Guangdong Saier Biotechnology Co., Ltd.

深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769文章来源： 赛尔生物 Saier Biolabs 类器官（Organoids）指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。这些3D体外培养系统可复制出已分化组织的复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态。能更好地用于模拟器官组织的发生过程及生理病理状态，因而在基础研究以及临床诊疗方面具有广阔的应用前景。类器官的发展历程：图1. 类器官的发展历程1907年，Henry Van 发现物理分离的海绵细胞可以重现聚集，自行组成一个新的功能完善的海绵。在接下来的几十年里，脊椎动物中也发现了相似的细胞分离再聚合现象，例如1944年Holtfreter的两栖动物肾组织实验和1960年Weiss的禽类胚胎实验。1961年Piercehe和 Verney观察到胚状体的体外分化，随后在1964年Steinberg提出了细胞分化的差异粘附假说（DAH），1981年多功能干细胞（PSCs）被首次从小鼠的胚胎中分离出来，干细胞研究自此蓬勃发展。      1987年李茂林等人通过模拟生物体内微生物环境优化了细胞培养条件。研究表明，EHS (小鼠肉瘤：Engelbreth-Holm-Swarm) ECM(细胞外基质：extracellular matrix)提取物中，乳腺上皮细胞可组织成3D导管和小导管，此外，Shannon JM在ECM细胞中发现肺泡Ⅱ型上皮细胞分化。但是直到1998年，美国生物学家James Thomson才首次从人胚泡中分离培养出人胚胎干细胞。      2006年，通过对小鼠和人成纤维细胞进行重组编程，成功制备了人诱导多能干细胞(iPSCs)，这对干细胞和类器官研究有重大意义。2008年，Sasai等人通过展示人类大脑诱导多能干细胞自组织到形成极化皮质组织的神经细胞，奠定了类脑器官的基础。2009年，Hans Clevers和他的同事首次证明了单个Lgr5+肠道干细胞（ASCs）可以自行组织分化形成包含所有肠细胞类型的肠隐窝-绒毛结构.这开启了类器官技术发展的新时代。在此基础上类器官模型成为替代传统细胞系和异质动物模型的新型研究模型。2010年，研究发现小鼠胚胎肾干细胞分离再组合可形成肾类器官。肠类器官可从体外诱导多能干细胞生成。      Nakano等在2012年证明了在三维构建中PSCs自行组织成为了视杯结构。2013年，人类大脑类器官由小头患者的iPSCs细胞分化形成。Lee等人发现内皮细胞和成年细支气管肺泡干细胞在三维共培养模式下可产生肺类器官。乳腺、输卵管和海马类器官是在2015年研究得出的，蛇毒腺类器官产生于2020年。类器官模型的构建：目前3D类器官培养技术已经成功培养出大量具有部分关键生理结构和功能的类组织器官，常见的类器官可以分为两大类：组织细胞来源类器官（如肿瘤类器官）和多能干细胞来源类器官（如肠类器官、脑类器官）。1、小肠类器官培养：（1）解剖6-8周的小鼠，取胃以下约10cm的小肠，镊子去肠系膜，剪刀沿肠道剪开，用预冷的PBS洗3-5次，用载玻片小心的将小肠表面的绒毛刮去（显微镜下镜检），将刮好的小肠放入50ml离心管中，置于冰上；（2）将小肠转移至生物安全柜中，用含双抗的PBS清洗3-5次，将小肠转移至25ml 2mmol/L的EDTA的溶液中4℃冰箱中消化30min；（3）将消化好的小肠转移至50 ml离心管中用含双抗的PBS清洗2次；（4）加入25ml PBS适当摇晃30-50下，取部分悬液镜检。悬浮液用70um的过滤筛过滤到新的50ml离心管中；（5）重复步骤4，两次收集的滤液800rpm 离心5min；（6）弃上清，用2ml的DMEM重悬沉淀，取适量的悬液计数；隐窝的数量控制在5-15个/ul 最佳；（7）取适当体积的悬液加入到1.5ml的离心管中，室温下800rpm离心5min；（8）弃上清，用预冷的基质胶重悬（需充分混匀）；（9）接板，24孔板接50ul的重悬液（注：基质胶种在孔中间避免贴壁）；（10）将接种好的板于培养箱中放置20-30min；（11）每孔加500ul完全培养基，然后每隔2-3天换一次培养基，5-7天传代一次。图2. 小肠类器官的培养流程2、肿瘤类器官培养（以肠癌为例）：（1）将组织放入含有特殊组织保存液的组织取样瓶中放入冰盒4℃。