Tubulis GmbH

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 抗体-药物偶联物(ADC)领域见证了偶联技术、连接子化学和使用的有效载荷的多样化，超越了传统的微管蛋白抑制剂，包括新的作用机制。随着大量融资和收购，对ADC研究的投资继续增长。 此外，市场的地域扩张，特别是在中国，反映了全球对创新癌症疗法的推动，这从旨在将新型ADC带到临床的多次合作和许可协议中可以看出。以下是ADC领域的一些主要生物技术公司介绍。 艾伯维/ImmunoGen 艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen的战略举措加强了公司在ADC癌症领域，特别是实体肿瘤领域的影响力。此次收购包括ImmunoGen用于铂类耐药卵巢癌的旗舰癌症疗法ELAHERE (mirvetuximab soravtansine-gynx)，表明艾伯维雄心勃勃，希望通过各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的潜在变革项目，扩大其肿瘤学产品线。ImmunoGen的产品组合，包括下一代adc，如用于卵巢癌的IMGN-151和用于罕见血癌的pivekimab sunirine，增强了艾伯维在肿瘤学领域的研究能力和产品供应。 此次收购不仅加速了艾伯维进入ADC市场的步伐，也是其在实体肿瘤治疗领域取得重大进展战略的关键一步。ELAHERE是首个在铂类耐药卵巢癌中显示出总生存获益的药物，其成功为艾伯维提供了一个在ADC领域领先的独特机会，并进一步开发创新的癌症治疗方法。 除了收购ImmunoGen，艾伯维的ADC管线还包括早期开发项目，如ABBV-400，一种用于实体瘤的c-Met(间充质上皮转化因子)ADC，以及两种抗sez6(癫痫相关的6同源)ADC, ABBV-011和ABBV-706，旨在解决各种癌症适应症。 Adcendo Adcendo成立于2017年，是哥本哈根大学和Rigshospitalet的分拆公司。这家位于哥本哈根的生物技术公司利用其科学创始人发现的新靶点uPARAP受体，开发旨在改善癌症治疗结果的ADC。 uPARAP受体，也被称为Endo180，在人体细胞外基质的管理中起着关键作用，特别是在胶原重塑中。它对组织修复和维持至关重要，但在癌症进展中也起着重要作用，因为它在几种癌症类型中过度表达。 Adcendo已与澳大利亚免疫肿瘤公司GlyTherix合作，推进靶向GPC-1(一种与多种实体瘤类型相关的蛋白)的ADC的开发。此次合作旨在利用GlyTherix的Miltuximab(一种领先的抗GPC -1单克隆抗体)，进一步推进Adcendo将创新治疗方案推向市场的使命。 最近，Adcendo与Duality Biologics达成了一项期权许可协议。该协议是Adcendo进一步发展其ADC产品线战略的一部分，该产品线专注于为各种类型的癌症创建疗法。此次合作旨在利用Duality Biologics的能力，潜在地增强Adcendo现有的ADC技术。这一合作关系反映了Adcendo正在努力探索ADC开发的新途径，旨在扩大其癌症治疗的范围和有效性。 Adcendo在2021年获得了5500万美元(5100万欧元)的A轮融资，并在2023年获得了3300万美元(3100万欧元)的额外融资，Adcendo处于有利地位，可以继续其在ADC领域的开创性工作。 AdcentrX Therapeutics AdcentrX正在建立一个创新ADC的内部管线，以解决当前该领域的限制和挑战。Adcentrx最近在A +轮融资中获得了3800万美元，后来又追加了1300万美元。此次融资继2021年的5000万美元A轮融资之后，标志着其ADC肿瘤学产品线的临床开发迈出了重要一步。 Adcentrx的主要候选产品ADRX-0706是一种针对Nectin-4的ADC, Nectin-4是一种在多种人类癌症中过度表达的细胞表面粘附蛋白。这种靶向策略是Adcentrx利用更稳定的连接器技术和利用“旁观者效应”更精确地向肿瘤输送有效载荷的方法的一部分，从而提高疗效，同时最大限度地减少副作用。该公司计划每年至少推进一个其他管线项目进入临床测试，这表明该项目正在开发中。ADRX-0706于2023年7月获得FDA新药研究申请批准。 除了ADRX-0706, Adcentrx正在研究肿瘤学适应证的第二种候选药物，以及另一种旨在治疗免疫学疾病的候选药物。该公司还于2022年2月与AvantGen达成了为期三年的合作伙伴关系，共同开发用于新型ADC的抗体，以扩大其产品线，并解决癌症和其他严重疾病患者的需求。 Alentis Therapeutics Alentis Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，专门开发ADC治疗Claudin-1阳性的器官纤维化和癌症。该公司的研发管线专注于抗claudin -1抗体作为治疗CLDN1阳性肿瘤和器官纤维化的一种新型治疗方法。Alentis正在通过临床开发推进两种领先的单克隆抗体，并且也在研究下一代抗CLDN1疗法，包括ADC、双特异性抗体和T细胞衔接器。 Alentis因其创新工作而备受关注，其在2023年4月完成了1.05亿美元的C轮融资。这笔资金用于支持其主要研究产品ALE的2期和1期项目F02和ALE，分别开发了C04及其CLDN1平台。 