰腺等）的递送也正在积极探索中。这些进步主要归因于最近递送平台和给药模式的创新。例如，通过局部给药（local administration）可将siRNA选择性递送至中枢神经系统（CNS）、眼睛、肺和皮肤；通过系统递送（systemic delivery）可以使siRNA到达肌肉、肾脏、心脏、脂肪、胎盘和胰腺，虽然这种方法没有选择性，但siRNA在可接受的剂量水平下会优先在这些组织中的某些细胞类型中积累。 在不同组织中实现治疗性RNAi递送的技术 来源：Nature Reviews Drug Discovery ▌系统性递送 偶联介导的递送 GalNAc偶联siRNA结合细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），通过内吞作用，促进肝细胞摄取。已获批上市的6款RNAi疗法有5款使用了GalNAc系统。GalNAc介导的肝细胞递送是一种独特的情况，肝脏的天然过滤功能、高血流量、开窗内皮以及ASGPR的快速循环共同导致了强大的疗效和持久性。目前，一些靶向偶联物，包括抗体、工程蛋白、肽、适体和脂质，正在开发用于siRNA肝外递送(图2a)。 肝外递送 改变药代动力学特征以改善siRNA全身分布和促进肝外疗效的策略（来源：Nature Reviews Drug Discovery ） siRNA向非肝组织的系统递送在概念上是复杂的，需要更好地理解驱动清除和生物分布的原理。siRNA的生物分布可能受到给药途径、核酸酶稳定性和清除器官生理特性的影响。肝脏和肾脏是系统注射siRNA的主要清除器。肝脏较高的血流速率、不连续的内皮以及肾脏的天然过滤功能会在达到充足的系统积累之前就清除大部分注入的化合物。 一般来说，骨架（scaffold）的整体亲疏水比决定了siRNA的清除模式。高疏水性siRNA在肝脏中被清除较多，高亲水性siRNA在肾脏中被过滤较多。事实上，与肌肉和中枢神经系统等组织(通常1–2 μg g−1就足够了)相比，肾脏中的靶向沉默需要高近两个数量级的siRNA积累(>100 μg g−1)。因此，对于肾脏，需要额外的化学改造，如增强稳定性和内体逃逸，以提高疗效。肾脏是许多肾脏疾病的重要器官，siRNA成功递送到肾小球内皮细胞和足细胞等细胞类型，将开启前所未有的机会。 有研究显示，脂质偶联物（如docosanoic acid，phosphocholine (PC)–DCA）能够显著改善了siRNA的系统分布，在包括肌肉、心脏和脂肪在内的几种肝外组织中显示出疗效。除了表现出更好的肝外摄取外，这类化合物还显出更好的安全性。一项治疗先兆子痫的I期临床试验正在评估PC–DCA偶联siRNA对sFLT1的调节作用。此外，2′-O-hexadecyl (C16)脂质偶联siRNA正在临床前和临床研究中被广泛评估。 显示出强大系统肝外效用的其他类型偶联物包括抗体、抗体片段和工程蛋白。这类偶联同时显著增加了siRNA药物的总体大小，从而通过降低肾脏清除率促进系统分布。 抗体偶联siRNA进展最快的是使用靶向转铁蛋白受体1 (TfR1)的单抗，可用于骨骼、心脏和平滑肌递送。在一项临床前研究中，靶向SSB mRNA(编码小RNA结合外切酶保护因子La)，单次静脉注射6 mg kg - 1剂量的anti-TfR1–siRNA偶联物导致高达75%的靶点下调。一项针对人类患者的I/II期研究表明，使用anti-TfR1–siRNA靶向肌张力蛋白激酶(DMPK)治疗1型强直性肌营养不良，可显著改善疾病预后。 Centyrins是一类小的，工程化的人类蛋白质衍生物，也被用于siRNA肝外递送。centyrin-siRNA偶联平台显示出有希望的系统递送特性。一项使用centycin -conjugated siRNA (ABX1100)用于肌肉递送，以沉默糖原合成酶1 (GYS1)基因以治疗庞贝病的I期试验正在进行中。 肽偶联也有望发展为siRNA的递送平台。肽可以合成，因此CMC相对不那么复杂。胰高血糖素样肽1（GLP1)是GLP1受体的一种配体，已被成功地用于将ASO递送到胰岛细胞。许多学术实验室和制药公司正在进一步探索肽偶联作为一种有前途的siRNA递送策略的潜力。 适配体是第一批被探索用于递送siRNA和其他寡核苷酸疗法的偶联物之一，但可能由于早期的一些尝试观察到的持久性有限，目前还没有在转化领域获得太多的关注。不过，最近适配体在疾病动物模型中取得了显著进展，特别是靶向肿瘤相关的某些生物标志物，因此具有临床转化的潜力。 另一种改善系统递送的策略是使用纳米结构（nanoconstruct）作为siRNA的载体。不过，某些包含大量siRNA的高载荷设计可能会触发不希望的免疫反应。