（2）取样瓶消毒，组织放入培养皿，结直肠癌类器官缓冲液清洗三次后于培养皿中剪碎，大约1mm3的组织块。（3）癌组织用organo原代酶解液消化，37℃震荡消化10-20 min，（消化过程中随时观察消化情况）加入三倍体积organo原代酶终止液终止消化。（4）使用100μm孔径的筛网进行过滤，取少量滤液在镜下进行观察，可以看到明显的组织块，将滤液收集后于300g富集离心3-5min后移去上清，重新重悬离心。（5）去除上清，使用适量基质胶进行重悬(24孔板为例，每孔30ul）之后进行铺板（4℃下操作）拍照追踪定位。（6）将铺好的板子放入37℃培养箱中10-15min成胶，添加培养基（恢复室温）进行培养。图3. 肿瘤类器官的培养流程类器官的应用：与传统的2D细胞培养模型相比，3D培养的类器官包含多种细胞类型，可以形成功能性“微型器官”，更好地模拟器官组织的发生过程和生理病理状态。类类器官弥补了现有模型系统的某些局限性，提供了一个稳定的系统，易于培养和操作，同时在体内更能代表身体结构。到目前为止，类器官培养物由于能够更好地模拟体内环境已用于多种组织，包括肠道、心脏、肝脏、胰腺、肾脏、前列腺、肺、视网膜和大脑。这无疑为肿瘤研究、疾病建模、药物筛选、再生医学、精准医学等领域介于动物和细胞水平之间提供了更好的解决方案。类器官以其在体外长期增殖、可传代性、高度保持源器官结构和功能等特性在生物医学领域备受关注。目前类器官在机体生长发育、疾病病理、药物筛选及毒理学评价、再生医学、生物材料等研究中显示出巨大潜力。 图4. 类器官技术的多样化应用1、疾病模型类器官为胚胎发育和成人组织的病理学建模提供了一个平台。类器官在功能和结构上与体内器官相似，也可用于模拟致病过程，包括传染性、遗传性和退行性疾病的模型。例如，如果胃类器官感染了幽门螺杆菌，则可以探索幽门螺杆菌的感染机制。包含病理的细胞可以使用基因编辑技术生成或从患者身上提取。已经使用 CRISPR/Cas9 敲除系统生成了肾脏类器官的病理模型。由人类诱导多能干细胞（ iPSC）产生的皮质类器官已被开发用于模拟 Miller-Dieker 综合征。在疾病建模中，一些动物模型不能完全复现人类的体内状况，例如肺组织。由人体细胞生成的类器官除了伦理问题之外能克服动物模型原有的局限性。类器官通常可以从正常人上皮细胞中获得，可用于体外模拟恶性肿瘤各个阶段的突变，揭示癌症基因组的复杂性以及在肿瘤发展中基因突变的重要作用，发现精准癌症治疗的药物靶点。此外，用于癌症研究的类器官，一个非常有用的发展是与免疫细胞共培养类器官。这些方法是接近生理性肿瘤微环境 (TME) 的重要步骤，并为基于免疫的治疗提供了平台。肿瘤是一种复杂的疾病，无论是发病机制、转移机制，还是患者对治疗的反应和耐药机制，都有许多问题亟待探索。未来的研究需要不断完善对TME的模拟，建立更接近原始肿瘤性质的肿瘤类器官模型，从而对恶性肿瘤有更全面的认识。2、药物发现与筛选一般来说，新药的创制需要经过药物靶点选择、先导化合物鉴定、候选药物选择、动物安全性和有效性评价、人体临床试验等一系列过程。目前的药物研发主要以分子、细胞和动物为主。它涉及药物的毒性和有效性，因此必须经过动物到人类的实验过程，不能直接在人体上进行试验。然而，动物模型离人类还很远。因此，非常需要一种接近人体的疾病模型用于药物研发，以降低新药研发的成本和时间。类器官的应用可以大大提高这方面效率。类器官的出现对药物发现具有很大的吸引力，因为它们可以用于捕捉疾病异质性的一系列亚型并且大规模生产进行长期存储，创建生物库。类器官生物库为测试药物安全性和有效性提供了机会。毒理学研究可用于评估安全性。对于功效测试，已经开发了几种高通量方法，可以在一周内获取药物反应结果。类器官主要优势之一是在药物开发中可以生成正常的类器官并且利用它来筛选仅针对肿瘤细胞而不伤害健康细胞的药物。在临床试验中，不耐受的不良反应是导致药物失败的主要原因，包括肝毒性、心脏毒性和肾毒性。肝脏类器官可用于测试药物的肝毒性。药物相关的肝毒性主要由细胞色素 P450 酶介导，细胞色素 P450 酶的作用可以在接近生理水平的肝类器官中观察到。心脏毒性反应，如心律失常和心脏功能下降也可以在类器官中进行测试。此外，肾脏类器官也已用于药物毒理学研究。将类器官技术应用于临床前药物毒理学研究有助于降低药物临床试验的失败率，减少药物临床试验中不良事件的发生。类器官药物试验模型不能完全替代动物模型，但可以起到重要的补充作用。