Tonghua Anrate Biopharmaceutical Co., Ltd.

提到贝达，最知名的就是其第一代EGFR-TKI埃克替尼。 2011年6月首次在中国上市，商品名为凯美纳。 当时国内的创新药环境与今日可谓天壤之别，作为具有自主知识产权的靶向抗癌药物，埃克替尼吸引了无上的关注目光。其后，于2014年11月、2021年6月分别获批新增适应症，目前凯美纳在中国共批准3个适应症。 凭借先发及稀缺优势，凯美纳的商业化非常成功，据贝达药业的财报计算，埃克替尼已为贝达带来累计超百亿元的营收贡献。 但埃克替尼越辉煌，就越能折射出贝达现下面临的困境：严重依赖单一品种，埃克替尼占据公司超9成营收。 据悉，埃克替尼上市9年后，贝达第二款新药恩沙替尼才于2020年获批上市。截至目前，贝达共有5款新药上市——分别为凯美纳（埃克替尼）、贝美纳（恩沙替尼）、贝安汀(贝伐珠单抗注射液）、赛美纳(贝福替尼）、伏美纳(伏罗尼布片)。 但除了除埃克替尼外，其他产品商业化表现并不理想。 作为第一代EGFR-TKI，埃克替尼俨然已经到了产品生命周期的末端。至今，EGFR-TKI已经发展到第三代。据统计，目前国内已上市6款三代EGFR-TKI，分别为——阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼、贝达药业的贝福替尼、倍而达的瑞齐替尼、南京圣和的瑞厄替尼。 虽然贝达也布局上市了三代EGFR-TKI，但是贝福替尼于2023年才姗姗来迟，获批上市，在这之前已有3款产品上市，奥希替尼(2017)、阿美替尼（2020）、伏美替尼(2021)，贝福替尼作为第四款国内上市的产品，在商业化上已不占优势。 上市产品反响平平，在研管线也缺乏亮点。据贝达公布的24年半年报显示，在研CDK4/6 抑制剂BPI-16350已递交NDA，贝福替尼新增适应症推进至临床III期，多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂伏罗尼布用于湿性年龄相关性黄斑变性（w-AMD）的研究推进至II期临床，其余多处于I期阶段。 基于自研迟迟打不开局面的情况下，贝达寄希望于对外的投资与战略合作。 2023年5月30日，贝达与C4T签署《许可与合作协议》，引进CFT8919 胶囊“拟用于携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，CFT8919为变构BiDAC™（Bifunctional Degradation Activating Compound1）降解剂，基于协议，贝达取得在中国（包括香港、澳门和台湾地区）开发、制造和商业化 CFT8919 的独家权利，并可获得前述区域以外约定比例的销售提成。 对于此次合作的植物源重组人血清白蛋白注射液，其实早在2年前就已布局，2022年，贝达药业战略投资禾元生物，成为其第三大股东，占股7.47%。 9月19日，贝达药业公告，公司拟与武汉禾元生物科技股份有限公司，签署《禾元生物药品区域经销协议》。双方约定了关于植物源重组人血清白蛋白注射液（商品名：奥福民，OsrHSA，HY1001）的商业化合作事项，具体交易总价以该协议项下的订单实际发生金额计算。 而在此一周前，CDE刚刚受理了植物源重组人血清白蛋白注射液（奥福民®）的新药注册申请（NDA）（受理号：CXSS2400098）。 图源：摩熵·医药 对于植物源重组人血清白蛋白这一具有范式转换的技术产品，确实具有一定的想象空间。 