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【导读】 联合疗法为实体瘤的免疫抑制和异质性微环境，提供了一种令人信服的治疗方案。然而，在方案设计中纳入单独的治疗方式，可能会受到复杂的物流、制造和药代动力学考虑的阻碍。在这项研究中，团队展示了一种使用lpp基因敲除的渗漏益生菌且同步分泌免疫治疗和溶瘤效应分子的单载体联合抗癌疗法。 2024年10月22日， 台湾中央研究院Kurt Yun Mou团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Combinatorial leaky probiotic for anticancer immunopotentiation and tumor eradication”的研究论文。 多功能渗漏益生菌可实现同步免疫激活和肿瘤靶向溶细胞活性， 从而有效抑制肿瘤、提高肿瘤免疫细胞浸润和建立抗癌免疫记忆。LPP基因敲除可以提高益生菌耐受性和静脉适用性，为联合方案开发，提供了一种治疗可行的方法。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00540-8#sec-3 关于溶瘤益生菌 01 最近，细菌和益生菌作为治疗媒介的出现，为治疗开发提供了新的机会。重组克隆技术中的多样化工具集，为生成表达多种生物制剂的载体，提供了合成灵活性。此外，细菌的肿瘤嗜性及其在缺氧肿瘤微环境中增殖的能力，促进了肿瘤靶向生物制剂的递送。 为了实现工程化单载体组合益生菌，团队在这项研究中采用了一种功能丧失策略，通过缺失lpp基因（Δlpp）来松动细菌的外膜，该基因编码共价吸附细菌外膜的脂蛋白。 团队表明Δlpp细菌具有渗漏表型， 能够直接释放表达的生物制剂，为联合治疗设计提供了一个灵活的平台。此外，由于Lpp脂蛋白与免疫刺激和反应原反应相关，因此，功能丧失Δlpp设计具有增强载体耐受性的额外好处。通过插入带有单个启动子的质粒，团队展示了多功能渗漏细菌的制备，这些细菌将免疫刺激、免疫检查点抑制剂和肿瘤靶向溶瘤成分结合在单个载体中，用于抗癌治疗。 为了证明用于抗癌治疗的组合渗漏益生菌的制备，团队整合了免疫刺激和溶瘤嵌合蛋白，以诱导杀瘤活性、调节肿瘤微环境和促进抗癌适应性免疫反应。团队表明，渗漏的细菌能够筛选成分设计，并且在载体工程过程中，验证了每个治疗成分的功能。优化的渗漏益生菌，表示为组合免疫治疗-溶瘤益生菌（CIOP），展示了不同效应器功能的直接和同步释放，从而实现协同抗肿瘤活性。功能丧失Δlpp策略可以提高益生菌耐受性，而不影响其肿瘤嗜性， 这使得CIOP适合静脉内给药。 CIOP在治疗侵袭性肿瘤类型方面优于单模式益生菌，它为肿瘤遏制提供了有利的抗癌免疫反应。多功能载体为单载体组合治疗开发，提供了一种通用方法。 用于单载体联合抗癌治疗的组合免疫治疗-溶瘤益生菌示意图 CIOP的组合免疫治疗和溶瘤功能，发挥协同抗癌活性 02 大的MC38肿瘤在OP和CIOP之间显示出明显的差异，因为OP显示出可以忽略不计的抑制作用，而CIOP有效地控制了原发性肿瘤。CIOP治疗在抑制远端肿瘤生长方面比OP更有效，表明CIOP载体在诱导抗癌免疫反应方面具有优势。CIOP的组合功能赋予的治疗益处在快速生长、表达间皮素的CT26肿瘤模型中也很明显，这表明双重抗癌功能增强了益生菌治疗的肿瘤抑制作用。在携带高度侵袭性B16F10黑色素瘤的小鼠中，团队进一步证明， CIOP可以实现显著的肿瘤抑制， 使肿瘤无法检测，并在单剂量治疗后诱导持久的抗癌适应性免疫。这些结果突出了CIOP在诱导杀瘤和免疫刺激活性，以实现稳健和持久的肿瘤遏制方面的协同作用。 使用表达免疫治疗、溶瘤或组合抗癌功能的益生菌进行抗癌治疗 静脉注射CIOP治疗，可实现肿瘤抑制并增加肿瘤微环境中的免疫细胞浸润 03 对免疫细胞组成的深入分析显示，在CIOP治疗的肿瘤中，CD8和CD4 T淋巴细胞的存在更高。除了T淋巴细胞外，CIOP还增加了MHCII阳性免疫细胞的数量，表明存在抗原呈递细胞，如CD19 B细胞、CD11c+树突状细胞和F4/80+ M1巨噬细胞。 团队还观察到，CIOP治疗的肿瘤具有升高的CD45肿瘤浸润白细胞水平。这些发现证实了， CIOP中免疫调节剂成分介导的免疫刺激功能， 它可以改变免疫抑制性肿瘤微环境，以改善疾病预后。渗漏益生菌提供的高剂量静脉注射治疗，进一步增强了抗癌细菌治疗的转化前景。 CIOP静脉治疗，抑制肿瘤生长并增加免疫细胞浸润 总结 04 1. lpp基因敲除方法： 通过敲除lpp基因，可以产生渗漏膜，这种方法适用于不同的细菌载体，为细菌疗法开发提供了一个多功能的平台。 2. 增强载体耐受性和安全性： 敲除lpp基因不仅产生渗漏膜，还能增强载体的耐受性和安全性，这与荚膜多糖含量的减少有关，后者是病原菌的主要毒力因子。 3. 在肿瘤微环境中的增殖： 尽管在血液中的活力降低，但这些渗漏的益生菌在肿瘤中仍然可以被检测到，表明它们能在缺氧和免疫抑制的肿瘤微环境中增殖，用于嗜瘤治疗递送。 4. 细菌疗法的广泛应用： 细菌疗法在肿瘤学领域的应用日益普及，并且也适用于其他疾病，如代谢疾病、传染病和炎症性疾病。 5. 组合抗癌成分： 文章还展示了通过整合细菌载体工程和嵌合融合蛋白设计，将多种抗癌成分组合成单个载体的可行性。这种设计可以导致协同抗肿瘤作用，增强免疫细胞扩增，同时抑制癌细胞生长。 6. 组合益生菌的优势： 与传统的联合抗癌疗法相比，组合益生菌具有简化生产和简化给药方案的优势，解决了联合疗法背后的生产、物流和药理复杂性。 参考资料： 1.Jin, H. ∙ Wang, L. ∙ Bernards, R. Rational combinations of targeted cancer therapies: background, advances and challenges Nat. Rev. Drug Discov. 2023; 22:213-234 2.Lu, X. ∙ Horner, J.W. ∙ Paul, E. ... Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer Nature. 2017; 543:728-732 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