到目前为止，类器官已被用于治疗结肠癌和囊性纤维化等疾病的药物筛选。3、再生医学与器官修复除了体外应用外，类器官也被用于移植到其他生命体中研究以评估再生能力，成功的移植为类器官在再生医学中的应用铺平了道路。与植入式医疗设备相比，自体器官移植更不易受到磁场或物理攻击的影响，并且与同种异体器官移植相比，排斥的机会更低。类器官还可以通过用恢复的组织替换受损器官来在当代遗传基因异常的情况下进行基因校正。4、个性化用药预测患者对治疗的反应是类器官技术的另一个潜在应用。类器官提供了对个体患者疾病的独特见解，并显示出个性化治疗的潜力。通过在体外对患者来源的类器官进行一些治疗操作，可以根据类器官的反应来预测提供活检的患者对治疗可能出现的反应，从而为患者选择最合适的治疗方案。个性化医疗旨在通过在分子和药物基因组水平上更好地描述疾病，为每位患者制定有效的治疗方案。例如，测量来自囊性纤维化患者的直肠类器官中囊性纤维化跨膜电导调节剂的功能可以确定从囊性纤维化跨膜电导调节剂矫正治疗中的受益对象。对14例转移性结直肠癌患者1977个类器官癌相关基因的遗传分析显示，90%的体细胞突变与来自同一患者活检标本的类器官相同，与原始肿瘤对应的DNA拷贝数谱的相关系数为0.89。该实验表明，类器官可以很好地捕捉到原发肿瘤的遗传特性，这一实验为类器官在个体化医疗中的应用提供了有力的证据。5、癌症免疫治疗类器官与免疫细胞的体外共培养可以扩增免疫细胞，增强免疫应答，为后续的免疫治疗提供有力保障。此外，肿瘤微环境的研究也离不开类器官与免疫细胞等细胞的共培养技术。综上所述，来源于不同人体组织的类器官可用于药物研究、药物筛选和新药开发。它们还可以通过基因编辑来研究肿瘤出现和恶化的机制，并在体外用于预测患者对临床治疗的反应，从而帮助患者制定个性化的医疗计划。虽然类器官有许多潜在用途，但目前仍存在很大的局限性。迄今为止建立的所有类器官系统在体内发育的可重复性方面仍需要改进。例如，视网膜类器官虽然很好地表现出典型的层状组织，但外部部分未能形成，光感受器官不能完全成熟以变得对光敏感。类似的，大脑类器官呈现了大脑发育中早期的特征，但随后的特征（如皮质层）还没有完全形成。并且需要开发更多的培养方法来提高生成效率，缩短类器官模型的培养周期，降低培养成本。发育成熟问题似乎是类器官技术中的一个常见障碍，它是否会显着影响其治疗还有待观察。但确定的是，人类肠道类器官已被证明具有成熟肠道的特征并产生 Lgr5+ 成体干细胞。一旦异位移植成功用于治疗，其他类器官就可能会被诱导完全成熟，这些研究方向可能成为未来类器官研究的主要焦点。案例展示：案例一文章描述了一个由患者来源的膀胱癌类器官生物样本库，它概括了人类非肌肉浸润性和肌肉浸润性膀胱癌的组织病理学和分子谱特征。类器官保留了原发肿瘤的异质性，并在传代培养和异种移植过程中出现克隆进化。通过患者在疾病复发前后获得的活检样本，可以有效地建立类器官，这些来自复发性膀胱癌患者的类器官为研究原发实体肿瘤的肿瘤演化和药物反应提供了一个很好的模型系统，用以阐明复发的体细胞突变的生物学功能及其在介导转化和促进疾病进展方面的作用。此外类器官可与原位异种移植高效地进行转换，发挥不同模型的特定实验优势。对膀胱肿瘤器官的药物反应分析表明，分子突变谱与治疗抗性变化相关，并且可以通过体内异种移植来验证药物的特异性反应。整个研究表明，患者来源的膀胱肿瘤类器官代表了一个准确的模型系统，在肿瘤精准医学的背景下，患者的膀胱癌类器官是研究肿瘤演化和治疗反应的可靠模型。通过在类器官筛选鉴定出的药物可以在类器官的异种移植中得到验证，并且原则上可以用于指导膀胱内治疗。文章作者指出，下一步必须进行“联合”（肿瘤类器官与患者）临床试验，以确定患者来源的膀胱肿瘤类器官对药物治疗的反应是否能概括患者对体内相同治疗的反应，证实类器官在预测肿瘤临床药敏方面的作用。 案例二本文作者采用了一种在毫米流控芯片上（流式培养）体外培养肾器官的方法，该方法扩大了内皮祖细胞的内源性集群，并通过管壁细胞所包围的可灌注腔生成血管网络。为了评估不同培养方式得到的类器官在某一方面的性状和生理功能，常常需要对类器官的各种发育与细胞分化相关标志物进行鉴定。在文章中，研究人员发现具有粘附作用的胞外基质（ECM）比不具有粘附作用的ECM为类器官中的血管发生提供了更好的培养条件，从血管发生相关标志物MCAM、PECAM1以及PODXL的染色情况可以明显观察到两者的效应差异。