Alentis在其ALE的首次人体1期临床研究中报告了多次递增剂量(MAD)部分的阳性背线结果。F02证实该药物具有良好的安全性、暴露性和靶向生物活性。此外，该公司已经启动了第一例ALE患者的2期试验。F02用于ANCA相关性血管炎伴急进性肾小球肾炎(RPGN)。本试验具有重要意义，因为它研究了该药物的安全性、耐受性，以及在已知导致快速肾衰竭的情况下，保留肾功能的可能性。Lixudebart靶向Claudin-1 (CLDN1)有可能阻止和逆转纤维化，标志着治疗严重肾脏疾病的新方法。 Araris Biotech Araris Biotech AG 在 ADC 领域取得了显著进展，最近来自 Samsung Ventures 的投资就是其中的亮点。这笔资金支持 Araris 的 ADC 管线的发展，该管线专注于癌症治疗，采用创新的连接技术，旨在简化开发和提高药物疗效。 该公司还成功筹集了 2400 万美元，以推进其 ADC 连接子技术，并将其 ADC候选药物（例如前景广阔的抗 CD79b）推向临床阶段。抗CD79b ADC 在临床前研究中显示出积极结果，显示出优于现有疗法的潜在优势。 在 2023 年 AACR 年会上，Araris 展示了使用其专有连接子技术创建的两种 ADC 的临床前数据。这些靶向抗 Nectin-4 和抗 HER2 的 ADC 与已批准的 ADC 相比，显示出优异的抗肿瘤活性和稳定性，这表明 Araris 的技术具有开发更有效、更安全、药物载量更低的 ADC 的潜力。 阿斯利康/第一三共 阿斯利康和第一三共在 ADC 领域开展了重要合作，专注于 DS-1062 的开发和商业化，DS-1062 是一种靶向 TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）的 ADC。这项合作凸显了 DS-1062 利用第一三共专有的 DXd ADC 技术治疗多种肿瘤类型的潜力，包括非小细胞肺癌 （NSCLC） 和三阴性乳腺癌 （TNBC）。该合作伙伴关系使阿斯利康和第一三共能够分摊开发、商业化成本和利润，但日本除外，第一三共保留日本的独家权利。 此外，肺癌研究基金会 （LCRF） 宣布与第一三共和阿斯利康开展一项新的研究合作，旨在资助多达三项专注于 ADC 的研究资助，以改善肺癌患者的预后。该计划旨在探索 ADC 在肺癌治疗中的潜力，特别关注 HER2 导向和 TROP2 导向的 ADC，包括 DS-1062，以研究其作用机制、生物标志物和耐药机制。 此次战略合作是在他们在 HER2 定向 DXd ADC Enhertu 上的初步合作之后建立的。Enhertu 于 2022 年获得 FDA 批准，用于治疗携带特异性 HER2 突变的非小细胞肺癌 （NSCLC） 成人患者。该批准基于 DESTINY-Lung02 研究的结果，该研究表明 Enhertu 显着缩小了大多数患者的肿瘤，为特定肺癌患者提供了新的治疗选择。 第一三共的 ADC 产品线广泛，包括针对不同抗原和癌症的各种候选药物。最前沿的是治疗 EGFR 突变（表皮生长因子受体）NSCLC 的 patritumab deruxtecan （HER3-DXd） 和用于治疗 NSCLC 的 datopotamab deruxtecan （Dato-DXd）。 第一三共在 ESMO Asia 和 SABCS 等重要会议上展示了其 DXd ADC 产品组合的数据，展示了其肿瘤学产品组合的深度。这包括对 NSCLC 中具有可操作基因组改变的 datopotamab deruxtecan 和 HER2 突变 NSCLC 中的 ENHERTU 的研究，展示了第一三共正在进行的研究，以通过 ADC 推进癌症治疗。 两家公司都是 ADC 领域的关键参与者，阿斯利康利用合作来增强其肿瘤学产品线，而第一三共则专注于其专有的 DXd 技术，以开发有可能在癌症治疗中产生重大影响的 ADC。 BioNTech/DualityBio  BioNTech 与 Duality Biologics 合作，一直专注于开发针对癌症和自身免疫性疾病的 ADC 疗法。他们著名的 ADC 候选药物 BNT323/DB-1303 目前正在进行针对转移性乳腺癌患者的关键 3 期试验。该试验是基于早期 1/2 期研究的积极安全性和有效性数据启动的，这些数据表明具有有希望的抗肿瘤活性，尤其是在既往接受过大量治疗的 HER2 低乳腺癌患者中。观察到的客观缓解率和疾病控制率令人鼓舞，突出了 BNT323/DB-1303 改善晚期实体瘤患者预后的潜力。 此外，BNT323/DB-1303 已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗晚期子宫内膜癌。 此次合作有望加快这些创新疗法向全球患者提供，BioNTech 拥有除中国大陆、香港和澳门以外的全球商业权利，而 DualityBio 保留这些地区的权利。 百时美施贵宝 百时美施贵宝 （BMS） 通过旨在增强其肿瘤产品组合的战略合作，显著加强了其在 ADC 市场的地位。其中一个值得注意的合作伙伴关系是与 SystImmune，涉及 EGFRxHER3 双特异性ADC BL-B01D1 的联合开发和商业化，交易价值 84 亿美元。 在另一项战略举措中，BMS 与 Tubulis 达成了一项价值 10 亿美元的协议，利用 Tubulis 专有的 P5 偶联平台、一种用于半胱氨酸选择性偶联的新型化学试剂和“Tubutecan”有效载荷来开发针对实体瘤的 ADC。