导读 在科学界，“夫妻同心，其利断金”的佳话不在少数，而加州大学的叶公杼、詹裕农夫妇便是一个佐证。  这两个人在学术的道路上，似乎总是齐头并进、共同成长：自二人1984年被霍华德·休斯研究所聘为研究员后，二人一同被晋升为加州大学教授，共同被选为美国科学院院士和台湾中央研究院院士，实现了荣誉收割的“神同步”。 而在此前，他们更是从同一所大学毕业，一路相辅相持走到现在。叶公杼、詹裕农夫妇的故事究竟如何？ 深究科学 | 撰文 01 获Pearl Meister Greengard奖 2023年，神经科学家叶公杼（Lily Jan）和Eve Marder 共同获得了2023年Pearl Meister Greengard奖，以表彰二人对神经生物学做出了巨大贡献。 2000年诺贝尔生理学或医学奖得主Paul Greengard与他的妻子雕塑家Ursula von Rydingsvard创立了一个为“Pearl Meister Greengard”的重要国际奖项。 Pearl Meister Greengard奖的一个重要特点是，该奖项只颁发给女性，目的是为了表彰杰出女科学家的成就。 每年该奖项都会邀请一位在政府、国际关系、商业、新闻、科学和艺术等领域取得杰出成就的女性在颁奖典礼上发言并颁发奖项。 此前，2023年诺贝尔生理或医学奖得主Katalin Karikó被评选为2022年Pearl Meister Greengard得主。 叶公杼在理解钾通道的功能和调节方面取得了里程碑式的进展。除了在其他细胞中发挥的作用外，钾通道在大脑中对神经元信号传导进行调节。她的研究还揭示了肽作为神经递质的角色，有助于信息从一个神经元传递到另一个神经元。 作为一位华人女科学家，叶公杼在生物医学领域的工作非常突出，而尤为让人津津乐道的，是叶公杼与丈夫詹裕农在科学领域的携手共进。 02 携手共进的伉俪夫妇 1947年，叶公杼出生于福州，2岁时移居中国台湾。之后，成绩优异的叶公杼顺利进入了台北市立第一女中，并就读了台湾大学。 当时，在台湾的大学招生系统中，学生会被录取到特定的大学系，因此每个学生在进入大学之前就必须确定自己的专业。其中台湾大学是最为竞争激烈的，特别是其王牌专业，如物理、医学、电气工程和化学等，因为这些系的名额很快就会被分数最高的学生拿下。由于成绩优异，叶公杼被保送进台湾大学，不过究竟该选哪个专业，她有自己的看法。    20世纪60年代，台湾大学的物理系是当时最热门的专业。和很多当时的青年人一样，叶公杼也受到过诸如杨振宁、李政道等华人物理学家杰出成就的鼓舞，因此，也在这股潮流中坚定地选择了物理学的道路。 事实上，小时候叶公杼曾听过一种偏见——女生不适合选读物理系与电机系。然而，叶公杼却决心以自己的努力和成就来打破这种性别刻板印象。她坚信，物理学的殿堂不应有性别之分，只有对知识的热爱和追求。而正是这份独特的坚毅和勇敢，吸引了同系的詹裕农。 詹裕农来自江西，此后随父母前往台湾，同样就读台湾大学物理系，比叶公杼年长一届，在高中时，詹裕农并不是一个传统意义上的优等生，他把大部分时间都花在看小说、做白日梦、运动和围棋上，所幸最后他在考试上发挥出色，考上了台湾大学。 四年的大学生活一晃而过。1968年，叶公杼以优异的成绩毕业，而詹裕农也在毕业后完成了他的兵役义务。两人携手踏上了前往美国加州理工学院的求学之旅。在那里，他们受到了1969年诺贝尔生理学或医学奖得主、生物物理学家马克斯·德尔布吕克（Max Delbrück）的影响，转而投向了生物学领域，在加州理工学院与西摩·本泽（Seymour Benzer）一起开始自己的博士后阶段。    之后，叶公杼、詹裕农来到哈佛医学院的史蒂夫·库夫勒（Steve Kuffler）实验室工作，在这里，他们证明肽可以作为神经递质发挥作用。 在学术研究方面外，夫妇二人在晋升路上也保持着“神同步”。1979年，夫妇同时被旧金山加州大学聘为助理教授，又在1983年同时晋升为副教授；1984年，二人同时被霍华德·休斯研究所聘为研究员；1985年，同时晋升为教授。 在生物研究之路上，这对夫妇似乎相互扶持。1995年，叶公杼当选为美国科学院院士，但因丈夫未获提名而婉拒，美国科学院特意为她保留一年资格。次年，詹裕农也获得提名，夫妇俩双双成为美国科学院院士。 1998年，他们再度同时当选为台湾中央研究院院士。 03 主要学术贡献 叶公杼、詹裕农的研究成果涵盖了多个方面： 首先是远距离作用的肽。叶公杼、詹裕农实验室发现，肽可以扩散到数十微米以上，作用于其真正的靶标，这意味着，基于解剖学定义的突触的接线图实际上对识别肽递质的真正靶标具有误导性。 20世纪80年代，夫妇二人转向果蝇的研究，并启动了Shaker 克隆和神经发育研究（Shaker Cloning and Neural Development Studies），凭借这一项目，二人获得了加州大学的终身教职。 二人最为瞩目的研究成果，当属克隆了第一个钾通道基因Shaker及其哺乳动物同源物。在那之后，二人对内向整流钾通道的创始成员和新型钙激活氯离子通道家族的创始成员进行了表达克隆，这开创了对这些离子通道如何工作以及它们如何促进神经元信号传导的分子和细胞生物学研究。 1984年，二人被霍华德·休斯研究所聘为研究员。霍华德·休斯研究所的一个特别之处在于资助的是人而不是项目，研究员不需要证明他们计划做什么。他们可以自由地改变他们认为合适的研究方向，这也让夫妇二人在研究上有了更强的灵活性。每5年，霍华德·休斯研究所就要对研究员的研究项目进行一次严格的审核，而叶公杼、詹裕农则被持续资助了30年。    