因此，为了更好地利用纳米结构递送siRNA，需要增强对如何避免潜在免疫原性和改善有效载荷释放的理解。 ▌局部递送 经优化的siRNA局部给药到中枢神经系统、眼睛、肺和皮肤已显示出强大的疗效。将化合物直接递送到这些相对封闭或易于进入的组织中，可以增强滞留，并确保化合物的充足供应以供细胞摄取。如前文所述，siRNA的分子性质（如疏水性、分子大小）也能够降低清除，并促进摄取。举例来说，偶联C16脂质链到siRNA正义链上可以在啮齿动物和非人灵长类动物(NHPs)的中枢神经系统、眼睛和肺中实现安全、有效和数月的沉默。此外，当siRNA进行局部给药时，可以测试多种优化骨架结构的设计，不同的骨架可以产生不同的细胞类型摄取谱。 siRNA局部递送（来源：Nature Reviews Drug Discovery ） 中枢神经系统 通过直接注射到脑区或注入脑脊液(CSF)，将siRNA治疗药物递送到中枢神经系统是可行的。给药方案是向中枢神经系统递送siRNA的重要考虑因素。将二价siRNA注射到脑脊液中支持广泛分布：在脑脊液高暴露区域(如海马体、丘脑、皮质和脊髓)积累水平高，而在更深区域(如尾状核和壳核)积累水平较低。因此，CSF注射治疗性siRNA可能适用于治疗累及皮质、海马体和脊髓的神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病。 皮肤 皮肤是siRNA局部递送最大和最容易接近的人体组织。但局部递送大分子（如siRNA）穿过皮肤屏障的最外层(即角质层)是具有挑战性的。皮内注射是一种可行的siRNA递送方法，在临床上通常用于局部皮肤病适应症的治疗。疏水偶联物可以显著改善局部注射后siRNA在皮肤中的滞留。未来的研究重点包括在猪模型（更接近人类皮肤）中测试不断优化的siRNA平台的皮内注射效果，以促进临床转化。 体外移植 将siRNA递送到离体器官用于移植是一个潜在的令人兴奋的应用。机器灌注递送siRNA沉默参与缺血再灌注损伤的基因有助于保持移植器官的质量。递送沉默免疫因子的siRNA可能有助于减少快速的移植排斥反应。这绝对是一个值得关注的领域。   02   临床开发五大“关键点” siRNA药物的开发与传统的小分子和生物制剂有很大的不同，主要区别在于siRNA的PK特性和靶向特异性可以独立优化：PK特性由整体化学骨架和偶联定义，而靶向特异性主要由向导链序列定义(图2a)。值得注意的是，平均而言，siRNA候选药物的设计和开发走向临床验证的成功率大大高于传统管道的成功率，但依然有一些关键因素需要重视： 靶点选择 RNAi药物开发的临床适应症和靶点选择（来源：Nature Reviews Drug Discovery ） 成功开发用于某一临床适应症的siRNA药物需要选择相关靶点。考虑靶点选择的基本因素是将siRNA递送到靶组织的能力（具有强大的有效性和可接受的安全性）。如前所述，当前肝脏递送已经经过充分验证，中枢神经系统、肺、眼睛、肌肉和皮肤递送也有可靠的动物数据。第二个关键因素是了解递送系统的分布。举例来说，大多数肌肉靶向偶联物也会递送到心脏和肝脏病诱导靶点沉默。因此，对于治疗应用，开发人员应确保靶点优先在预期组织中表达，或者off-tissue调控是良性的。 此外，需要注意的一点是，如果某个疾病的靶点过度上调，那可能会超过RNAi机制的能力。一个替代策略是靶向与该靶点相互作用的上游信号因子。另一个方法是，使用多靶向siRNA再额外靶向其它靶点，或者联合其它药物类型实现协同效应。同时，靶点选择还需要考虑mRNA turnover率对siRNA药效的影响。研究表明，高turnover率的mRNA更能抵抗RNAi介导的沉默。 靶点表达细胞类型的增殖速率也会显著影响siRNA的效力和持久性。随着时间的推移，快速分裂的细胞会稀释内化siRNA的细胞浓度。因此，活跃分裂细胞（例如肿瘤细胞和表皮角质形成细胞）中的RNAi活性可能会降低，需要重复给药以维持沉默效果。相比之下，siRNA的持久性通常在非分裂状态的细胞类型中持续更长时间，比如神经元。 另一个重要的考虑因素是临床有效性。在很长一段时间里，人们认为siRNA不能与小分子和生物制剂竞争，因此，没有考虑已经有有效药物的靶点。然而，一年两次或一年一次给药频率的潜力，支持实际的便利性和患者依从性，现在使siRNA成为一种非常有吸引力的替代modality。最明显的例子是inclisiran，它靶向PCSK9，降低失调的胆固醇水平，尽管市场上已经有几种获批的生物制剂。 on-tissue靶向选择性 为了避免off-tissue沉默带来的潜在副作用，一个有用的策略是关注在siRNA递送组织中优先表达的治疗靶点。