Tonghua Anrate Biopharmaceutical Co., Ltd.

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月在中国，每天都有患者需要人血清白蛋白——这种被称为“救命药”的血浆制品，是烧伤、肝硬化和大出血患者的生命防线。国内人血球蛋白用量非常之大，根据弗若沙利文数据，2023年中国人血白蛋白药用市场规模达到361亿元，预计2025年该市场将达到425亿元。然而，国内60%以上的供应依赖进口，血浆采集量仅能满足不到40%的需求。仅靠捐献的血浆，并不能满足国内庞大的需求，药企一直在能想方设法通过基因工程的方法大规模生产白蛋白。由于白蛋白使用剂量高、用量大，对安全性、成本、规模化生产要求高，一直未能有超高纯度且安全性拉满的重组白蛋白产品出现。转机出现在2024年-2025年。禾元生物的植物源重组白蛋白注射液HY1001与安睿特的重组白蛋白注射液产品相继完成国内III期临床，疗效与安全性数据直逼传统人血白蛋白。其中，HY1001的国内上市申请已受理并纳入优先审评名单，禾元生物预计今年三季度获批上市；此前安睿特的产品已经在俄罗斯获批上市。这些突破或许意味着，白蛋白市场要变天了，轰轰烈烈的国产替代终于要在这一领域上演了。/ 01 /从水稻到酵母人血清白蛋白是血浆中最丰富的一种蛋白质，能够挽救一些休克、大出血、手术性失血等重症病人的生命。重组人血清白蛋白，顾名思义就是要对血浆提取得到的人血白蛋白进行替代。早在1981年，科学家就成功在大肠杆菌中表达出重组人白蛋白，但遗憾的是由于缺乏正确折叠和翻译后的修饰加工，这个重组白蛋白并没有生物功能。也就是说，重组人白蛋白必须经过正确的折叠、组装和翻译后修饰才能具备其特定的结构和功能。因此，其中的关键就在于选择一个合适的表达系统。科学家努力到现在，开发了原核表达系统、酵母表达系统、转基因动物表达系统、转基因植物表达系统来生产重组人血清白蛋白。其中，国内药企的研发主要聚焦在植物细胞和酵母细胞两大表达体系。禾元生物作为前者的代表，其重组白蛋白正是利用水稻产生出来的。尽管“水稻造血”听上去不可思议，但这的确是科学进步带来的成果。简单来说，其将人血清白蛋白基因植入水稻染色体，利用植物光合作用实现白蛋白合成。按照公司创始人杨代常的说法，5公斤稻米提纯出的人血清白蛋白，相当于1升血浆提取的量。2024年11月底，禾元生物宣布HY1001在确证性临床研究中成功达到研究终点。结果显示，在肝硬化低白蛋白血症患者中，HY1001给药剂量20g/天，最长给药14天，其提升血清白蛋白水平的疗效不劣于人血浆来源的白蛋白（pHSA），且能在随访期保持与pHSA相当的稳定疗效。达到了临床试验设计的主要研究终点，并有良好的安全性。研究中没有产生有临床意义的抗药抗体和抗HCP抗体。除了禾元生物，“酵母派”代表安睿特也取得了重大突破。日前，其宣布研发的重组人白蛋白产品国内Ⅲ期临床研究完成揭盲。初步结果显示，该产品在治疗肝硬化腹水患者低白蛋白血症具有良好的疗效，与人血白蛋白疗效相当，起效速度相近且疗效维持时间更具优势，安全性和耐受性良好。在此之前，安睿特已经完成在俄罗斯的注册，获得欧亚经济联盟-俄罗斯联邦卫生部的批准上市，成为全球首个上市的重组人白蛋白注射液。尽管技术路线不同，但这些突破都意味着，经历多年的研究失败，重组白蛋白终于跨过了实验室的验证鸿沟。/ 02 /国产替代攻坚战基于战略属性、日常治疗需求和随着国内批签发的增长，白蛋白表现出不错的成长性。根据弗若斯特沙利文的数据，2020年中国人血白蛋白治疗药物市场规模为258亿元，2030年预计增长至570亿元，2025-2030年复合增长率达6%。 市场起步较早、规模稳定增长、可观，然而国内人血白蛋白至今仍未实现自给自足。按照WHO的相关报告，一个国家需要至少10L/千人的采浆量，来满足国民对白蛋白的基本临床需求。按我国14亿人口估算，则需超过14000吨的采浆量。受限于国内血浆供应，一直以来我国需要依靠进口来填补供需缺口。根据中检院批签发数据，2024年，白蛋白共批签发5470批次，其中，进口白蛋白共批签发3677批次，国产白蛋白批签发批次占比则为33%，整体与2023年持平。Octapharma、CSL Behring、Takeda和 Grifols这四家海外血制品巨头，市场份额超60%，存在较大的国产替代空间。也正因此，血制品公司核心成长逻辑之一是扩张浆站、提高单产来实现进口替代。目前来看，重组白蛋白也将加入这一替代攻坚战。一直以来，由于专利及技术壁垒等问题，全球涉足重组人血清白蛋白赛道的企业较少。