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评估RGB-5088胰岛细胞注射液治疗1型糖尿病的单中心、单臂、开放性I期临床研究
评价RGB-5088胰岛细胞注射液移植治疗1型糖尿病患者的安全性和疗效
A Single-Center, Single-Arm, Open-Label Phase I Clinical Trial Evaluating the Safety and Efficacy of RGB-5088 Islet Cell Injection in the Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus
This Phase I clinical trial is a single-center, single-arm, open-label study aimed at evaluating the safety and therapeutic efficacy of RGB-5088 islet cell transplantation in patients with Type 1 Diabetes Mellitus.
100 项与 Hangzhou Ruipu Chenchuang Technology Co., Ltd. 相关的临床结果
0 项与 Hangzhou Ruipu Chenchuang Technology Co., Ltd. 相关的专利(医药)
4月24日,第九届万物生长大会生命健康科技论坛在杭州国际博览中心举行。本次论坛由贝达药业、贝加资本、贝达梦工场、杭州市创业投资协会主办,以“聚势•共生”为主题,汇聚200余名产、学、研、医及投资界人士,共探医药创新生态发展的新路径、新机遇。贝达药业董事长丁列明博士,中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖,浙江省药学会理事长邵元昌,中国医学科学院北京协和医学院长聘教授石远凯,浙江省国贸集团党委书记、董事长高秉学,杭州资本党委书记、董事长孙刚锋,浙江省医药行业协会执行会长姜巨舫,星源未来、瑞普晨创总经理楼胜琼等出席活动。大会主席丁列明博士致欢迎辞。他表示,当前我国生物医药产业发展正处于深刻变革之中,既有多重政策利好的机遇,也面临基础研究薄弱、原始创新不足、融资难等挑战。这些问题涉及医药创新整体生态多个方面,更加迫切地需要各方携起手来、共克难关。这也是本次论坛选择以“聚势•共生”为主题的初衷,期待为大家搭建更好的沟通交流平台,更加广泛地凝聚各界智慧,一起深化产业链协作、赋能生态圈建设,聚势而上、共生共荣,共同谱写生命健康高质量发展新篇章!浙江省药学会理事长邵元昌在致辞中指出,当前浙江出台了全链条支持创新药械高质量发展的政策,新一代人工智能技术也正在深刻改变医药研发的格局,为创新药发展注入新的动能。浙江省药学会始终秉持“搭平台,做服务,促发展”的工作理念,积极发挥桥梁纽带作用,整合各方资源,加强信息交流与合作,推动健康事业高质量发展,为解决行业难题推动政策落地做贡献。让我们心往一处想、劲往一处使,汇聚起齐心协力、共同奋进的力量,共同推动我省生物医药产业和卫生健康事业不断跃上新台阶、开拓新境界!中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖作题为《新形势下中国医药创新发展路径分析》的主旨报告。他表示,当前,我国医药创新研发贡献稳定处于全球“第二梯队”前列,但与此同时,行业在基础研究、药品监管、产业发展等方面仍存在着不少挑战。未来,要多维度提升我国源头创新能力;逐步建立国际认可的、权威性的审评制度;完善多元支付体系、构建统一市场大循环;从法律角度建立商业医疗保险可持续发展机制;以创新药目录为抓手打造多元支付体系;出台全链条政策支持医药产业发展,助力我国从制药大国走向制药强国。中国医学科学院北京协和医学院长聘教授石远凯作题为《解锁中国新药发展奥秘》的主旨报告。