此次合作不仅涉及向 Tubulis 支付 2275 万美元的预付款，还包括潜在的开发、监管和商业里程碑付款，以及上市产品的特许权使用费。该联盟旨在为每个抗体靶点生成唯一匹配的 ADC，BMS 全权负责其后续开发、制造和商业化。 BMS 还以 1 亿美元的价格从 Orum Therapeutics 收购了一种 1 期血癌药物，从而扩大了其在 ADC 领域的影响力。有问题的药物 ORM-6151 是一种一流的抗 CD33（唾液酸结合 Ig 样凝集素 3）抗体驱动的 GSPT1 降解剂，针对急性髓性白血病 （AML） 和高危骨髓增生异常综合征，如果该计划成功，有可能获得 8000 万美元的里程碑付款。 这些合作代表了公司扩大其 ADC 产品线的方法，利用创新技术开发癌症治疗疗法。 葛兰素史克 葛兰素史克（GSK） 还通过战略收购和合作伙伴关系积极扩展其肿瘤产品组合，尤其是在 ADC 领域。最近一个值得注意的进展是 GSK 向 Hansoh Pharma 支付了 1.85 亿美元的预付款，以获得 HS-20093 的权利，HS-20093 是一种靶向 B7-H3 的 ADC，B7-H3 是一种在包括肺癌在内的许多不同癌症中表达的蛋白质。ADC 已在实体瘤（尤其是小细胞肺癌和肉瘤）中显示出临床活性的早期迹象，并将于 2024 年在中国以外的地区开始 1 期临床试验。 此外，该公司还达成了另一笔涉及靶向 B7-H4 的 ADC 的重大交易，称为 HS-20089，这表明 GSK 对靶向各种癌症（包括卵巢癌和子宫内膜癌）中丰富蛋白质的 ADC 具有战略兴趣。此举使 GSK 与辉瑞等主要参与者在开发针对这些癌症的有效治疗方法的竞争中处于竞争状态。 最近，DREAMM-7 III 期试验表明，GSK 的 Blenrep （belantamab mafodotin） 联合硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤方面有显著改善。与标准护理组合相比，这种组合几乎使中位无进展生存期增加了两倍，显示疾病进展或死亡风险降低了 59%。该试验还表明，总生存期获益呈强劲趋势，死亡风险降低了 43%。这些发现突出了 Blenrep 在首次复发时或之后重新定义多发性骨髓瘤治疗策略的潜力。 MBrace  这家生物技术公司正在积极致力于 ADC 领域，专注于 MBRC-101，该药物针对 EphA5（肝配蛋白 A 型受体 5）受体酪氨酸激酶。靶向 EphA5 的意义在于其在多种实体瘤中普遍存在，例如三阴性乳腺癌 （TNBC） 和非小细胞肺癌 （NSCLC），使其成为 ADC 开发的重要靶点。 MBRC-101 的基础在于其特异性靶向 EphA5（一种膜相关酪氨酸激酶受体）的能力。这种特异性对于癌症的治疗至关重要，因为与正常细胞相比，EphA5 在肿瘤细胞中的表达差异，为选择性癌细胞靶向和治疗提供了途径。MBRC-101 采用与单甲基 auristatin E （MMAE） 偶联的人源化抗 EphA5 IgG1 抗体，MMAE 是一种有效的细胞毒剂。在与癌细胞上的 EphA5 结合后，MBRC-101 被内化，将 MMAE 直接递送到癌细胞中以诱导细胞死亡。 MBRC-101 的临床前数据令人信服，在乳腺癌模型中显示出显着的疗效。它已显示出与 EphA5 的独家结合、快速内化和对表达 EphA5 的细胞的细胞毒性。在患者来源的 TNBC 异种移植小鼠模型中，MBRC-101 表现出剂量依赖性、稳健且可重复的抗肿瘤活性，为其临床开发提供了强有力的依据。值得注意的是，MBRC-101 在临床前模型中在不同剂量下的耐受性良好，毒理学结果归因于 MMAE 有效载荷，而不是靶点本身。 MBrace Therapeutics 目前正在通过 1/1b 期临床试验推进 MBRC-101，旨在确定最佳生物学相关剂量并评估 MBRC-101 在 TNBC、NSCLC 和其他实体瘤中的安全性和初步活性。 在财务方面，MBrace Therapeutics 最近在 B 轮融资中筹集了 8500 万美元，以进一步开发其肿瘤学产品线。 牛津生物 Oxford Biotherapeutic （OBT） 领先的 ADC 之一 OBT076 靶向 CD205 受体，该受体在一系列实体瘤和液体瘤中过表达。这种创新方法旨在治疗头颈部腺样囊性癌 （ACC），这是一种罕见的侵袭性癌症类型。OBT 与 GORTEC 合作，正在进行一项 1b 期试验，以研究 OBT076 作为单一疗法和与 PD-1（程序性细胞死亡蛋白 1）阻断抗体 balstilimab 联合使用。这项试验因其专注于治疗选择有限的癌症而引人注目。 此外，OBT 与 Boehringer Ingelheim 的合作促成了 BI 764532 的开发，这是一种靶向 DLL3（Delta 样配体 3）的研究性 T 细胞接合器，DLL3 是使用 OBT 专有的 OGAP 平台发现的一种蛋白质。这种合作伙伴关系已经取得了重要的里程碑，包括获得美国 FDA 的快速通道资格，用于治疗晚期或转移性肺神经内分泌癌 （LCNEC-Lung）。 OBT 的 ADC 开发工作以 OGAP 平台（癌症特异性膜蛋白库）为基础，有助于识别癌症靶标的新型、高特异性抗原。这个广泛的数据库支持 OBT 开发基于 ADC 的疗法的战略。 