为了评估流式培养肾脏类器官的血管形成情况，研究人员继续观察了在高流体剪切力（FSS）下体外培养的细胞器中MCAM和PECAM 1血管网络在灌注10d后(即分化第21天)中的增强形成，并随着时间的推移形成了新的肾单位，提示FSS是促进体外培养肾脏类器官的血管生成的环境因素。 案例三肺上皮来源于内胚层胚芽层，经过一系列复杂的内胚层-中胚层介导的信号事件，最终形成由支气管、细支气管和气体交换单位组成的树枝状网络。这些阶段包括内胚层诱导、前后和背腹图案化、肺规格化、肺出芽、分枝形态发生，以及最后成熟。这篇文章中，作者详细概括了这几个发展阶段，以便分化人类多能干细胞(hpscs)为腹前前肠球状体和进一步分化为两种不同类型的器官: 人类肺脏器官和芽尖祖细胞器。由此产生的人类肺脏器官具有类似于发育中的人类气道的支气管/细支气管的细胞类型和结构，它们被肺间质包围，细胞表达肺泡细胞标志物。芽尖前体细胞具有高度增殖的多能细胞群，具有体外多向分化潜能和体内植入潜能。人肺组织可以在50-85d内由 hpscs 产生，22d 内可以产生芽尖前体细胞，这两个hpsc 衍生的模型已经用人胎儿组织进行了基准测试，发现它们是人类胎儿样组织的代表。因此，芽尖前体类器官是探索上皮细胞命运决定的理想选择，而人类肺脏类器官可用于模拟人类肺发育过程中的上皮细胞间质交流。除了在发育生物学中的应用，人类肺脏类器官和芽尖前体类器官还可应用于再生医学、组织工程和药物安全性和效能测试。 案例四糖尿病的发病率不断上升，已成为全球性流行病。糖尿病是导致失明、肾衰竭、心脏病发作、中风或下肢截肢的主要原因。这些通常是由于血管的变化引起的，例如基底膜的扩张和血管细胞的缺失。糖尿病还会损害内皮细胞的功能，干扰内皮细胞和周细胞之间的沟通。内皮细胞和/或周细胞功能障碍如何导致糖尿病血管病变，目前尚不清楚。文章中，作者报道了从多能干细胞中发展出自组织的三维人血管类器官。这些人类血管器官含有内皮细胞和周细胞，它们自我组装成毛细血管网络，被基底膜包裹。将人类血管器官移植到小鼠体内，形成一个稳定、灌注的血管树，包括动脉、小动脉和小静脉。在体外，血管类器官暴露于高血糖和炎性细胞因子会引起血管基底膜增厚。在小鼠体内暴露于糖尿病环境中的人体血管，也模拟了糖尿病患者体内微血管的变化。Dll4和 notch3被认为是糖尿病血管病变的关键驱动因素。因此，来源于人类干细胞的类器官忠实地再现了人类血管的结构和功能，并且可以用于建模和识别糖尿病血管病变的调节因子，糖尿病血管病变影响着全世界数亿患者。 参考文献[1] Lee SH, Hu W, Matulay JT, et.al. Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer. Cell. 2018 Apr 5;173(2):515-528.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.017. PMID: 29625057.[2] Homan KA, Gupta N, Kroll KT, et.al. Flow-enhanced vascularization and maturation of kidney organoids in vitro. Nat Methods. 2019 Mar;16(3):255-262. doi: 10.1038/s41592-019-0325-y. Epub 2019 Feb 11. PMID: 30742039.[3] Miller AJ, Dye BR, Ferrer-Torres D, et.al. Generation of lung organoids from human pluripotent stem cells in vitro. Nat Protoc. 2019 Feb;14(2):518-540. doi: 10.1038/s41596-018-0104-8. PMID: 30664680.[4] Wimmer RA, Leopoldi A, Aichinger M, et.al. Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy. Nature. 2019 Jan;565(7740):505-510. doi: 10.1038/s41586-018-0858-8. Epub 2019 Jan 16. PMID: 30651639.END深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额！