首先，人血白蛋白作为血制品最大的细分市场，临床应用广泛，2023年我国市场规模已达近250亿元。但是这一临床大单品，长期以来依靠血浆提取，一定程度上从源头上限制了供应，一定程度上单采血浆站数量与规模决定了血制品企业的竞争优势。通过重组技术，可以解决这一限制。 目前安睿特自主研发的重组人白蛋白注射液已于4月19日获得欧亚经济联盟—俄罗斯联邦卫生部批准上市，这是全球第一种，也是唯一一种上市销售的重组人白蛋白注射液产品。国内研发进度方面，来自安睿特PR，国内III期临床试验已于2024年6月27日完成入组。 而这个进度，落后于贝达。 植物源重组人血清白蛋白能否成为贝达下一个增长点？暂未可知。 它究竟能带给贝达多大的市场收益，还是主要取决于其在临床应用空间，以及能否与人血白蛋白在临床应用中分庭抗礼抑或取代人血白蛋白成为未来趋势。 目前安睿特以及贝达/禾元适应症均为肝硬化腹水患者低蛋白血症，也仅为人血白蛋白在临床应用中的很小一部分。 新的产品想代替成熟产品都不是一蹴而就的，先批准上市，然后小步快跑不断新增适应症，扩展临床应用空间是一条必经之路。 贝达，绝处才能逢生。 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 近期精华文章

昨日，国内血液制品板块公司哀鸿遍野。 血制品公司无论是股价和业绩在生物医药行业均以稳健著称，如今以天坛生物、博雅生物为首龙头们单日跌幅各超过5个点以上，实属罕见。 酿造这一风波的直接推手是一款可白蛋白替代品“奥福民”的上市受理。 9月12日，禾元生物1类创新生物制品奥福民（植物源重组人血清白蛋白注射液）NDA获得CDE受理。据禾元生物早前对外公开介绍称，公司在上市前沟通交流中，CDE认为奥福民具有明显临床价值，符合优先审评审批纳入条件，所以公司正在按照优先审评审批要求准备注册资料。一旦奥福民获得CDE颁发的优先审评资格，那么相信其很快将在2025年面市。 01 白蛋白的供需格局与窘境 重组人血清白蛋白，顾名思义就是要对血浆提取得到的人血白蛋白进行替代。 白蛋白人体中非常重要的物质，其能够维持血容量、调节渗透压，还具有运输物质等功效与作用，如果人体白蛋白缺乏可能会导致身体代谢受到影响。而作为日常治疗药物而言，其可以视为重要的战略物资（在重症监护有时发挥重要作用），作用和功效包括治疗失血、受伤、低蛋白血症等，也可使人体出现的不良症状得到改善。 基于战略属性、日常治疗需求和随着国内批签发的增长，白蛋白的市场表现出不错的成长性。据弗若沙利文数据显示，2023年中国人血白蛋白药用市场规模达到 361亿元，预计2025年该市场将达到425亿元。 不过，由于国内血制品竞争格局较稳定（2001年后无新批血液制品生产企业，新增浆站有政策把控）、血浆供给短缺，导致国产人血白蛋白药品存在较大的市场缺口。 根据中检院及各检验所批签发数据，2023年进口人血白蛋白占比64.4%，进口依赖严重。所以，目前血制品公司核心成长逻辑之一是扩张浆站、提升单产以实现进口替代。 从2023年1-11月批签发格局来看，天坛生物、泰邦生物、上海莱士和华兰生物市场份额占据前列，受到的情绪影响或首当其冲。 02 重组人血清白蛋白，国内要批个FIC？ 目前，全球市场在售的仅有通过人血浆提取得到的人血白蛋白药品，尚未有重组人血白蛋白药品在主流市场商业化。 日本田边三菱药用级重组人血白蛋白（商品名Medway®）于2007年上市，因临床前数据篡改涉嫌造假于2009年撤市；今年4月，通化安睿特自研的重组人白蛋白注射液，正式完成在俄罗斯的注册流程，获准在俄罗斯境内上市销售。 