例如，由MSTN编码的myostatin是一种主要在骨骼肌中产生的肌肉因子，作用于肌细胞抑制肌肉生长。靶向调节myostatin可能对治疗肌肉萎缩症有益。在跨多个组织普遍表达基因的情况下，系统靶向需要通过安全性研究进行仔细评估，因为off-tissue靶向沉默可能会带来潜在的风险。 先导化合物优化 先导化合物优化是连接体外筛选和体内验证的关键步骤。骨架和核苷酸修饰能够显著影响siRNA活性，因此优化过程中的任何重大变化都必须进行测试，以与亲本化合物进行活性比较。先导化合物的优化重点是改善体内递送、效力和持久性。先导化合物应仔细纯化和做好质量控制。在进行全面的临床前安全性和有效性研究之前，对优化的先导化合物物进行快速体内验证以确认靶点沉默情况将有所帮助。 临床前评价 理想情况下，先导化合物的疗效应在相关疾病模型中进行评估。然而，许多人类疾病缺乏动物模型，或者相关模型可用性有限，带了较大挑战。此外，动物模型的相关性——也就是说，它是否准确地反映了人类疾病的特征——是至关重要的，特别是对于炎症性疾病和癌症，这些疾病的确切原因可能是未知的。对于其他疾病，如亨廷顿病和肌强直性营养不良，其潜在机制在遗传水平上得到明确定义，因此，siRNA的设计和临床前评估更加“有利”，特别是当建立了人源化转基因模型时。 临床验证 尽管siRNA在啮齿类动物和NHP中具有良好的临床前安全性，但在临床验证中仍可能存在不确定性，如在revusiran的III期试验中所见，该试验导致了意外死亡率。尽管进行了广泛的调查，但确切原因仍不清楚，这强调了siRNA药物开发的所有阶段都需要进行彻底的安全性评估。 值得注意的是，siRNA药物先导化合物的鉴定和临床前开发的时间较短，这一特点支持针对罕见遗传疾病或对现有治疗无响应的晚期癌症个体化患者开展临床试验的高可行性。这些N-of-1研究（一种基于单个病例进行的随机对照试验）为siRNA药物的快速临床验证和开发提供了绝佳的机会。   03   未来四大优势方向 与传统药物相比，siRNA具有明显的优势，包括它们能够沉默以前被认为不可成药的靶点，开发时间更短，临床持久性更长等。未来，这类药物形式在以下几个领域极具前景： siRNA药物极具前景的未来应用方向（来源：Nature Reviews Drug Discovery ） 调节疾病相关mRNA异构体 转录后过程，如选择性剪接是固有的细胞机制，这会产生来自单个基因的多种调控和编码RNA转录本异构体（ transcript isoform）。这一过程可能导致在生物学功能和病理作用上不同的调节性RNA和蛋白质亚型。由于缺乏RNA或蛋白质异构体的结构特性表征，通过传统的小分子和生物制剂对它们进行特异性调节非常具有挑战性。相比之下，基于寡核苷酸的方法提供了在转录后水平上精准靶向疾病相关异构体的解决方案。异构体特异性siRNA的设计需要靶转录本有独特的序列延伸，将其与非靶向（non-targeted）异构体区分开来。使用新兴的强大工具，如长读测序，来确定疾病状态下的异构体表达谱，将极大地增加设计siRNA的信心。随着这一领域的发展，siRNA药物选择性调节致病异构体的能力将是前所未有的。 病毒感染 siRNA可能在对新出现的病毒病原体和流行病的快速反应中发挥重要作用。肺和肝脏目前是应用siRNA的有希望的组织，例如用于治疗病毒性肺炎和肝炎。事实上，多种抗乙型肝炎siRNA已经进入临床验证阶段。siRNA可能是治疗病毒性感染性疾病的理想modality。首先，siRNA专门针对病毒RNA成分设计，可最小化对宿主RNA的脱靶效应。其次，通过靶向对维持生存能力至关重要的病毒基因组的保守区域，siRNA有可能覆盖多种现有和未来的病毒株。 调节长链非编码RNA 人类基因组的很大一部分不编码蛋白质，而是产生在基因表达和蛋白质功能中具有调节作用的非编码RNA(ncRNA)。越来越多的证据表明，包括长链非编码RNA (lncRNA，大小超过200个核苷酸)在内的ncRNA可以作为某些疾病的治疗靶点。考虑到lncRNA的多样性及其在生物功能调控中的各种作用，lncRNA的治疗性调控对药物开发人员来说是一个探索较少但充满机会的方向。尽管目前靶向lncRNA，且已取得临床成效的药物有限，但siRNA和其他基于寡核苷酸疗法非常适合开发lncRNA靶向药物，在未来具有很大的潜力。 联合治疗 将siRNA与其他药物形式（如小分子或生物制剂）联合使用，可能会协同改善治疗复杂疾病的临床结果。一项正在进行的研究是Alnylam的siRNA药物cemdisiran联合Regeneron的单抗药物pozelimab治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症。