再加上，白蛋白使用剂量高、用量大，对安全性、成本、规模化生产要求高，一直未能有超高纯度且安全性拉满的重组白蛋白产品出现。若禾元生物及安睿特的重组白蛋白能够成功获批上市、大规模产业化供应，势必会如当初国产重组凝血因子上市般，加速进口替代，惠及更多患者。毕竟，重组白蛋白有着成本、安全性优势。目前，市面上的人血白蛋白的价格并不便宜，即便在集采后，人血清白蛋白价格仍维持在300-600元/10克。2024年12月上海阳光医药采购网数据，进口人血清白蛋白中标价为58-62元/克（CSL Behring）。如果植物源重组人血清白蛋白能够成功，事情就不一样了。禾元生物披露数据显示，目前重组人血白蛋白的成本大概是在10-13元/g，未来随着技术升级迭代带动表达量的提升，成本有望进一步降至7-10/g。实现规模化生产后，生产成本将远低于血浆分离人血清白蛋白的生产成本。在安全性上，重组白蛋白也更具优势。人类血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等传染性疾病的潜在风险，且即使经过纯化工艺也难以保证不会将病毒带入产品中，而来源于植物的重组白蛋白则没有这一重顾虑。而酵母表达的重组白蛋白，虽仍有日本田边三菱酵母重组白蛋白因免疫原性问题撤市的阴影，但是按照安瑞特的说法，与之相比其将产品纯度提升了近1000倍，糖基化水平则从45%降至3%以下，并且从分子结构上与人肝脏新生的血清白蛋白几乎完全一致，从源头上避免了血源匮乏的影响与重组人白蛋白的免疫原性问题，杜绝了病毒污染问题。一切迹象都在表明，白蛋白市场终于要变天了。/ 03 /还需翻越的大山随着重组白蛋白的商业化，在一定程度上改写市场竞争规则，也犹未可知。毕竟，重组凝血因子的国产化之路已经证明，从实验室到临床到产业化的成功跨越，足以重构市场格局。当然，在此之前，重组白蛋白还需翻越几座大山。首先就是，纯度与工艺的终极考验。由于白蛋白的广谱性结合能力，能结合许多内源性和外源性物质，其在发酵、植物合成过程中极易结合未知 杂质，因此在纯化过程中不仅要去除表达环境中有关杂质，还需取出白蛋白结合和聚合的杂质。如何低成本地获得高质量高纯度的重组白蛋白，并且在大规模生产中保证生产工艺的稳定，仍需后续的持续验证。目前看，禾元生物、安睿特均已经提前进行了产业化布局。前者已经建成年产10吨的单条产线，在IPO募集资金到位的情况下，并计划在Ⅲ期临床完成后再建一条年产120吨的生产线。后者则已经于去年投产一个年产量50吨的生产基地，还计划在10年内建设12条年产50吨的生产线。其次是适应症的拓展。目前，无论是已经完成Ⅲ期临床的重组白蛋白，还是其他处于临床的产品，基本均以肝硬化相关并发症为适应症，而肝脏疾病在白蛋白临床使用比例不到10%。 为此，药企都在布局。比如禾元生物，其在招股书中表示，未来将在严重烧伤、重症脓毒血症、恶性肿瘤恶病质等适应症上进行拓展研究。然而对于这些完全不同病理的适应症，其病理过程、治疗规范、疗效 终点、受试人群等无法做到与肝硬化有效接轨，将大大增加临床试验难度和实现时间。 后续这些适应症的拓展，尤其一些高危适应症市场的研究，仍需时间的严谨验证。当然，尽管前方的挑战不容忽视，眼下重组白蛋白的突破也足够珍贵，尤其是在美国对中国、对生物技术产业反复加码制裁的背景下。期待这场以技术为驱动的重组白蛋白革命，能够让我们在生命急救的战场上，早日摆脱进口依赖。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

近日，重组人血白蛋白领域有两则重磅新闻：一是安睿特重组人白蛋白注射液Ⅲ期临床试验完成揭盲，二是央视新闻一则“稻米造血”报道引起了广泛关注。01 重组人血白蛋白III期临床相继取得成功2025年4月16日，通化安睿特发布消息称，公司自主研发的重组人白蛋白注射液国内Ⅲ期临床研究完成揭盲，取得了良好的数据，其中包括完全符合国家要求的临床疗效指标和安全性数据。安睿特通过基因重组技术生产的重组人白蛋白，利用先进的酵母表达系统，实现了高纯度、高稳定性的超大规模生产，不仅规避了血浆来源限制，还显著降低了病毒污染风险，其分子结构与天然人血白蛋白高度一致。此次Ⅲ期临床研究采取多中心、随机、双盲、阳性药物对照设计，以治疗后血清ALB的变化为主要终点指标，比较重组人白蛋白（rHA）与人血白蛋白（HSA）注射液在肝硬化腹水患者低白蛋白血症中的疗效等效性，以腹水深度改善率作为关键次要指标比较非劣效性。