对于自己正在走的这条科学之路，夫妇二人有自己的体悟：“这是一项正在进行的工作，也因此我们带着悬念和谨慎的期望去实验室。虽然成功很少见……但满怀希望地旅行总比永不出发要更好些。” 参考资料 1.Lily Jan and Eve Marder receive 2023 Pearl Meister Greengard Prize.The Rockefeller University. 2.The Jans' Autobiography and Lab History.janlab. 3.Pearl Meister Greengard Prize官网 4.Lily Yeh Jan     封面图来源：网络 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 有救了！30分钟改善老花眼！箕星药业这次算是押中了 重要新政！生物制品分段生产试点工作启动 GSK “状告” Moderna 点击查看更多精彩！

SAN DIEGO, June 26, 2024 /PRNewswire/ -- The 2024 BIO International Convention, the world's largest biotechnology event, took place in San Diego, USA, from June 3 to 6. This year's convention drew biomedical investors and research experts worldwide. Over 1,500 exhibitors showcased their innovations to more than 19,500 attendees from 70 countries. The Taiwan Pavilion garnered significant attention, holding over 400 meetings in four days and highlighting Taiwan's rising biotech industry. Leading Taiwanese Pharmaceutical Companies' Capabilities Showcased Continue Reading Taiwan's Biotech Innovations Draw International Attention at BIO 2024, source: GeneOnline. The 2024 BIO International Convention's theme was "Time for Science to Shine." The Taiwan delegation, organized by the Ministry of Economic Affairs (MOEA) Biotechnology and Pharmaceutical Industries Promotion Office (BPIPO), in collaboration with the Ministry of Health and Welfare, Ministry of Agriculture, National Science and Technology Council, National Development Council, Taipei City Government, and the National Biotechnology Research Park. The delegation included over 80 companies and institutions, with around 230 participants. The delegation focused on new drug development, biotechnology, CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization), medical devices, precision medicine, regenerative medicine, agricultural biotechnology, and smart health. International buyers showed strong interest in cancer treatment and CDMO, indicating significant investment potential. The Taiwan Pavilion featured a CDMO wall showcasing 10 leading Taiwanese pharmaceutical companies' capabilities. This display highlighted Taiwan's strengths in intellectual property, regulatory frameworks, and policy support, positioning Taiwan as an ideal partner for international technical and manufacturing collaborations. Taiwan Pavilion Highlights Pharma Prowess To strengthen international connections, the Taiwan Pavilion hosted an opening reception and co-organized thematic conferences on cell/gene therapy processes in the Asia-Pacific region and smart innovation digital