尽管结合了siRNA药物的联合疗法的临床成功尚未确定，但未来的潜力是可以预见的。   小结   从在秀丽隐杆线虫中发现RNAi机制，到在哺乳动物细胞中证明其功效，再到开发一类新的人类药物，RNAi技术在过去20多年经历了一段非凡的历程。除了已获批上市的6款药物，一些晚期临床管线已经显示出有希望的疾病改善效果，这可能导致下一波siRNA药物获批。随着分子设计和肝外递送平台的不断发展，预计在不久的将来siRNA药物的应用将在各种适应症中大幅扩展。 参考资料： [1]https://www.nature.com/articles/s41587-023-02105-y [2]https://www.nature.com/articles/s41573-024-00912-9   近期活动推荐   共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

JACKSONVILLE, Fla., Jan. 2, 2024 /PRNewswire/ -- Prominently featured in The Inner Circle, Orlando G. Florete Jr. MD is acknowledged as a Pinnacle Lifetime Member for his contributions to the Anesthesiologist industry. Dr. Orlando Florete, Jr., a highly regarded anesthesiologist and interventional pain specialist based in Jacksonville, FL, has made significant contributions to the field of medicine. With a commitment to patient-centered care and expertise in anesthesiology and pain management, Dr. Florete has earned a distinguished reputation in the medical community. Dr. Florete's practice is characterized by his dedication to spending quality time with each patient, ensuring their comfort, safety, and overall well-being. His comprehensive approach to patient care encompasses a range of treatment modalities, including pharmacotherapy, injectables, physical therapy, and the use of stem cell products. Dr. Florete also practices regenerative medicine to enhance patient wellness and quality of life. As the head of a thriving private practice, Dr. Florete's expertise in anesthesiology and interventional pain management has positively impacted the lives of countless patients. His commitment to delivering exceptional care extends beyond his practice and into various professional affiliations. Dr. Florete's affiliations include serving as the Past President of the Florida Society of Interventional Pain Physicians, highlighting his leadership in the field of pain medicine. He is also the Current President of the American Society of Regenerative Medicine, demonstrating