在生物制药领域，安科生物的名字并不为人熟知，但它实际上是国内最具盈利能力的生物制药公司之一。安科生物发布的2023年度业绩预告显示，2023年度预计归母净利润7.8亿元-9.2亿元，同比增长10.9%-20.81%，扣非净利润7.42亿元-8.82亿元，同比增长15.57%-37.38%。这个利润水平在A股目前已公布业绩预告的生物制药公司中排在前五。与此同时，安科生物自2009年上市以来，连续14年分红，累计现金分红金额逾18.27亿元人民币，是向社会募集资金总额的1.86倍，在生物制药领域属于最“慷慨”一档的存在。然而在资本市场上，其A股股价不愠不火，常年在10元/股上下徘徊。安科生物还在积蓄力量，等待下一个爆款的出现，重新获得资本的青睐。主营业务持续发力成立于2000年的安科生物是一家以生物医药产业为主的创新药公司。从主营业务范围来看，安科生物的产品涵盖了生物制药、现代中成药、化学合成药、诊断试剂、功能性护肤品、基因检测、功能食品等，范围跨度极大。安科生物部分产品图片来源：公司官网这主要是因为安科生物在聚焦主业的同时，通过控股、参股一些高科技医药技术公司，打造了以生物药为主，其他领域产品协同发展的产品矩阵。在生物制品领域，主要拥有干扰素和生长激素两大系列产品。其中干扰素是人体分泌的一种蛋白质，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫功能，安科生物作为国产人干扰素α2b的龙头企业之一，主营产品人干扰素α2b“安达芬”具有剂型多、市场知名度高的特点，在国内重组人干扰素α2b注射剂类市场占据较高的市场份额。生长激素是由人脑垂体前叶分泌产生的一种蛋白质激素，是人出生后促进生长的主要激素。安科生物的人生长激素“安苏萌”目前在国内获批适应症多，患者依从性高，国内市场占有率逐年提升。除母公司外，子公司安科华捷围绕DNA检测领域，积极发展法医DNA检测和大健康产业业务，自主开发了全球全系列的法医DNA检测试剂盒，打破了国外技术的垄断并完成了产品和应用方面的超越。在现代中成药领域，子公司余良卿公司是国家商务部首批认定的“百年老字号”企业。主要品种为以活血止痛膏为代表的中成药外用贴膏，拥有较高的市场份额和竞争优势，此外还有蛇胆川贝液、酸枣仁合剂、风油精、清凉油等产品。在化学合成药领域，子公司安科恒益拥有富马酸丙酚替诺福韦片、阿莫西林、头孢克洛分散片、氨咖黄敏胶囊等仿制药，是安徽省内生产规模大、剂型较全的化药生产企业之一。目前在研项目主要为风险较低的一致性评价项目以及MAH项目。在多肽药物领域，子公司苏豪逸明是国内规模较大、多肽原料药批件较多的专注多肽原料药研发、生产、销售企业，是国家集采产品注射用胸腺法新和醋酸奥曲肽注射液的原料药供应企业。2023年半年报显示，安科生物母公司实现营业收入9.18亿元，同比增长29.76%，其中生长激素产品销售收入同比增长31.62%；余良卿公司、安科恒益、苏豪逸明及安科华捷等四家子公司营业收入合计3.45亿元，同比增长3.33%。从数据上看，安科生物通过多领域布局，提高了公司抗风险能力，各领域主营业务稳步增长，但其业绩增长的主要驱动力则依赖生长激素产品的持续放量。百亿生长激素市场风起生长激素主要用于治疗与生长激素缺乏有关的疾病和身材矮小症以及用于重度烧伤等治疗领域。根据Frost & Sullivan数据，2021年，中国生长激素市场规模为15亿美元，同时国内生长激素缺乏症药物治疗渗透率不到1%，相比于欧美发达国家10%以上的渗透率，存在巨大的提高空间，预计到2030年，市场规模将增长至47亿美元。国内生长激素市场规模预测来源：Frost & Sullivan按类型划分，生长激素可以分为短效生长激素（粉针、水针）和长效生长激素（水针）。短效粉针是最早上市的剂型，每天注射一次，且需要患者自行溶解，易污染、操作复杂。目前，国内短效粉针剂型上市的企业共有6家，分别是金赛药业、安科生物、科兴药业、海济生物、赛尔生物、LG化学。相较于粉针，水针在生物活性、稳定性和便捷性方面更具优势。短效水针剂型上市的企业仅有3家，分别是金赛药业、安科生物、以及诺和诺德。随着药品集中带量采购范围不断扩大，生长激素短效粉针和短效水针剂型也已纳入广东等省份联盟集采以及部分省份集采。生长激素集采让短效剂型价格大幅下降，以广东省带头的地方联盟集采为例，金赛药业和安科生物中标的粉剂价格降幅超过50%。生长激素全国集采已是大势所趋，压力之下，各大厂商都将目光转向竞争尚不充分的生长激素长效剂型。与短效剂型相比，长效生长激素注射频率为一周一次，可以大大减轻患者的痛苦，有更好的依从性。