全球一直有研发者试图通过基因工程技术生产高纯度的重组人血白蛋白，由于人血白蛋白使用剂量高、用量大，对安全性、成本、规模化生产要求高，一直未能有超高纯度且安全性拉满的重组人血白蛋白产品出现。 按照目前全球各国重组人血白蛋白管线进度来看，如果禾元生物的“奥福民”在国内获得上市批准，那么可以视为CDE作出的一个准FIC创新生物制剂的重要审批决策。 禾元生物的奥福民非常“特别”，从过往研发思路来看，大量重组人血白蛋白管线多采用酵母菌、大肠杆菌进行表达体系构建，而奥福民选择水稻胚乳细胞作为生物反应器（植物源）。 这样带来的好处非常多，包括：1）原料扩大生产不通过发酵，仅需扩大水稻种植规模（稻谷易储存且储存过程蛋白不易降解）；2）由于稻米与人类有长期接触史，人体对植物源（稻米）人血白蛋白有较高耐受性，免疫原性较低，可以杜绝因各类病毒或动物源病原污染的风险；3）重组蛋白合成通过植物光合作用完成，绿色环保。 对于奥福民（OsrHSA）来说，自己只需要证明其非劣于血浆提取人血白蛋白药品的疗效，同时证明自身安全性没问题即可。值得注意的是，禾元生物水稻胚乳细胞表达体系生产的重组人血清白蛋白，纯度达到99.9999%以上。 安全性方面，经一期和二期临床验证，均没有产生具有临床意义的ADA（抗药抗体）和抗HCP（异源蛋白）抗体，没有与药物相关的SAE，表现出良好的安全性和耐受性，与对照组人血浆来源白蛋白（pHSA）相比，在安全性上无显著差别。 有效性层面，在一项已经完成的OsrHSA对照pHSA的对失代偿性肝硬化腹水患者二期临床数据显示，FAS集（全分析集）和PPS集（符合方案集）中所有剂量水平下OsrHSA均非劣于pHSA。同时，在评估所有次要终点的数据结果后，所有数据支撑OsrHSA均非劣于pHSA，且OsrHSA具备优秀的安全性。 另外，据已披露的公开信息显示：三期临床在已按方案完成给药的311例受试者中，有307例受试者治疗期内达到预设疗效目标，应答率达到98.71%，证实了OsrHSA可让肝硬化低白蛋白血症患者获益。 奥福民的获批，似乎有充分和足够的数据进行支撑。 03 替代蓝海？ 血制品企业们和投资者们，不用太过于紧张。 一方面，奥福民的本次NDA的适应症为肝硬化低白蛋白血症，适应症仅仅为目前国内批准的人血白蛋白的冰山一角，赛道也更细分，而且作为新上市产品，奥福民还很难进入一些高危的适应症市场，后续放量仍有待观察。 （国内已经批准的人血清白蛋白适应症） 另一方面，禾元生物由于连续多年的亏损，公司现金较为紧张，截至2023年12月31日公司账面货币资金余额合计2.36亿元，尽管公司称资金可支撑其递交注册申请，但如果不通过BD授权出去或者尽快IPO、再融资，公司也无力进行奥福民的适应症拓展。 不过，重组人血白蛋白的市场潜力仍足够广阔，尤其是禾元生物这种通过植物表达体系生产重组人血白蛋白的企业，拥有一定竞争力。 据禾元生物披露数据显示，目前重组人血白蛋白的成本大概是在10-13元/g，未来随着技术升级迭代带动表达量的提升，成本有望进一步降至7-10/g。 从血源性白蛋白的价格看，单g价格在30-50元，对应单g成本大约在20-25元。对比之下，重组人血白蛋白的成本较血源性人血白蛋白的低不少。若随着重组人血白蛋白成本端进一步下降，未来更多重组产品适应症的拓宽，较大的价差的确能够抢占一部分替代血源性白蛋白份额，不过可能率先替代的是进口产品。 结语：我们固然要热烈鼓励和欢迎创新技术的到来并解决重要生物医药战略物资短缺问题，也应以谨慎、高标准的眼光来看待其应用，毕竟涉及到人民的生命安全。 但就这样一条讯息让机构或投资者对国内血制品企业进行预期大反转，那大可不必。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