辉瑞/Seagen 辉瑞于 2023 年 12 月 14 日完成对 Seagen 的收购，价值约 430 亿美元，标志着辉瑞肿瘤学能力的重大扩展。这一战略举措进一步确立了辉瑞作为肿瘤学领域领先公司的地位，加速下一代癌症治疗方法的开发。此次收购将 Seagen 的开创性 ADC 技术与辉瑞的广泛能力和专业知识相结合。 Seagen 在收购时的投资组合包括四种已获批准的癌症疗法，2022 年的总销售额接近 20 亿美元。此次收购不仅为辉瑞的肿瘤产品组合增加了重要价值，其中包括超过 25 种已批准的药物和生物仿制药，涵盖 40 多个适应症，而且还使辉瑞的肿瘤产品线翻了一番，达到 60 个项目。这些项目涵盖多种模式，包括 ADC、小分子、双特异性和其他免疫疗法，有望对多种癌症类型产生广泛影响。 Seagen 最先进和最著名的 ADC 之一是 Tivdak （tisotumab vedotin-tftv），它已获得 FDA 批准，用于治疗化疗后进展的复发性或转移性宫颈癌。Tivdak 代表了宫颈癌治疗的重大进步，标志着第一个获批用于该适应症的 ADC。这是 Seagen 第三款获得监管部门批准的 ADC，展示了该公司在 ADC 领域的领导地位和创新能力。 除了 Tivdak，Seagen 还参与了其他新型 ADC 的开发，包括 SGN-B7H4V，它针对在各种实体恶性肿瘤中过表达的 T 细胞检查点配体 B7-H4。 罗氏 罗氏著名的 ADC 之一是 Kadcyla（曲妥珠单抗 emtansine），旨在直接向 HER2 阳性癌细胞提供有效的化疗。Kadcyla 已在包括美国和欧盟在内的 100 多个国家/地区获得批准，用于治疗既往接受过赫赛汀和紫杉烷类化疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。它还被批准用于新辅助治疗（包括基于赫赛汀和紫杉烷类药物的化疗）后有残留浸润性疾病的 HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗。 罗氏开发的另一种重要 ADC 是 Polivy （polatuzumab vedotin），这是一种获批与苯达莫司汀加利妥昔单抗联合使用的抗 CD79b 抗体-药物偶联物。它用于治疗不适合造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。 罗氏还通过战略合作伙伴关系和投资推进 ADC 技术和癌症治疗。例如，罗氏已与 Moma Therapeutics 达成重要合作，投入超过 20 亿美元用于开发精准癌症药物。这笔交易突显了罗氏的战略，即利用外部专业知识和平台来确定与癌细胞生长和存活有关的新药靶点，以开发下一代精准药物。 另一项合作是与 MediLink Therapeutics 公司合作开发 YL211，这是一种针对实体瘤的下一代 ADC。MediLink 将其专有的肿瘤微环境可激活 LINker-payload （TMALIN） ADC 技术平台引入合作伙伴关系，专注于 c-间充质上皮转化因子 （c-Met） 作为该疗法的靶点。 罗氏将拥有开发、生产和营销 YL211 的独家国际权利，进一步巩固其在 ADC 和肿瘤学领域的地位。该协议包括向 MediLink 支付总计 5000 万美元的预付和近期里程碑付款，潜在的开发、监管和商业里程碑高达 10 亿美元，以及未来产品净销售额的特许权使用费。 武田制药 武田制药一直积极参与 ADC 的开发和商业化。 其中一项值得注意的合作是与 ImmunoGen 的合作，武田获得了将 ImmunoGen 的新型 ADC 技术（包括新型 DNA 作用 IGN 有效载荷剂）用于最多两个未公开靶点的独家权利。ImmunoGen 收到了武田的预付款，有可能获得总额高达 2.1 亿美元的里程碑付款，外加任何 ADC 产品的商业净销售额的特许权使用费。 该公司还扩大了与 Mersana Therapeutics 的合作伙伴关系，旨在推进 Fleximer ADC 的开发，包括靶向 HER2 表达肿瘤的 XMT-1522。此次合作不仅授予武田在美国和加拿大以外对 Mersana 主要候选产品的权利，而且还为其他靶点提供了对 Mersana 的 Fleximer ADC 平台的访问权限。 此外，武田和Seagen强调了ADCETRIS （brentuximab vedotin）治疗晚期霍奇金淋巴瘤的重要性。ADCETRIS已在70多个国家获批用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和全身性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。它正在 70 多项临床试验中进行评估，表明它在治疗 CD30 阳性恶性肿瘤方面具有广泛的潜力。 最近，武田还与 Innate Pharma 签订了独家许可协议，以开发针对乳糜泻的ADC。武田已同意向Innate Pharma支付500万美元的预付款，在开发、监管和商业里程碑方面可能达到高达4.1亿美元的费用，外加通过此次合作开发的任何商业产品的净销售额的特许权使用费。 这笔交易是武田解决乳糜泻问题的更广泛战略的一部分，这是其自 2019 年以来的第四项举措，旨在开发该病的候选药物。该协议授予武田使用Innate抗体研究、开发、制造和商业化ADC的全球独家权利，这标志着武田将ADC技术从传统肿瘤学应用扩展到乳糜泻等自身免疫性疾病的重大举措。 参考资料： 各公司官网 www.labiotech.eu -END- 2025CMC-CHINA药博会 • 展位火热预定中！