目前国内长效水针剂型获批的只有金赛药业的一款产品，全球范围内获批的药物也仅有4款。但金赛药业一家独大的市场格局可能很快被打破，多家药业的长效生长激素研发管线都已临近上市。其中安科生物的PEG化重组人生长激素注射液在2019年就已完成临床试验并报产，天境生物、维昇药业、诺和诺德和特宝生物的研发管线也已进入临床III期。此外安科生物还有一款重组人生长激素-Fc融合蛋白注射液正在开展II期临床试验，Fc融合蛋白延长了半衰期，具有半个月注射1次的可能，目前在国内外尚无同类产品上市。未来长效生长激素竞争必然陷入白热化，安科生物的长效生长激素能否突出重围，主要取决于药物上市进度、注射频次、安全性等。研发能否破局？单靠一种竞争逐渐激烈的产品显然缺乏想象空间，安科生物还需寻找新的业绩增长点。近年来，安科生物以生物医药研发为主，加快研发布局，2023年前三季度，研发费用1.53亿元，同比增长41.69%。2023年10月31日，安科生物的注射用曲妥珠单抗获批，拟定适应症为HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌、HER2阳性转移性胃癌。注射用曲妥珠单抗由罗氏研发，2002年进入中国市场，2022年国内销售额超过60亿元，是仅次于贝伐珠单抗注射液的第二大抗肿瘤药。安科生物是该产品第4家获批的国产企业，此前还有复宏汉霖、海正生物和正大天晴获批。曲妥珠单抗也是安科生物在抗肿瘤领域布局的首款药物，市场存量空间大，市场竞争格局尚未形成，未来有望为业绩增长提供新的动力。在抗肿瘤领域，安科生物还有多款自主研发的创新药进入临床研究阶段：重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液已完成III期临床待报产，1类创新药“ZG033注射液”用于晚期复发转移和难治性实体瘤以及非霍奇金淋巴瘤正在进行I期临床试验，PD-L1/4-1BB双特异性抗体“HK010注射液”用于晚期恶性肿瘤正式启动I期临床试验。部分研发管线来源：安科生物半年报除此以外，安科生物还积极引进及对外合作。与合肥阿法纳建立战略合作关系，以“新冠奥密克戎等突变株 mRNA疫苗”研发为契机，布局mRNA药物研发和产业化。同时，还与两家创新药公司分别签署抗体和ADC药物的开发合作计划，进一步丰富研发储备和新产品布局。创新药研发需要投入的资金还时间都十分惊人，安科生物拥有生长激素及其他产品作为基本盘，经营利润稳定，可以支撑长期的研发投入，未来一旦出现爆款产品，公司的估值将得以重塑。结语近年来，在政策和资本的双轮驱动下，中国医药已经迈入创新时代，过去那种同质化竞争的模式将难以生存，专注差异化和高质量创新才能冲破行业内卷现状。安科生物作为国内最早从事基因工程药物研究的企业之一，具有生物医药创新的条件和决心，未来能够带来什么样的突破，值得持续关注。参考资料1.安科生物年报、季报。来源：官网2.《2023年安科生物研究报告：生长激素集采影响基本消化，长效水针和曲妥珠单抗添增长亮点》，信达证券，2023-10-253.《国内生长激素集采深入多地 安科生物安否？》，投资者网，2023-08-09

从传统医药到医疗创新全产业链，齐鲁正在拉开医疗创新大幕。山东省位于中国东部沿海、黄河下游，古为齐鲁之地。作为全国唯一人口总量和常住人口数量双过亿省份，山东省经济发达，GDP总量排全国前三，超过8万亿元。在医疗领域，山东也是传统医药化工大省，在化药、中药领域有着很强的优势。据新黄河报道数据，2022年，山东规模以上医药工业企业实现营业收入3495亿元，实现利润总额504亿元，产业规模约占全国的十分之一。不仅如此，近年来，山东不断推动医药创新，在生物医药创新领域亦取得了不错的突破，并成集群发展之势。其中，济南市历下区长岭高科片区进入高速发展期，正在成为东部城区改成历下区“当前和未来发展的主战场、主阵地”之一。据了解，由历下控股集团全资子公司——丽山健康集团着力打造的长岭高科生物医药园区占地1500亩，拥有研发孵化加速区、临床试验区和规模化生产区，正快速崛起为生物医药新高地。 多重优势集聚，铸就细胞产业创新策源地面对医疗创新大浪潮，在制药工业积聚了数十年优势后，作为传统化药大省的山东也开始朝创新的生物医药方向谋篇布局。近年来，山东省注重培育生物医药产业创新能力，聚集了一批高端平台，具备广泛的免疫细胞存储、细胞与基因治疗、抗衰与高端健康管理的应用市场空间。