药品注册现场核查有哪些风险？点击上图，获取大会信息！这几年，我们对人血白蛋白并不陌生。疫情期间，人白被迫走到聚光灯下。失血创伤、烧伤引起的休克，脑水肿及损伤引起的颅压升高，肝硬化及肾病引起的水肿或腹腔积液，还可用于治疗低蛋白血症、新生儿高胆红素血症、成人呼吸窘迫综合征，并且在体肺分流术、血液透析中，人血白蛋白还可以起到辅助治疗的作用……临床应用非常之大，仅我国每年人白需求量就达400吨，并且近70%依靠进口。数据来源 | 医药魔方，中检院，西南证券整理院内一则严控血制品，医保对此有严格的适应症要求，包括限抢救、重症或因肝硬化、癌症引起胸腹水且白蛋白低于30g/L的患者。符合这些条件时，住院使用可以报销一半，不符合这些条件的患者，必须自费购买使用。一瓶2.5g的人血白蛋白在院外购买需要800元，院内则是500元。根据用药指导，每次5~10g，每隔4~6h可重复注射1次，患者一天就需要花费二到三千元，一般轻症患者需要，严重者需要输7-15天。仅仅就这一项，患者总体花费就可能在数万元。而血浆是稀缺资源，而且存在多种传染性疾病病原体的潜在危险，尤其是艾滋病、乙肝等病毒的蔓延，来自人源血浆的白蛋白在纯化过程中难免将这些病毒带入终产品，而利用基因重组技术生产白蛋白则可避免病毒感染；另一方面，血液供应有限，加之人血白蛋白作为工业原辅料的需求量越来越大。就生产而言，采集符合标准的血浆、使用低温乙醇法对血浆进行分段沉淀提取白蛋白、将血浆的pH值调整至特定范围促进沉淀、纯化、离心、洗涤和稳定化处理、浓缩、灭火、检查等诸多流程，使得成本居高不下。但人白可以救命，寻找血液替代品成为当务之急。从1981年世界上首次报道rHSA的cDNA，此后通过基因工程技术制备重组人血清白蛋白研发探索期，到今天重组人血清白蛋白研发已经经历了40年的历程，多个制药企业和研发机构尝试通过基因工程技术开发重组人血清白蛋白用于临床。2024年4月8日，通化安睿特生物制股份有限公司（以下简称安睿特）自主研发的重组人白蛋白注射液，完成在俄罗斯的注册，成功获得欧亚经济联盟-俄罗斯联邦卫生部（Министерство здравоохранения Российской Федерации）批准上市。新王诞生多家制药企业和研发机构尝试利用基因工程技术开发重组人血清白蛋白，以期将其应用于临床治疗。酵母是人类利用了数千年的一类单细胞微生物，在酿制美酒、制作面包等方面应用广泛。上世纪七十年代末，随着基因工程技术兴起，酵母被发现是高效合成外源蛋白的理想工具，不仅具有细菌生长快、遗传操作简单的特点，也能像高等生物一样合成空间结构正确的蛋白质。1999年，日本科学家培育出了高效合成重组人血清白蛋白的基因工程毕氏酵母，重组蛋白在每升培养液中含量可达10克以上，其分子结构、理化性质和生理功能均与天然蛋白一致。经过一系列临床试验，2007年作为治疗肝硬化的药物获得日本政府批准，2008年在日本正式上市，成为第一个重组人血清白蛋白药物。但好景不长，由于免疫毒性问题和生产数据造假等原因，2010年该产品又被日本药监局撤回而退市。除此以外，还有一家叫诺维信的企业，其生产的重组人白蛋白在美国和欧洲获批，但遗憾的是并不能用于临床治疗，而是作为辅料用于其他产品的生产。