一石激起千层浪。 百时美施贵宝（BMS）手里的一把价值百亿美元的锋利宝剑，终于出鞘了：9月26日，KarXT获FDA批准上市，成为数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物。 KarXT是BMS在2023年12月斥资140亿美元收购Karuna而获得的潜在超级大药，Evaluate预期其2030年销售额有望达到31亿美元。 这对于拳头产品面临专利悬崖、渴求新产品补缺的BMS，无疑将是摆脱困境的一次重大转折。更值一提的是，这还不是BMS未来带给市场的唯一惊喜。 01 宝剑出鞘 “宝剑出鞘时，所向披靡日。”所有药企都希望自家新药能成为横扫市场的锋利宝剑，BMS亦不例外。 被寄予厚望的KarXT，会是那把所向披靡的锋利宝剑吗？ “数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物”，是KarXT身上最大的标签。这既凸显了KarXT在创新性上的里程碑突破，也反映了其蕴含巨大的市场价值。 不同于传统的抗精神病药主要靶向多巴胺受体，KarXT的作用机制新颖，不直接阻断多巴胺受体，是一款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路的口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。 临床研究显示，在所有3项安慰剂对照研究中，KarXT都达到了主要终点，显著改善了精神分裂症患者的阳性和阴性症状，尤其与现有抗精神病药的常见副作用（包括体重增加、嗜睡和运动障碍）无关。 今年4月，BMS披露了EMERGENT-4试验长期数据中期分析结果：在52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）总分，超过75%的参与者在一年内症状比基线改善了30%以上。 在长期试验中，KarXT还展现出良好的长期代谢特征，大多数受试者在临床研究过程中体重减轻，一年内平均体重减轻2.6公斤。这意味着，相比于传统的抗精神病药物，KarXT展现出了独特的疗效和安全性。 除精神分裂症外，KarXT还在开发用于治疗阿尔茨海默病。两项适应症都是长期存在且治疗需求迫切的疾病领域。 据统计，全球约有2100万精神分裂症患者，5500万阿尔茨海默病患者，并且还在持续增长。然而，目前市场上缺乏兼具疗效和安全性的新型药物。 基于种种因素，行业媒体Evaluate在2024年制药行业展望报告中预测，KarXT为目前按净现值计算的前10大最有价值管线，2030年销售额有望达到31亿美元。华尔街分析师甚至认为，KarXT巅峰时期的年销售额将超过100亿美元。 值得一提的是，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益，目前正在国内开展评估KarXT用于精神分裂症的III期桥接注册临床研究，并已完成所有国内患者的入组，有望于2025年上半年提交新药上市申请。 今年5月，Karuna公司等在中国启动了一项评价KarXT治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究。再鼎医药表示，将在大中华区加入KarXT针对阿尔茨海默病相关的精神疾病的全球III期研究。 02 横刀立渊 从豪掷140亿美元收购就能看出，KarXT被BMS寄予了厚望。 当前，许多跨国制药巨头都面临同样的困境：拳头产品遭遇专利悬崖（仿制药的威胁）导致销售增速下滑。 尤其是BMS。根据交银国际研报披露，全球头部MNC药企中，BMS所承受的专利悬崖风险敞口最大，已到期和未来三年内将到期品种的销售占2023年总收入的68%。 BMS有三大拳头产品：血液学疾病业务的Revlimid（来那度胺）、肿瘤业务的Opdivo（纳武利尤单抗）、心血管疾病业务的Eliquis（阿哌沙班），2023年销售额分别达到60.97亿美元、100.31亿美元、122.06亿美元。 其中，Revlimid曾是百亿美元级的“超级重磅炸弹”，但随着核心专利于2019年到期，2023年的销售已跌至峰值的一半以下；PD-1单抗Opdivo在2023年首次突破百亿美元大关，为公司贡献了两成收入，但专利即将在2028年到期，意味着高光时刻要且行且珍惜了。 尤其是支柱产品Eliquis，近年来销售增长已明显乏力，加之化合物专利和制剂专利将分别于2026年和2031年到期，最早2028年就有Eliquis仿制药在美国上市。更糟糕的是，由于美国实施医保谈判，Eliquis还将于2026年进行价格调整。 专利悬崖的严峻挑战，如同让BMS站在了深渊的峭壁之上。 为此，BMS毅然决然地选择了横刀立渊：斥重金并购和引进高潜力新产品，在各个疾病领域广纳博收、积蓄力量，从而填补缺口、摆脱困境。 斥资140亿美元收购而来的KarXT，只是其中一把锋利宝剑。BMS要实现的“星辰大海”，是在多个疾病业务全面开花，实现“八方来财”。 例如，在血液学领域，BMS豪掷740亿美元收购血液巨头新基制药，将Revlimid和Pomalyst（泊马度胺）收入囊中，其中泊马度胺是专利过期药物Revlimid的接棒产品。 