他指出,中国药品研发历经仿制跟随、创新萌芽、创新崛起、创新领跑四个阶段,实现了从“仿制”到“创新”、从“追随”到“领跑”的重大跨越。国家层面相继出台了一系列支持创新药发展的政策。在此背景下,中国创新药市场规模激增,涌现了一批以盐酸埃克替尼等为代表的国产创新药物。此外,本土药企逐步拓展国际市场,出海成果频现,贝达药业研发的恩沙替尼成为首个由中国公司主导在全球上市的小分子肺癌靶向创新药。期待未来有更多国产创新药迈向世界舞台,为全球患者带来更多福祉。国家特聘专家、昆翎医药联合创始人兼首席战略官张丹在《动态变化的国际环境下药物跨境合作开发策略之我见》的主旨报告中指出,当前全球医药产业正处于深刻重构期,中国创新药迎来了迈向国际舞台的历史性窗口。他对比了中美医药环境的变化,深入剖析了美国FDA改革、财政政策等对美国生物医药产业的冲击,同时指出,中国凭借临床数据积累、政策支持与转化效率等优势,正在重塑全球License-out(对外授权)格局。他强调,中国企业未来应更加灵活地探索多元化的国际化路径,实现从“追赶者”向“领跑者”转变。本次活动还举行了创新生态圈联盟启动仪式。贝达创新生态圈联盟秉持“让科学家实现创业梦想,让创新成果价值最大化”的理念,以贝达药业为核心,以贝达基金、贝达梦工场为两翼,围绕新药产业、临床需求、前沿科学,推动产学研深度融合,形成共建共享、开放共赢的良性产业生态。截至目前,生态圈已设立基金4支,投资孵化项目近30个,覆盖小分子、大分子、基因/细胞治疗、CDMO等前沿领域,深度布局肿瘤、自身免疫、代谢类疾病等重大赛道。贝达药业副总裁兼首席财务官范建勋,瑞普晨创孟高帆博士,禾元生物首席医学官秦志杰,博锐生物副总裁金如忠,邦耀生物董事长刘明耀,高维医药董事长李旭,康万达医药董事长胡放上台进行创新生态圈联盟仪式签约。左右滑动查看更多随后,圆桌主题论坛举行。浙江省医药行业协会执行会长姜巨舫,泰格医药联合创始人、总裁曹晓春,华东师范大学教授、邦耀生物董事长刘明耀,加科思药业董事长兼首席执行官王印祥,禾元生物首席医学官秦志杰,围绕“中美贸易战下中国医药创新的机会和挑战”主题,深入探讨了国际贸易环境变化对国内创新药企业的影响。本环节由国泰海通证券研究所副所长、医药行业首席分析师余文心主持。左右滑动查看更多浙江省金融研究院院长、浙江大学教授汪炜,西湖大学校长资深顾问、应急医学研究中心主任孙仁,九洲药业董事长花莉蓉,杭州产投集团董事长、总经理潘晓晖,贝达药业副总裁兼首席财务官范建勋,围绕“完善创新生态 全链条支持医药创新”主题展开讨论,为推动中国医药创新生态的持续完善建言献策。本环节由贝达药业董事长助理丁师哲、启元生物总经理主持。本次论坛以高质量的思想交流和多维度的产业对话,展现了中国医药产业不断跃升的创新力量,进一步凝聚了构建医药创新生态圈的共识。未来,贝达药业将持续深化创新生态圈建设,以开放平台赋能各类创新主体,携手生态伙伴,以“聚势共生”的坚定步伐,共同探索医药创新的“中国答案”!
hiPSCs从基础研究到医疗革新系列课第1期:hiPSC衍生的细胞药物临床转化案例&应用分享 | 药时代直播间
【备注】本文转自医麦客,原文题目“荣获未来科学大奖!邓宏魁引领iPSC干细胞技术变革与临床转化”,发表于2024年8月17日
正文共: 4643字 20图
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2024年8月16日,未来科学大奖委员会正式公布2024未来科学大奖获奖名单。在生命科学领域,北京大学邓宏魁教授因开创了利用化学方法将体细胞重编程为多能干细胞,改变细胞命运和状态方面的杰出工作获得“生命科学奖”。据悉,未来科学大奖也有“中国诺贝尔奖”之称,单项奖金为100万美元(约720万元人民币)。
邓宏魁,1963年出生于北京,北京大学生命科学学院教授、长江特聘教授。1995年于美国加州大学洛杉矶分校获得博士学位,之后在纽约大学做博士后。