辅料级别和临床级别（又称为注射级别）的重组人白蛋白区别在于纯度，辅料级不需要像注射级一样达到 99.999999%的纯度。如今，除了通化安睿特外，全球还有3款重组人血白蛋白产品正在推进临床研发，均为中国企业布局，包括深圳普罗吉、健通生物2款产品采取的酵母表达体系，禾元生物的植物源重组人血清白蛋白从稻米中提取，也易于规模化。除海正药业已放弃开发外，华北制药的辅料级重组人血白蛋白已获得国家食品药品监督管理局药品生产许可证。安睿特重组人白蛋白注射液于2023年在俄罗斯完成三期临床，达到了设定目标。此次安睿特在俄罗斯获批上市5%、10%、20%三个浓度，包含软袋与硬瓶在内多个规格的产品。除俄罗斯外，安睿特也与土耳其、乌兹别克斯坦等“一带一路”的多个国家达成了合作，同时与奥地利、墨西哥、阿尔及利亚、印度尼西亚等国家建立了广泛的伙伴关系，并计划在美国进行FDA快速临床申请。“黄金救命药”面临降价在基因改造层面，安睿特从源头上提升重组蛋白表达效率、降低糖基化；在发酵过程中，安睿特通过技术积累正向细胞工程所需的生物元件，保证稳定性和重组蛋白表达的效率。白蛋白的广谱结合能力使得白蛋白会结合在发酵和纯化过程中有可能出现的未知杂质。在其它的重组蛋白发酵和纯化中主要考虑如何提高宿主细胞的表达量和去除发酵液中的有关杂质就可以了，而重组人白蛋白不仅仅要去除发酵液中的有关杂质，还要解决的是去除白蛋白结合和聚合的杂质。不断纯化能达到纯度要求吗？但仍需考虑成本的问题。与日本田边三菱产品相比，安睿特将产品纯度提升了近1000倍，而糖基化水平则从45%降至3%以下，并且从分子结构上与人肝脏新生的血清白蛋白几乎完全一致。就商业化而言，安睿特年产量50吨的重组人白蛋白原料和制剂一期车间是目前全世界最大的重组人白蛋白生产线。安睿特还计划在未来3-5年内建设5个年产50吨重组人白蛋白生产线，并在10年内共建设12条年产50吨的生产线，全部投产达效后，预计年产能将达到600吨，6000万瓶。除此之外，禾元生物对人血清白蛋白基因进行了改造和优化，同时将其与水稻种子特异启动子组成新的基因，利用农杆菌将新基因转入水稻基因组中，获得转基因水稻植株。由于采用了水稻种子特异元件，它可指导人血清白蛋白基因只在稻谷中合成。有了植株，下一步就是规模化种植水稻，然后提取、纯化人血清白蛋白。按照禾元生物的说法，公司可以实现1公斤稻米产出约10克血清白蛋白，实现规模化生产后，重组人血清白蛋白的生产成本将会远低于血浆分离人血清白蛋白的生产成本。日前，禾元宣布，公司完成植物源重组人血清白蛋白HY1001在肝硬化低白蛋白血症患者中的Ⅲ期临床研究。其数据显示，植物源重组人血清白蛋白的疗效不劣于对照人血清白蛋白，安全性良好。禾元生物称，公司正在全面推进新药NDA。尽管安睿特在重组人白蛋白注射液的研发上取得了突破，但仍面临一些挑战。例如，需要在全球范围内建立广泛的市场接受度，克服不同国家医药监管机构的审批流程，以及在全球范围内建立稳定的供应链和分销网络。而且重组人血白蛋白如果上市，医院和患者能否顺利接受这一产品？这的确需要一定过程，但基于临床试验数据支撑，前景较为可观。国内人白市场拐点将至，“黄金救命药”降价是未来必然。参考内容：苏州蓝晓生物《血液中的"黄金救命药"——重组人血清白蛋白研究及产业化现状》知识分子《酵母“造”，水稻“种”，猪“生产”：人血清蛋白短缺或将不再》药田除草人《重组人血白蛋白，基因工程技术的皇后，是水中月镜中花吗？》推荐阅读