在心血管领域，BMS斥资131亿美元收购MyoKardia，拿下了治疗阻塞型肥厚性心肌病的Mavacamten，之后又以3.5亿美元从联拓生物收回了Mavacamten在中国、新加坡等多个市场的权益。 尤其在肿瘤领域，BMS大额交易频现：以41亿美元收购Turning Point，拿下第四代ALK抑制剂Repotrectinib，以超10亿美元引进Tubulis公司的差异化ADC偶联技术平台，以48亿美元收购Mirati拿下KRAS G12C抑制剂Krazati等多款肿瘤产品，以总额84亿美元引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC药物BL-B01D1。 BMS的触手还延伸到自免领域，今年4月以超18亿美元引进Repertare用于治疗自免疾病的疫苗。 除了广泛布局多个疾病业务，BMS还实施了裁员计划，目标到2025年底前节省15亿美元的成本，同时优化管线，将资源集中到“最适合开发的资产”上。 03 海阔天空 自2019年以来，为了搜罗高潜力的潜在大药以及巩固MNC巨头的地位，BMS砸下了上千亿美元的真金白银，足见其雄心和决心。 重金之下，丰富管线已成。各个疾病业务摩拳擦掌，有望带来可观的收入。这也预示着BMS正在迎来“海阔天空”。 例如，血液学疾病业务的泊马度胺，近几年销售额保持在30亿美元左右；心血管疾病业务的Mavacamten，BMS预计其销售峰值将在2029年达到40亿美元。 其中，Mavacamten是MyoKarida研发的第一代心肌肌球蛋白抑制剂，于2022年4月获FDA批准用于治疗症状性纽约心脏协会（NYHA）心功能II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者，之后又分别于2023年6月、2024年5月在欧盟、中国获批上市。 HCM市场患者数量多且治疗药物获批较少，存在巨大未被满足的临床需求。据C司统计，仅美国就有大约68万-108万名HCM患者，其中三分之二为oHCM；中国估计约有110万至280万HCM患者。 肿瘤业务也颇具看点，Repotrectinib（瑞普替尼）是第四代ALK抑制剂，主要靶向ALK、ROS1和NTRK等基因突变，也是一种不限癌种的靶向药。 目前，Repotrectinib已获FDA批准两项适应症：用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌成年患者，以及用于患有以下实体肿瘤的成人和12岁及以上的儿童患者：具有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重发病率，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。 值得一提的是，再鼎医药拥有Repotrectinib在大中华区的权益，目前NMPA已批准其用于治疗ROS1阳性NSCLC患者。 重磅KRAS G12C抑制剂Krazati，目前已获FDA批准两项适应症，包括用于治疗携带KRAS G12C突变的经治NSCLC患者，以及与西妥昔单抗联合使用，治疗经FDA批准的检测确定为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成年患者。 目前，Krazati及其联合疗法还在开发用于晚期结直肠癌、胰腺癌及其他实体瘤的临床试验，并展现出积极疗效。此外，再鼎医药也拥有Krazati在大中华区的权益。 备受关注的还有百利天恒的HER3/EGFR双抗ADC药物BL-B01D1，目前正在开展7个III期临床，覆盖肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等多个癌种，而且还具有与O药等免疫疗法联用一线治疗肺癌等肿瘤的市场潜力。 今年9月，百利天恒在2024 ESCO年会上首次公布了BL-B01D1在尿路上皮癌（UC）、食管鳞癌（ESCC）和胆道癌（BTC）的临床研究数据，其中：对于既往接受过一线化疗的UC患者，ORR达到90%；用于BTC患者的ORR为28.6%、DCR为76.2%；2.5 mg/kg（RP2D）剂量组ESCC患者的ORR为42.3%，6个月生存率为64.5%。 04 结语 BMS的战略是全面发展，通过“收购+引进”双轮驱动在多个疾病领域广泛布局。这一战略使得BMS在面对专利悬崖时，能够迅速填补产品缺口，并通过KarXT的成功上市带来新的增长点。 可以肯定的说，那个意气风发的全球制药巨头并未远去。 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《数十年来首款！百时美施贵宝“first-in-class”小分子疗法获FDA批准》，药明康德，2024.09.27 3.《医药行业~跨国处方药企：MNC重磅产品专利悬崖下众生相，危与机并存，龙头各显神通-240718》，交银国际研报 4.德邦证券、东吴证券研报