2006年,山中伸弥(Shinya Yamanaka)及其同事因发现,通过四种转录因子将成纤维细胞转化为诱导多能干细胞(iPSC)而获得2012年诺贝尔生理学或医学奖,这一发现标志着再生医学的新时代。然而,转录因子过表达的方法很难精确操控重编程效果,并且可能导致随机的基因整合和潜在的致癌基因表达,从而限制了其应用。
在诱导体细胞重编程的Yamanaka四因子中,原癌基因c-Myc与致瘤性可能存在密切关联,无c-Myc或替代c-Myc的转录因子组合或许可以在一定程度上降低iPSCs的致瘤性。
2013年,邓宏魁教授研究团队在Science上发表原创成果,首先在小鼠上实现了化学重编程,也就是不依赖卵母细胞和转录因子等细胞内源物质,仅使用外源性化学小分子逆转细胞命运,将小鼠体细胞重编程为多能干细胞。
2022年4月,邓宏魁教授领衔的团队在Nature期刊发文,首次在国际上报道使用化学小分子诱导人成体细胞转变为多能干细胞。
▲ 多潜能干细胞制备技术的发展路程
邓宏魁教授在降低致瘤可能的同时开辟了一条新的途径实现体细胞重编程。他证明了化学重编程诱导多潜能干细胞(CiPSC)可以成功用于产生具有生育能力的小鼠,并揭示了产生CiPSC的分子途径。CiPSC诱导技术证明了由人类CiPSC衍生的胰岛可以改善非人灵长类动物的糖尿病,显示出巨大临床潜力。
再生医学之化学重编程制备干细胞
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长久以来,发育过程中细胞命运决定被认为是单向不可逆的,然而细胞重编程技术的建立打破了这一固有认知,并开启了干细胞和再生医学研究的新时代。
在“2021未来科学大奖周科学峰会”演讲上,邓宏魁教授详细阐述了未来理想的重编程制备干细胞方法的研究过程及其在当下的应用。邓教授介绍到,“在未来科学的讲座,他觉得一个很重要的,是要讲一下人类的未来科学的梦想,就是实现人体器官的完美再生。”
从自然界中那些令人惊叹的生命现象出发,像涡虫、蝾螈这样的低等动物凭借其超强的再生能力,展现出了生命不屈不挠的韧性和无限的潜能。
人类组织器官能否如低等动物般强效再生?现代生物技术正探索化学重编程,诱导细胞再生新能力,以实现人体组织高效自我修复,如涡虫蝾螈般。
重编程(Reprogramming)是指不改变基因序列的情况下,通过表观遗传修饰如DNA甲基化来改变细胞命运的过程。
邓教授介绍到,相比遗传学方法,化学小分子刺激有几个特别大的优势。一个是化学小分子是不整合到基因组的,打到体内是没有免疫原性的。化学小分子是直接可以通过细胞作用到细胞内的靶点,操作非常方便。更重要的是化学小分子是可以进行多个靶点的调控组合。用遗传学的方法控制单个通路和单个靶点非常容易做到,但控制多个途径和多个靶点的话,化学分子在这方面是具有无可比拟的优势。
研究发现CIPSC产生的这个嵌合小鼠,在观察的半年左右时间里,是100%的存活,没有肿瘤形成;而用日本遗传学方法做的50%小鼠死亡,因为它有肿瘤的形成。
CiPSC技术展现广阔的医学应用前景
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化学重编程诱导多潜能干细胞(CiPSC)技术在再生医学领域展现出了广泛的应用前景,尤其在重症肝衰竭、神经退行性疾病、内分泌与代谢疾病的治疗及衰老细胞清除方面取得了显著进展。
▲ 邓宏魁教授在接受央视采访时表示:CiPSC技术为国家在再生医学和干细胞领域突破了一个瓶颈
在重症肝衰竭的治疗上,CiPSC技术通过体外定向分化为功能性的肝脏细胞,为肝衰竭患者提供了新的治疗途径。由于供体肝脏的严重不足,传统的肝移植手术难以满足临床需求。而该技术能够大量制备具有肝脏功能的细胞,这些细胞在体外经过优化培养后,可应用于人工肝系统,对肝衰竭患者的血液进行净化,去除毒性物质,有效改善肝功能,甚至挽救患者生命。
针对神经退行性疾病,CiPSC技术致力于在体内实现体细胞原位的重编程为功能细胞。通过直接向脑区注射特定化学小分子组合,团队成功地将新型胶质细胞转化为功能神经元,这些神经元不仅具有动作电位,还能与周围神经细胞形成功能网络,为神经退行性疾病的治疗提供了新的可能性。这一发现有望在未来成为治疗帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新策略。