his dedication to advancing regenerative medicine practices. Dr. Florete is a co-founder and past President of the American Medical Marijuana Physicians Association, reflecting his involvement in pioneering medical marijuana research and advocacy. In addition to his leadership roles, Dr. Florete maintains active memberships in several prestigious medical organizations, including the Florida Medical Association, Duval County Medical Association, and the American Medical Association (AMA). These affiliations underscore his commitment to staying connected with the latest advancements in healthcare and medical research. Dr. Florete's educational journey reflects his commitment to excellence. He earned a Bachelor of Science (B.S.) in medical technology from Velez College in Cebu, Philippines. His medical degree (MD), with cum laude honors, was received from the Cebu Institute of Medicine. Dr. Florete completed his internal medicine residency and fellowship in cardiology at the University of the Philippines, further enhancing his knowledge and expertise. His pursuit of excellence continued with anesthesiology residency and fellowship in critical care medicine at the University of Florida, Department of Anesthesiology. Dr. Florete also holds added qualifications in pain management from the University of Virginia and the University of Kentucky. He is board certified in both anesthesiology and pain management, reflecting his dedication to maintaining the highest standards of patient care. Beyond his professional pursuits, Dr. Florete is an avid member of the Philippine Chamber of Commerce in Jacksonville, highlighting his commitment to community engagement and charitable endeavors. Dr. Orlando Florete, Jr.'s exceptional career in medicine is marked by his unwavering dedication to patient care, leadership in professional organizations, and commitment to advancing medical knowledge. His passion for improving the lives of his patients and contributions to the medical field continue to make a significant impact. SOURCE The Inner Circle