关注并星标CPHI制药在线 8月，FierceBiotech's 2024 Fierce 15（生物技术猛公司）榜单如期而至，在这个行业寒冬的特殊时期，极具创新精神的生物技术公司依然是耀眼夺目的新星。该榜单发布至今，聚焦创新型公司，涵盖不同技术领域，代表了未来产业新兴技术、产品的发展方向，今年发布的榜单包括细胞与基因疗法、小分子药物、放射疗法等治疗技术以及肿瘤、肥胖、神经退行性疾病等适应症领域，该榜单在一定程度上呈现了产业未来发展趋势。下面将逐个介绍上榜公司技术研发情况。 01 Abdera Therapeutics Abdera Therapeutics成立于2020年，聚焦设计和开发可调的、精准的癌症放射性药物，成立至今，公司已完成总计1.42亿美元的A、B轮融资，包括Versant Ventures、Amplitude Ventures、venBio Partners等知名投资机构。随着诺华的Pluvicto、Lutathera相继取得商业化的巨大成功，核药领域逐步成为产业发展的热门赛道，各类大型制药企业和初创公司纷纷布局该领域，然而，该领域面临在研管线靶点过于扎堆的问题。多数项目均集中在诺华已上市核药的靶点--SSTR、PSMA。Abdera Therapeutics能够脱颖而出，得益于其扎实的技术实力，尤其是核心技术平台ROVEr™，该平台能够定制具有可调药代动力学（PK）特性的靶向放射性药物，以实现高肿瘤摄取，同时最大限度地减少肾脏暴露并减轻其他全身放射性毒性。其明星在研产品ABD-147目前进展最快，今年5月获得FDA批准的IND申请，具有快速通道认定资质。该产品是首 个靶向DLL3靶点的用于治疗小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌的药物，是新一代精准放射性药物疗法，通过将225Ac精准递送至肿瘤表面，从而杀灭肿瘤细胞。         图1 Abdera Therapeutics在研产品管线 02 Ascidian Therapeutics Ascidian Therapeutics也成立于2020年，总部位于波士顿，致力于新一代RNA 疗法，由生命科学风险投资领域的领军企业（ATP）孵化，已完成近1亿美元的A轮融资。该公司主要通过在RNA层面上替换突变的外显子来治疗疾病，在保持天然基因表达模式和水平的同时，对大基因和具有高突变变异的基因进行靶向治疗，旨在提高基因治疗的持久性，同时降低与DNA编辑和操作相关的风险。基于改RNA外显子编辑平台，Ascidian Therapeutics围绕视网膜疾病、神经科学等领域开发出多个产品管线。今年6月，该公司宣布与罗氏达成一项针对神经系统疾病的RNA外显子编辑疗法合作协议，Ascidian Therapeutics将获得高达18亿美元的里程碑付款。ACDN-01是其进展最快的管线，是首 个获得FDA批准进入临床试验的RNA外显子编辑疗法，目前正在进行临床试验，主要用于治疗Stargardt病（黄斑萎缩性损害合并视网膜黄色斑点沉着）。        图2 Ascidian Therapeutics在研产品管线 03 BigHat Biosciences BigHat Biosciences成立于2019年，总部位于旧金山，是一家基于人工智能技术的药物开发公司，利用机器学习和合成生物学为患者设计更安全、更有效的生物疗法，累计获得融资超亿美元。凭借Milliner的人工智能（AI）抗体设计平台，可以将湿实验室与机器学习结合起来，使每种抗体从计算机设计到表达、纯化和表征仅需数天时间，加快设计功能更复杂、具有更好生物物理特性的抗体，并有助于降低优化抗体和其他治疗性蛋白质的难度。BigHat Biosciences先后与默沙东、强生等头部企业达成合作，具有较强的技术创新能力。公司目前有7条在研产品管线，均处于早期研发阶段，作为平台型公司，BigHat Biosciences有望提供更加高效的药物发现服务。        图3 BigHat Biosciences在研产品管线 04 COUR Pharmaceuticals COUR Pharmaceuticals运营时间较早，于2013年在美国成立，曾获得百时美施贵宝、辉瑞、罗氏等头部跨国药企投资，目前已完成超亿元A轮融资。COUR Pharmaceuticals致力于药物递送技术应用于自免疾病研究，通过专有的PLGA-Ag 纳米颗粒平台将疾病特异性抗原与免疫修饰纳米颗粒相结合，增加药物靶向性，靶向结合单核细胞后在脾 脏和肝脏发生细胞凋亡，从而释放出纳米颗粒包裹的疾病特异性抗原，激活免疫系统。COUR Pharmaceuticals已有多款产品进入到Ⅱ期临床试验，CNP-101进展最快，COUR Pharmaceuticals在2019年就该产品与武田制药达成合作开发权益，用于自免疾病乳糜泻治疗，Ⅱ期临床结果显示相较于安慰剂具有明显优势。CNP-106也进入到临床二期，用于成人重症肌无力的治疗，相较于免疫抑制药物，该药能够重新激活成人重症肌无力的免疫系统，有望从根本上治愈这类罕见的、严重的自免疾病。        图4 COUR Pharmaceuticals在研产品管线 05 Excision BioTherapeutics Excision BioTherapeutics成立于2015年，公司专注于CRISPR技术在病毒感染领域的应用，通过开发先进的基因编辑疗法，解决HIV、乙肝、疱疹病毒等危及生命健康的医疗需求，2021年完成A轮6000万美元融资。Excision BioTherapeutics的核心管线EBT-101通过将HIV从机体基因中敲除，从而实现治愈HIV，是全球首 款基于 CRISPR 的体内基因编辑技术治疗 HIV 感染的药物，然而今年5月，EBT-101早期研究结果失败。此外，EBT-104、EBT-107等管线围绕单纯疱疹病毒性角膜炎和乙型肝炎等领域正在开展前期研究。        