此外,CiPSC技术还在衰老细胞的清除方面发挥了重要作用。随着年龄的增长,人体内会积累大量衰老细胞,这些细胞分泌多种炎症因子,导致机体炎症水平升高,影响组织器官的修复和再生能力。邓教授团队利用化学小分子的原理设计了一种前药,该前药在衰老细胞中能够被高表达的β半乳糖苷酶切割成毒性分子,诱导衰老细胞凋亡,而在正常细胞中则保持无毒状态。这一创新手段为实现衰老细胞的靶向清除提供了有力工具,有助于提升人体的再生能力。
桃李满天下,前沿研究迈入临床转化探索
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士泽生物
士泽生物医药(苏州)有限公司(简称:士泽生物)是由北京大学生命科学学院细胞生物学博士、美国威斯康星大学麦迪逊分校博士后李翔博士于2021年创立,公司致力于为以帕金森病为代表的尚无实质临床解决方案的重大疾病提供规模化、低成本的干细胞治疗方案。
据悉,士泽生物创始人李翔曾被保送到北京大学直接攻读博士学位,导师为邓宏魁教授。
▲ 邓宏魁教授(左)、李翔博士(右)
2023年3月,士泽生物宣布正式加入罗氏中国加速器(Roche Accelerator)。接下来,将在罗氏中国加速器提供的全球专业顾问团队及配套科学资源的支持下,加速推动其iPS衍生细胞药治疗重大神经系统疾病的创新药研发。
2024年1月,士泽生物宣布其临床级自体iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞注射液经颅内立体定位注射微创手术方式移植治疗帕金森病在上海市东方医院成功完成:为中国首例临床级iPS衍生细胞移植治疗帕金森病,也是全中国首例、全世界第二例自体iPS衍生细胞替代性移植治疗帕金森病。
士泽生物介绍到,神经外科微创手术移植在两小时以内完成:首例受试者接受临床级iPS衍生细胞移植后,无手术及围术期的并发症或其他不良安全事件,各项检测指标正常且已顺利出院,平稳度过观察期并进入正式随访期。
血霁生物
苏州血霁生物科技有限公司(简称:血霁生物)于2021年6月成立于苏州工业园区生物医药产业园,是由海归专家创立的体外再生造血世系(包括血液细胞和免疫细胞)的新型细胞治疗企业,具有独特的干细胞重编程、编辑和分化技术,以血小板的体外再生作为做优先和核心发展的方向,切入成体干细胞和iPSCs细胞定向分化的细胞治疗领域。
据悉,血霁生物创始人朱芳芳曾凭借高分成绩被保送到北京大学读研,师从邓宏魁教授。
2023年11月,朱芳芳博士向「甲子苏州」介绍到,围绕血小板,血霁生物布局了三条主要的管线:第一条是造血干细胞体外再生管线;第二条是iPS体外诱导血小板再生管线;第三条是血小板药物递送管线。作为血霁生物的核心开发项目,iPS体外诱导血小板再生管线已基本完成概念验证,正在开展CMC方面的进一步优化。
通过基因敲除,血霁生物开发的血小板是一款 “通用型” 产品,这主要得益于血小板几乎没有免疫原性,所以开发通用型产品基本可以供给到绝大多数病人。血霁生物会在血型上对血小板产品进行划分—— A 型、B 型、AB 型、O 型,用于绝大多数的病人。同时还可为需要 HLA 配型的少量病人定制血小板产品。
2023年12月,血霁生物参评项目“利用iPSC来源的血小板开发针对多发性骨髓瘤的体内CAR-T疗法”凭借在细胞治疗行业的研发、科技创新能力与高成长性成功入选2023年国家生物药技术创新中心细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关“优胜项目”。同时,朱芳芳博士的参评项目“基于iPSC分化的血小板裂解液用于无血清培养体系的开发”入选为“重大项目”。2024年6月,血霁生物上海临床研究中心在张江基因岛开工。
瑞普晨创
杭州瑞普晨创科技有限公司(简称:瑞普晨创)成立于2014年,是一家以颠覆性的干细胞再生技术创新未来医疗模式的高科技生命健康企业。公司创始人为丁列明博士和邓宏魁博士。此外,邓博士也是该公司的首席科学顾问。