本文转载自“摩西聊科技”公众号。2022开年刚过一个月，一家位于美国的干细胞公司就拿到了德国拜耳制药公司领头的8亿融资。据报道称这家公司在去年4月份就已经吸引到了1.6亿美元的融资，时隔九个月又准备再融8个亿。这家干细胞公司到底要拿这些钱去做什么，能够赢得拜耳公司的巨额押注？Cellino是一家由三名哈佛大学年轻毕业生于2017年创建的初创公司，仅过两年时间，这三名创始人就被提名为2019年《福布斯》“30岁及30岁以下医疗保健行业领导人”。Cellino究竟有什么魔力，让行业大佬们如此看好？原来自2017年成立以来，Cellino就结合生物学、激光物理学、基因编辑和机器学习等技术，服务于干细胞治疗制造。他们主要针对于自体同源iPSCs疗法的应用。拜耳公司对Cellino公司的评价是，“Cellino有一种真正独特的方法和优势……他们已经做好领先该领域的准备，并能够真正发挥细胞和基因治疗的潜力。”吸引到拜耳公司领投8亿美元的项目则是Cellino公司研发的一个平台。他们计划将这个平台用于大规模生产干细胞。由于目前的干细胞疗法需要大量的人力工作，以及高变异性和昂贵的间接成本，治疗方法很难得到推广。Cellino公司的iPSCs科学家正在手动处理细胞通过Cellino设计的平台，他们希望能够可靠地大规模生产干细胞。Cellino使用机器学习、人工智能和激光技术来使干细胞制造变得自动化。细胞是在一个封闭的盒式格式中创建的，最终的结果是，这些人体细胞盒可以用于治疗病人。Cellino公司设计的平台概念图Cellino首席执行官和联合创始人Nabiha Saklayen表示，“我们的愿景是建立一个Cellino铸造厂。它将看起来很像一个服务器机房。每个架子上都有一盒细胞，它们是自主生产的并且可以用于治疗病人。”在这种假设下，数千个患者样本就可以使用这种细胞盒同步处理。正是这种假设，该公司计划利用这笔8亿美元的融资于2025年建造第一个自主人体干细胞铸造厂。另外值得一提的是，Cellino正在与NIH发展长期合作，NIH的高级研究员Kapil Bharti正在领头美国首个自体诱导多能干细胞（iPSC）的临床试验，用以验证Cellino的理论假设。目前这个临床试验结果并未有相关报道，但是两周前，日本庆应义塾大学(Keio University)宣布成功将人类iPS细胞衍生神经干细胞/祖细胞（iPSC-NS/PCs）移植到亚急性脊髓损伤（SCI）患者体内！根据庆应义塾大学提供的相关资料可以了解到这项临床试验的具体细节，资料中显示外科医生在患者处于全身麻醉以俯卧位的姿势，从患者背部寻找受损的脊髓。在使用超声探头确认脊髓损伤部位后，切开覆盖脊髓的膜被然后将大约2亿个iPS来源的神经干细胞移植到受损部位。庆应义塾大学开展此项临床研究的主要目标是为了评估移植细胞和移植方法的安全性。庆应义塾大学人类iPS细胞治疗脊柱损伤图解iPS诱导分化的多能干细胞到底有多神奇，我们之前有篇文章专门介绍了iPS细胞和iPSC技术。iPSC技术最先也是在日本被提出，Yamanaka团队于2006年最先提出了这个概念。也是因为这个发现，Shinya Yamanaka同John Gurdon一起获得了2012年诺贝尔奖。iPS cells在再生医学领域扮有如此重要的地位正是由于它们可以无限期繁殖，并且能够分化出体内所有其他类型的细胞（如神经元、心脏细胞、胰腺细胞和肝细胞等），可用于替代那些因损伤或疾病而失去的细胞。下图就是典型的iPS cells诱导和分化过程图。正是由于iPSC可以直接从成人组织中提取进行诱导，可以按照患者匹配的方式制作，这也许意味着每个人都可以有自己的多能干细胞系。并且这些无限的自体细胞供应可用于进行移植，且不会有免疫排斥的风险。这也正好对应了Cellino公司的平台设计理念，“自动化生产干细胞盒，满足数千个患者同时进行试验的可能”。也许正是因为iPSC可以产生一套患者个性化的多功能干细胞系，使Cellino设计的这一平台看起来有更高的可实现性。而日本庆应义塾大学的研究报道无疑是人源iPS疗法的又一大进展！责编|文竞择校对|风立宵End 往期精选 围观 ‍Science：为什么多吃鱼能让大脑更聪明？ 热文每一口含糖饮料都要命！中国疾控中心研究：近30年我国含糖饮料死亡人数翻倍 热文 神经退行性疾病的新希望：唤醒“沉睡”的神经干细胞 热文阿尔茨海默病治疗新策略！Nature：阻断T细胞预防神经退行性变 热文 阿斯利康和第一三共联合开发ADC药物Enhertu公布II期积极临床数据  点击“阅读原文”，了解更多~