作为山东省省会城市，济南市生物医药产业基础雄厚，创新能力强，覆盖研发、生产、服务和商贸流通等产业链各个环节，集聚企业生物医药产业近3万家，在省内排名第一。不仅如此，2019年获批的山东自贸试验区涵盖济南、青岛、烟台三个片区，三个片区深入开展差异化探索，其中济南片区重点发展医养健康。自贸试验区是新时代深化改革开放的战略高地，在开展干细胞临床前沿医疗技术研究，创新药品、临床急需药品审批上市，整形美容等方面具有制度创新的潜在优势。在此背景下，济南市历下区紧抓生物医药产业优势，加快构建“一轴、三区、多园”城市发展新格局，在长岭高科片区打造新兴产业聚集区和高质量发展增长极。与国内其他生物医药集聚区相比，长岭高科的优势在于涵盖了生物医药发展的多个创新要素，政策、区位、医院、产业服务平台等多重优势集聚，必将推动长岭高科生物医药产业快速高质量向前发展。首先从地理位置来看，长岭高科片区位于济南市历下区，是济南唯一在市区的产业园区，地理位置优越，拥有十分便利的交通配套。其次是国企背书。济南历下控股集团有限公司是历下区人民政府批准成立的国有平台公司，其全资子公司丽山健康（山东）集团有限公司（简称“丽山健康集团”）主要负责医养健康产业的资源整合、全域产业开发、生态链条建设与运营。丽山健康集团所积累的产业资源和技术资源，也将为园区提供更为专业的产业服务和技术支撑，将成为长岭高科的一大核心竞争力。更重要的是，长岭高科拥有丰富的医疗资源。济南市目前拥有3家三甲级细胞治疗备案医院（齐鲁医院、山东省立医院、山大二院），便于入园企业在当地开展细胞药物临床试验。济南市历下区内拥有省级工程技术研究中心103家，山东大学等高校21家，齐鲁医院、山东省立医院、山东省千佛山医院、山东省妇幼保健院等大型三甲医院11家，医疗、人才资源得天独厚。丰富的医院资源，也为长岭高科带来更多合作机会，比如在平台搭建方面，丽山国际细胞医学产业园已与山东自贸试验区济南片区和山东大学齐鲁医院开展合作，打造了中国（山东）自由贸易试验区细胞与基因治疗产业促进平台；丽山健康集团与济南市中心医院达成战略合作，结合丽山健康集团旗下康养和细胞生物业务板块，共同培育医疗·生物·康养“产学研”品牌高地。除了这些优势之外，长岭高科周边配套施舍完善，基础设施、餐厅、酒店、会晤等功能也一应俱全。  建设CGT CDMO中试基地，推动创新链和产业链融合对于入驻企业来说，在政策、人才、资源需求之外，创新的产业生态服务也是支撑园区创新发展不可或缺的一环。基于此，丽山生物建设运营的CGT CDMO中试基地，可以有效帮助入驻企业降低自主研发和制造成本，加快产品商业化进程，推动产业链上下游、大中小企业融通创新，将创新链和产业链融合，优化产业发展区域布局。据介绍，基地位于丽山国际细胞产业园A栋，实验室及生产中心总建筑面积6500平方米，配有国际领先的研发及生产设备，建设总投入超1.5亿元，包含质粒生产中心、病毒生产中心和细胞生产中心，配备工艺开发实验室和质控中心。质粒生产工艺方面，该基地具备先进的微生物发酵工艺以及质粒纯化工艺，完成LV四质粒、AAV三质粒系统改造，可实现临床级质粒稳定生产。基地已建立起高密度发酵工艺以及行业经典三步层析纯化工艺，并独立开发了二步纯化工艺，进一步降低了生产成本，同时单位发酵质粒产量可至克级以上，率先在山东省内实现此项技术规模化生产突破。病毒生产工艺方面，该基地建立丰富的贴壁细胞培养瓶、微载体、片状载体培养工艺。利用优化后的超离纯化工艺及层析纯化工艺，提高两步层析纯化过程收率。细胞制备工艺方面，基地利用自身软硬件优势，开发出两种CAR-T制备工艺，CAR表达阳性率、CAR-T细胞培养活率居国内领先水平。质量体系建设方面，基地已完成400余份药品生产GMP质量管理体系文件的编制起草工作并实施运营行通过了ISO9001质量管理体系认证，建立了完善的质量保障体系。同时，自主开发质粒超螺旋比例、酶切图谱、病毒滴度检测等百余项检测方法，为工艺放大、成品检测、产品验证等提供坚实保障。CGT CDMO中试基地提供灵活多样的从研发生产到注册申报的一站式CDMO服务，目前已搭建GMP质粒载体、GMP病毒载体及临床级细胞产品等多种产品体系，并与多家企业开展多方位、深层次的业务合作。CAR-T等多个产品已用于临床研究，获得业界的高度认可，积累了较好的品牌辨识度，为长岭高科片区的后续产业生态集聚奠定了坚实基础。  多园融合推动产业生态协同，生物医药产业高地崛起在多重核心优势加持，雄厚的产业基础支撑下，长岭高科的发展速度肉眼可见。目前，丽山国际细胞医学产业园、丽山国际生物制药生产基地均已开工入驻，长岭高科创新产业园也正在快速建设当中。