2024年7月,国内首个胰岛细胞注射液治疗糖尿病的新药临床试验(IND)申请获国家药监局受理。申请品种为瑞普晨创的RGB-5088胰岛细胞注射液。
据介绍,RGB-5088胰岛细胞注射液所制备的多能干细胞来源的胰岛细胞与成体胰岛细胞具有相似的结构、属性以及功能,本次临床试验拟用于治疗1型糖尿病。该候选药物的胰岛细胞由三种参与血糖调控的内分泌细胞组成:分泌胰高血糖素的α细胞、分泌胰岛素的β细胞以及分泌生长抑素的δ细胞。
在安全性和有效性评测方面,RGB-5088胰岛细胞注射液已参与了天津市第一中心医院在国家卫健委备案的临床研究。2023年7月,天津市第一中心医院入组了第一位受试者,该受试者是一位病史长达11年的1型糖尿病患者,治疗后第10天,每日胰岛素用量降至原来的一半,展现了RGB-5088胰岛细胞注射液在治疗糖尿病方面的显著疗效、安全性良好。
结语
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邓宏魁教授荣获2024年未来科学大奖,不仅是对他个人在化学重编程干细胞领域卓越贡献的肯定,更是对中国乃至全球再生医学和干细胞研究领域的巨大鼓舞。邓教授的研究不仅突破了传统方法的局限,开辟了新的技术路径,更为众多难治性疾病的治疗带来了前所未有的希望。
随着其研究成果的逐步临床转化,我们有理由相信,邓教授及其团队所开创的化学重编程技术将在未来继续引领生命科学的发展,为人类的健康福祉作出更加卓越的贡献。让我们共同期待,在邓宏魁教授的引领下,再生医学的明天将更加辉煌,更多患者将因此重获新生。
参考资料:
1.未来科学大奖官网
2.其他网络公开资料
封面图来源:网络
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撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
多能干细胞(Pluripotent stem cell,PSC)因其具有自我更新和分化成功能细胞类型的能力,因此作为无限的细胞来源,在诸如胰岛移植等细胞替代疗法中显示出巨大潜力。
2006年,京都大学山中伸弥教授从人类体细胞中诱导出诱导多能干细胞(iPSC),标志着在生成多能干细胞的重大突破,使患者来源的自体再生医学成为可能。
2022年,北京大学邓宏魁教授首次实现了完全利用化学小分子诱导人类体细胞转变为多能干细胞——化学诱导多能干细胞(CiPSC)。传统的iPSC是通过在体细胞中过表达转录因子而产生的,而CiPSC的产生则采用了非生物的、小分子化学物质作为重编程因子,具有易于制造和标准化,不整合到基因组中,可扩展且可微调等优势。
CiPSC技术开辟了人多能干细胞(hPSC)制备的全新途径,这是我国自主研发的新一代人多能干细胞制备技术,也为我国干细胞和再生医学的发展解决了底层技术上的“瓶颈”问题。
2024年9月25日,南开大学/天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队、北京大学/昌平实验室邓宏魁团队与杭州瑞普晨创科技有限公司的研究人员合作,在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为:Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islet under the abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient 的研究论文。该论文入选了 Cell 日前发布的“Best of Cell 2024”榜单,该榜单展示了 2023 年底到 2024 年底这一年里在 Cell 期刊发表的最令人兴奋的论文,共 12 篇。
研究团队将化学重编程多能干细胞分化而来的胰岛(CiPSC-islets)移植到了一名1型糖尿病(T1D)患者的腹直肌前鞘下,获得了可耐受的安全性,并且在1年随访中不再需要外源胰岛素治疗,且恢复了血糖控制。这名患者的治疗效果鼓舞人心,支持了腹直肌前鞘下CiPSC-胰岛移植治疗1型糖尿病(T1D)的可行性。