applications. These efforts aimed to accelerate industry development and foster global integration. The Taiwan Pavilion's exhibits featured new drug development projects, including botanical drugs, small molecule drugs, and protein drugs at various stages. They also showcased delivery systems, personalized tumor avatars, organ-on-a-chip technology, universal antibody platforms, cell therapy, and cell culture technologies. Precision and smart medical solutions were highlighted, such as interactive medical 3D imaging, cancer diagnostics, AI physiological monitoring, rapid screening for high-risk neurological diseases, targeted cancer therapies, adhesive patch technology, early cancer screening, and 3D pathological imaging. Taiwan's biotech startups also shone on the international stage, with five companies reaching the final round of the BIO Start-Up Stadium competition and attracting global investors' attention. In her opening speech at the Taiwan Pavilion, Deputy Director-General of the Industrial Development Bureau, Ministry of Economic Affairs, Pei-Li Chen emphasized the future trend of integrating cross-disciplinary technologies for industrial development. She highlighted Taiwan's strengths in information and communication technology, comprehensive manufacturing supply chain, and excellent clinical medical capabilities, positioning the country for collaboration with other nations to develop superior biomedical products and services. Major Institutions and Global Partnerships at US BIO Six major biomedical research institutions from Taiwan, including Academia Sinica, National Health Research Institutes (NHRI), Development Center for Biotechnology (DCB), Industrial Technology Research Institute's Biomedical Technology and Device Research Laboratories, Medical and Pharmaceutical Industry Technology and Development Center (PITDC), and the Agricultural Technology Research Institute (ATRI), showcased their technological achievements in agricultural biotechnology, pharmaceuticals, and medical devices. The Taiwan Bio-Industry Organization introduced the current state of Taiwan's biotech industry and collaboration opportunities at the Global Innovation Hub event, promoting international partnerships. During the exhibition, the Taiwan team visited the Phoenix biomedical cluster, including Mayo Clinic's Barrow Neurological Institute, Translational Genomics Research Institute (TGen), along with Rakuten Medical and Tanvex to explore opportunities for joint drug development or production collaboration. SOURCE BPIPO