图5 Excision BioTherapeutics在研产品管线 06 Fauna Bio Fauna Bio成立于2018年，是一家AI驱动的药物发现公司，其AI技术平台Convergence涵盖452种哺乳动物（含65种冬眠动物）基因组数据，通过分析来自冬眠生物学(及其他极端适应)的保护性适应数据，以识别人类用药靶点，能够发现在具高度未满足需求疾病中的潜在最 佳基因靶点，并能为广泛的治疗模式发现靶点，聚焦肥胖、心肺疾病、神经退行性疾病等领域。产品管线均处于早期阶段，其中在肥胖症领域，Fauna Bio在去年12月与礼来达成5亿美元合作，通过Convergence平台发现肥胖症临床前药物。        图6 Fauna Bio在研产品管线 07 Gilgamesh Pharmaceuticals Gilgamesh Pharmaceuticals成立于2019年，专注于中枢神经系统疾病药物开发，包括抑郁症、焦虑症、药物成瘾及与压力有关的疾病，其技术平台Gilgamesh致力于发现新型神经致幻剂以及治疗药物组合，Gilgamesh Pharmaceuticals已完成8轮融资，在2022年12月获得近4000万美元的B++轮融资。在研产品GM-1020、GM-2505已进入Ⅱ期临床试验阶段，用于中毒抑郁症的治疗，GM-5022、GM-3009正在进行临床前研究。今年5月，Gilgamesh Pharmaceuticals与艾伯维达成合作，通过Gilgamesh技术平台，开发基于致幻剂的新一代精神疾病疗法，有望获得近20亿美元的里程碑付款。        图7 Gilgamesh Pharmaceuticals在研产品管线 08 iECURE iECURE成立于2021年，是一家基因编辑疗法公司，聚焦与突变无关的体内基因插入或敲除编辑，用于治疗存在重大未满足需求的肝脏疾病，联合创始人为基因治疗领域的先驱James Wilson教授，通过利用基因插入和替换的方式，用健康基因替换缺陷基因，在患者体内进行基因编辑工作，成立至今已获得超1亿美元资助。其核心管线GTP-506是利用双载体AAV递送的基因疗法，用于治疗鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症，获得美国和欧盟孤儿药资质，已进入Ⅰ临床试验阶段。        图8 iECURE在研产品管线 09 ILiAD Biotechnologies ILiAD Biotechnologies成立于2012年，致力于预防和治疗由百日咳博德特氏菌引起的疾病，是一家疫苗技术开发公司，成立至今已完成超1亿美元的融资。BPZE1是其进展最快的一款新一代百日咳疫苗，旨在克服现有疫苗存在的持久性有限和无法预防百日咳博德特氏杆菌感染婴儿等问题，今年5月在英国、澳大利亚和哥斯达黎加进行的涉及366名6-17岁儿童的超级试验中达到预期结果。        图9 ILiAD Biotechnologies在研产品管线 10 NodThera NodThera成立于2016年，通过靶向NLRP3炎症小体治疗炎症驱动疾病，对帕金森和肥胖进行了深入研究，打破了常规的药物研发思路，最新研究表明，NLRP3炎症小体激活会导致促炎细胞因子IL-1β和IL-18的异常表达，针对NLRP3炎症小体可以从根源上抑制炎症而不是治疗症状，并且适用于任何由炎症成分驱动进展的疾病。NodThera的关键产品管线NT-0796在Ⅰ/Ⅱ期临床试验取得积极数据，可有效减少患者体内C反应蛋白（CRP）水平，使患者体重显著减少，NT-0249和NT-0150等产品管线正在进行临床试验。        图10 NodThera在研产品管线 此外，还有5家公司也针对不同领域，积极开展新技术新方法在药物研发中的应用。 Kimer Med成立于2020年，专注于开发广谱抗病毒生物制品，通过VTose技术平台，加快抗病毒生物制品研发；OMass Therapeutics成立于2016年，通过专有平台OdyssION并结合新颖的生物化学技术、下一代天然质谱法和定制化学方法，推进免疫学和罕见病领域药物开发；ProFound Therapeutics成立于2020年，由业内著名投资机构Flagship孵化，聚焦蛋白质组学领域，通过ProFoundry™技术平台发现了数以万计的新蛋白质，极大扩展了潜在的治疗靶点数量；Recludix Pharma成立于2019年，通过建立包括定制生成的 DNA 编码文库、结构活性关系的大规模并行测定以及确保化合物选择性在内的专有筛选工具平台，发现具有挑战性的蛋白质靶标的有效和选择性抑制剂，去年与赛诺菲达成超13亿美元的合作；Tubulis成立于2019年，专注于新一代ADC药物的开发，通过开发新型毒素分子、优化偶联方式等实现稳定的高药物-抗体比。 小结 FierceBiotech's 2024 Fierce 15榜单选取的公司，代表了未来新技术的发展方向，从上文可以看出，大多数公司均聚焦打破常规的新兴技术方法，随着部分创新成果的持续落地转化，未来有望颠覆某些传统治疗手段。从地域分布来看，上榜企业大多数为美国公司，表明欧美依然在新兴生物技术领域占据领先地位；从创始人来源来看，主要是投资机构和大学教授，他们往往更具有技术创新意识。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~