除了产生人多能干细胞(hPSC)外,诱导PSC分化为具有功能的胰岛样细胞(hPSC-islets)是包括邓宏魁团队在内的干细胞领域学者几十年来的追求。
最初的分化方案专注于从胚胎干细胞(ESC)和诱导多能干细胞(iPSC)中在体外获得产生胰岛素的β样细胞。之后的研究专注于更有效地获得具有改善的胰岛素分泌功能的β样细胞,从而产生了功能性的hPSC来源的β细胞。
邓宏魁团队建立了一种高效、优化的分化方案,用于生成CiPSC来源的胰岛样细胞(CiPSC-islets),其转录组特征、组成和胰岛素分泌功能与天然人类胰岛相当。他们还在非人灵长类动物中进行临床前研究,以评估CiPSC-胰岛的安全性和有效性,结果显示,在长期观察期间,CiPSC-胰岛改善了糖尿病,没有发生肿瘤,展示了显著的治疗潜力。
重要的是,在这些体外研究中,邓宏魁团队还开发出了适用于hPSC-胰岛的合适的移植策略。由于传统的胰岛通过肝门静脉注射移植存在一定的局限性,例如由于即刻血源性炎症反应(IBMIR)引起的急性移植物丢失,因此寻找更适合移植物生存的替代移植位点已成为近年来的研究热点。邓宏魁团队发现,将hPSC-胰岛移植到肝外位点(腹直肌前鞘下方)可获得更好的胰岛存活和成熟效果,C肽(内源性胰岛素分泌的标志物)的分泌水平和刺激指数接近非糖尿病患者的水平。这种独立的腹膜外移植位点还具有包括注射部位微创和易于成像在内的重要优点。总的来说,这些研究为hPSC-胰岛在人类患者中的临床转化奠定了基础。
在这项最新研究中,研究团队进行了一项探索性临床试验,首次使用患者自体CiPSC来源的胰岛移植用于治疗免疫抑制的1型糖尿病(T1D)患者,结果显示,该患者不再需要使用胰岛素治疗且恢复了实现了持续的血糖控制的恢复。
该论文报道了正在进行中的TJFCH-iPS-001临床试验纳入的第一例患者的治疗结果,该临床试验旨在评估自体患者CiPSC-胰岛作为1型糖尿病(T1D)治疗策略的安全性、耐受性和治疗效果。患者特异性CiPSC是通过邓宏魁团队之前报道的化学重编程方法产生,随后使用之前建立的实验方案在体外分化为分泌胰岛素的胰岛样细胞,并在整个制造过程中进行了质量控制评估,然后将得到的CiPSC-胰岛在超声引导下注射移植到患者腹直肌前鞘。
这名25岁的女性在2012年被诊断患有1型糖尿病(T1D),她曾因隐源性肝硬化分别在2014年和2016年进行了肝移植,在2017年因血糖控制不稳定进行了1次全胰腺移植,但一年后因为严重血栓性并发症,胰腺移植物被切除。此外,为了维持肝移植,她需要定期接受免疫抑制治疗。2023年6月,她接受了CiPSC-胰岛移植。
研究团队对该患者进行了1年时间的跟踪随访,患者在移植后第75天开始不再需要胰岛素治疗,在移植后第4个月时,目标血糖范围的达标时间从基线值的43.18%提高到了96.21%,同时,糖化血红蛋白(HbA1c)指标也出现了下降,达到了非糖尿病患者的长期系统性血糖水平。从那以后,患者的血糖控制状态稳定,血糖达标时间超过98%,糖化血红蛋白水平约为5%。在这一年的临床数据中,所有研究终点均已达到,没有出现与移植相关的异常情况的迹象。
总的来说,该研究报告了在一例1型糖尿病(T1D)患者中进行的CiPSC-胰岛自体移植。在移植前,该患者长期患有难以控制的糖尿病,并伴有严重的低血糖发作。移植后,该患者在不到3个月的时间内就摆脱了胰岛素依赖,最终在不使用外源性胰岛素的情况下,血糖达标时间达到98%以上。
这名患者的治疗效果鼓舞人心,支持了腹直肌前鞘下CiPSC-胰岛移植的可行性,有必要进行进一步的临床研究,以评估CiPSC-胰岛移植在1型糖尿病(T1D)中的应用。
论文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024
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