根据规划，长岭高科生物医药产业集群将重点实施建设孵化加速区、临床试验区和规模化生产区，贯通研发、中试、规模化生产等全流程产业链条，大力构建纵横交融的立体生物医药产业生态。并积极拓展生物医药产业上下游资源，依托片区利好政策、人才涌入、资本加码、企业研发等多重资源共振，形成产业发展提升的长效机制。丽山国际细胞医学产业园作为长岭高科片区的第一个生物医药专业园区，丽山国际细胞医学产业园，是历下区政府和自贸试验区济南片区管委会共同策划规划的细胞产业专业园区，占地面积约56亩，总投资约15.38亿元，现已全面投产使用。细胞产业园聚焦免疫细胞治疗、干细胞治疗、基因治疗和再生医学等前沿领域，重点发展针对肿瘤、自身免疫性、代谢性、神经退行性等疾病的治疗技术与药物，服务于创新企业与科学家团队。园区设置了三大功能板块，一是生产开发平台、研发创新平台、中试基地。二是两大公共服务平台，分别为基因与测序服务平台，以及免疫细胞与基因治疗CDMO中试基地。其中，CDMO中试基地是山东省内唯一一家由科技厅批复的高标准建设细胞与基因治疗科研载体，同时该基地与高校科研院所保持密切联系合作，成为山东第一医科大学校外实践基地，先后成功加入中国微生物学会、中国医药生物技术协会等，并与潍坊医学院共建蛋白质与多肽药物山东省工程研究中心，已成为推动济南生物医药产业发展的新引擎。为生物医药企业提供研发生产平台，为打造生物医药全产业链条奠定基础。目前，园区已汇聚赛尔生物、中源协和、素合生物、天互生物等细胞与基因治疗类优质龙头企业，以及华测检测、安必达、天河科技、脉和增材、骏腾科技等业内知名企业；园区内已落位企业以生物制品、药物技术研发、医疗器械、诊断检测业务为主，现有上市企业5家、高新技术企业9家、瞪羚企业5家、专精特新企业7家。在招引产业企业入驻的同时，园区还将聚焦于博士、博士后创业项目，打造生物医药产业“众创空间—孵化器—加速器”完整孵化链，联合高校、科研院所、医院、龙头企业、社会资本等建设平台资源库，为人才创业项目提供完整的物理空间、硬件配套和软性服务，激发企业创新活力，带动中小微企业快速成长，在园区内形成创业生态。丽山国际细胞医学产业园的打造，从根本上解决企业从研发到产业化的“最后一公里”问题，致力于将生物医药产业打造成为历下区产业新名片，为济南市生物医药产业发展贡献力量。丽山国际生物制药生产基地丽山国际生物制药生产基地是继丽山国际细胞医学产业园之后，历下区政府和自贸试验区济南片区管委会共同谋划的又一生物医药专业园区。与细胞产业园不同，此园区的定位为“强链、延链”，以“一栋一企”的形式，面向具备一定成果转化能力的生物医药成熟企业，满足企业在独栋建筑上集办公、研发、生产于一体的入驻需求。园区建成后，将重点引进抗体、疫苗、基因工程药物等生物医药研发企业，积极发展生物制品、中药、医疗器械等大健康产业。目前，国内医学诊断服务龙头企业迪安诊断（山东）基地、尧王制药已入驻。未来，丽山国际生物制药生产基地将持续推动生物医药产业龙头企业落地发展，为战略性新兴产业聚集更多优质力量，通过研发办公与生产双轮驱动，导入涵盖加速孵化、产业投融资等生物医药企业，形成了由点到面的产业平台建设格局，高效助力生物医药产业平台建设焕新出彩。长岭高科创新产业园除了上述两个园区之外，紧邻细胞产业园，距离生产基地向南约5分钟车程，长岭高科创新产业园坐落在此。长岭高科创新产业园作为研发试验中心，以细胞与基因治疗领域为核心，主要引进细胞与基因治疗、抗体、疫苗等领域的企业，形成产业集聚。未来，长岭高科创新产业园将持续发挥闭环作用，推动生物医药产业龙头企业落地发展，为战略性新兴产业聚集更多优质力量，撑起长岭高科生物医药高质量发展的脊梁。综上可知，长岭高科创新产业园、细胞医学产业园与生物制药生产基地产业协同、功能互补，三个园区协同发展，将加快打通生物医药“研发试验—中试申报—临床应用—规模化生产”全产业链条，实现生物医药产业聚集发展和规模经济效益，助力长岭高科片区高质量发展。可以看到，无论是在研发端、产业端还是服务端，长岭高科都已经做足了准备，将助力越来越多的医药创新企业向前发展。不止山东，目前全国各地都在围绕生物医药产业进行广泛布局，生物医药产业的成长空间将被进一步打开，新的广阔机会展现在面前。长岭高科生物医药产业集群，作为多园融合的标志性集聚区，未来将不断聚焦产业创新，推动产业生态协同，助力生物医药产业持续高质量发展。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台