初步结果显示：重组人白蛋白注射液治疗肝硬化腹水患者低白蛋白血症具有良好的疗效，与人血白蛋白疗效相当，起效速度相近且疗效维持时间更具优势，安全性和耐受性良好。详细结果将于近期公布。此前，通化安睿特的重组人白蛋白注射液已于2024年4月正式获得欧亚经济联盟—俄罗斯联邦卫生部批准上市，成为全球唯一上市销售的重组人白蛋白注射液产品，填补了全球生物医药产业的空白。除俄罗斯外，安睿特也与土耳其、乌兹别克斯坦等“一带一路”的多个国家达成了合作，同时与奥地利、墨西哥、阿尔及利亚、印度尼西亚等国家建立了广泛的伙伴关系，并计划在美国进行FDA快速临床申请。近期，通化安睿特的重组人白蛋白注射液还获得吉尔吉斯斯坦国家药品和医疗器械监督管理局‌‌颁发的MAH许可，这是继俄罗斯之后安睿特在海外获得的第二个MAH许可证；公司还与沙特阿拉伯Elaj Group签署了框架合作备忘录；与埃及医疗保健局就相关合作事宜正在进行探讨等。除通化安睿特外，禾元生物也在重组人血白蛋白的研发方面取得了重大进展。2024年11月底，禾元生物向全球公开发布了一项重大研究成果：其自主研发的重组人血清白蛋白注射液（奥福民，HY1001），在确证性临床研究中成功达到研究终点。禾元生物运用基因编辑技术，将人血清白蛋白基因精确植入水稻基因组，成功表达人血清白蛋白。数据显示，改造后的基因工程水稻，1公斤稻米产出约10克血清白蛋白，远超传统血浆提取技术的生产效率。因此，其又被称为“稻米造血”。奥福民已于2024年8月被国家药品监督管理局纳入优先审评品种名单，并于9月12日获得新药上市申请受理。据悉目前，禾元生物年产100万支奥福民的“黑灯工厂”已启动投产并获得《药品生产许可证》；年产120吨（1200万支）奥福民的“灯塔工厂”正在建设，预计2026年建成并投产。02 国内重组人血白蛋白在研情况白蛋白是人血浆中最丰富的蛋白质，占血浆总蛋白含量的50-60%，其最重要的生理功能包括维持渗透压、保持毛细血管通透性、稳定内皮细胞、转运和代谢多种化合物等，临床上主要用于补充体液和治疗低蛋白血症等。据安信证券数据披露，国内白蛋白的理论年总需求量约为1500-1800吨，但2021年全国批签发量为658吨，市场渗透率约为37%-44%。从全球层面来看，Allied Market Research数据预估，2020年全球人血清白蛋白治疗药物市场规模达到48.14亿美元，2030年预计达到89.56亿美元，复合年均增长率达到6.4%。全球人血白蛋白用量仍有发展空间，且亚太地区的复合年增长率预计会高于全球平均水平达到7.7%，但是供需矛盾一直是我国人血清白蛋白市场长期面临的问题。由于人血白蛋白需求量属于血液制品中最大的产品，仅靠国内产能生产无法满足患者用量，人血白蛋白也是唯一一个允许进口的血液制品，且主要依赖进口产品。而重组人血白蛋白（rHSA）是人血白蛋白的替代产品，研发目的之一是为了补足人血白蛋白市场空缺，期望可以达到国产人血白蛋白自给自足的状态。关于rHSA，国内外开展相关研究已数十年，但目前仍未出现在全球大范围内上市的成熟产品。至于国内，目前尚无重组人血白蛋白产品上市，现已知进展最快，有望在国内上市的产品就是上述提到的禾元生物和通化安睿特的重组人血白蛋白产品。其他国内在研企业还包括：深圳普罗吉医药：重组人血清白蛋白注射液处于Ⅲ期临床阶段，进行中但尚未开始招募，适应症为肝硬化腹水。健通生物：重组人血清白蛋白注射液处于Ia期临床，目标入组人数48人，目前已入组12人，适应症为肝硬化腹水患者低白蛋白血症。华北制药：辅料级重组人血白蛋白已获得国家食品药品监督管理局药品生产许可证。据华北制药举办的2024年半年报集体业绩说明会显示，基因重组人血白蛋白作为药用辅料用途已进入临床试验阶段，基因重组人血白蛋白药用注射剂正在进行临床前研究。 参考资料：[1]通化安睿特、禾元生物官微.[2]划时代——安睿特重组人白蛋白注射液Ⅲ期临床试验完成揭盲. 通化安睿特. 2025-04-16. [3]全球首发丨重组人血清白蛋白注射液（奥福民）III期临床达到研究终点. 禾元生物. 2024-11-30. [4]央视点名！这家生物制造，成功实现“稻米造血”，预计2025年量产！. 智药局. 2025-04-07. [5]一文带你了解重组白蛋白. 云岭血液制品. 2024-06-05. [6]全球唯一！救命药将面临骨折价. 药通社. 2024-04-19.识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

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