Suzhou Xinxu Pharmaceutical Co., Ltd.

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 报告由上海交通大学医学院附属仁济医院王刚教授牵头，组织中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心、复旦大学公共卫生学院、上海市精神卫生中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院、福建医科大学等多家权威机构的专家学者共同编撰。 一 摘要 近年来，中国的AD发病率、患病率和死亡率均呈现上升趋势，对患者家庭、社会乃至整个医疗保健系统构成了沉重的经济负担。为了积极应对这一挑战，响应国家“健康中国行动”的号召，推动医疗模式从疾病治疗向健康维护转变，由上海交通大学医学院附属仁济医院牵头，组织中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心、复旦大学公共卫生学院、上海市精神卫生中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院、福建医科大学等多家权威机构的专家学者，共同编撰了《中国阿尔茨海默病报告2024》。本报告将为AD的预防、诊断和治疗提供科学的技术指导和有力的数据支持，为政府和相关部门制定针对性的卫生政策和干预措施提供专业依据，同时也为促进国内外在该领域的学术交流与合作搭建平台。 背景 根据2022年第八次全国人口普查结果显示，我国目前60岁及以上人口为28004万人，占全国总人口的19.8%，其中65岁以上人口为20978万人，占14.9%，正式进入深度人口老龄化阶段，而与深度老龄化相关疾病的发病率、患病率及死亡率也均随之显著增高，给社会带来沉重压力。其中，阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）的发病人数持续增加，社会经济负担日益明显，已成为严重危害我国城乡居民的重大疾病和社会问题。2019年，中国AD及其他痴呆患病人数为13143950例（1314万），约占全球数量的25.5%，我国年龄标化和患病率为788.3/10万。而AD及其他痴呆导致的死亡人数，我国死亡人数为320715例（32万），占全球的19.8%。2019年，全球AD及其他痴呆的疾病负担为25276989（2527万）人年，其中23.6%的负担来源于中国。 一 数据来源及分析方法 1.1 疾病负担 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 1.2 相关研究数据 为更新自《中国阿尔茨海默病报告 2021》发布以来 AD 药物及非药物临床治疗新进展作者根据循证 (PICOSparticipant,intervention,comparison,outcome, study design）问题系统检索了自 2021 年 8月至 2024年 1月在中国开展的 AD 治疗相关研究。纳入标准为符合以下所有条件：①西药、中药及非药物干预，包括上市药物、临床试验药物（国内外多中心试验）、临床试验药物（国内）；②国内外临床注册的单中心或多中心试验；③AD患者（包括中国人群）；④发表时间为 2021 年 8 月 1 日至 2024 年 1月31日。排除标准为无干预对照组试验。检索过程及结果如图 1 所示。最终纳入新注册并在更新进展的 AD 治疗临床试验共 64 项，其中靶向 Aβ 蛋白治疗有 12 项，神经调控治疗 17 项，中医药治疗13项，及其他靶点药物22项（见图2）。 图1 AD的药物及药物治疗检索策略 图2 AD的流行病及疾病负担 二 AD的流行病学及疾病负担 研究提出，2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数达16990827（将近1700万）例，全国各省及直辖市（各省市）的AD及其他痴呆发病率为（90.8~326.4）/10万，各省市的年龄标化发病率为（137.0~158.8）/10万。2021年，我国AD及其他痴呆的患病率为1194.2/10万，年龄标化患病率为900.8/10万；死亡率为34.6/10万，年龄标化死亡率为30.9/10万。我国AD及其他痴呆的患病率、死亡率等随着年龄增加不断上升，且女性的相关数据高于男性，其中女性的患病率（1558.9/10万）、死亡率（47.4/10万），高于男性的患病率（846.3/10万）、死亡率（22.5/10万）。 2.1 我国和全球AD及其他痴呆的疾病负担比较 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.2 2021年我国AD及其他痴呆的死亡情况 2.2.1 分性别的AD及其他痴呆的死亡情况 如表 1 所示，2021 年我国因 AD 及其他痴呆导致的死亡者中，女性死亡人数远大于男性，男性死亡率为 22.5/10 万[（5.3~64.0）10 万]，女性死亡率为47.4/10 万[（11.9~126.2）10 万]，女性死亡率是男性的2倍以上。年龄标化后，女性的标化死亡率仍高于男性（33.9/10万比25.9/10万）。 表1 2021年中国AD及其他痴呆的死亡情况 2.2.2 分年龄组的AD及其他痴呆的死亡情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》 2.2.3 分省市的AD及其他痴呆的死亡情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.2.4 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的死亡率变化 1990至2021年，我国AD及其他痴呆的总的粗死 亡 率 由 10.2/10 万 增 长 至 34.6/10 万 ，增 长239.2%。年龄标化后，我国 AD 及其他痴呆的标化死亡率总体呈现平稳趋势，总标化死亡率在 29.5/10 万~31.5/10 万小范围内波动。分性别看，女性AD及其他痴呆的粗死亡率和标化死亡率始终高于男性（见图4）。 图4 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的死亡率变化 2.3 2021年我国AD及其他痴呆的发病情况 2.3.1 分性别的AD及其他痴呆的发病情况 如表 3 所示，2021 年我国 AD 及其他痴呆的发病人数达2914 112 例（908448 例~1248194 例），其中男性发病率为148.0/10万[（124.8~171.4）10万]，女性发病率为264.4/10万[（229.4~302.5）10万]，女性发病率明显高于男性，约为男性的 1.8 倍。年龄标化后，女性的标化发病率仍高于男性（171.8/10万比126.5/10万）。 表3 2021年中国AD及其他痴呆的发病情况 2.3.2 分年龄组的AD及其他痴呆的发病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.3.3 分省市的AD及其他痴呆的发病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.3.4 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的发病率变化 1990至2021年，我国AD及其他痴呆的粗发病率由 59.8/10 万增长到 204.8/10 万，增长 242.5%。年龄标化后，标化发病率总体呈现波动式缓慢上升的趋势，其中女性的标化发病率由135.4/10万增长到 171.8/10 万，增长 26.9%；男性的标化发病率由100.2/10 万增长到 126.5/10 万，增长 26.2%。女性AD及其他痴呆的发病率和标化发病率始终高于男性（见图6）。 图6 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的发病率变化 2.4 2021年我国AD及其他痴呆的患病情况 2.4.1 分性别的AD及其他痴呆的患病情况 如表 4 所示，2021 年我国现存的 AD 及其他痴呆的患病人数达 16 990 827 例（14 488 494 例~19 672 741 例），其 中 男 性 患 病 率 为 846.3/10 万[（706.3~980.9）10 万]，女性患病率为 1 558.9/10 万[（1 341.1~1 801.8）10 万]，女性患病率明显高于男性，约为男性的1.8倍。年龄标化后，女性的标化患病率仍显著高于男性（1 025.1/10万比731.2/10万）。 表4 2021年中国AD及其他痴呆的患病情况 2.4.2 分年龄组的AD及其他痴呆的患病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.4.3 分省市的AD及其他痴呆的患病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.4.3 分省市的AD及其他痴呆的患病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.4.4 1990年至 2021年我国 AD 及其他痴呆的患病率变化 1990至2021年，我国AD及其他痴呆的总患病率由342.1/10万增长到1194.2/10万，增长249.1%。年龄标化后，标化患病率总体呈现波动式缓慢上升的趋势，其中女性的标化患病率由785.2/10万增长到1025.1/10万，增长 30.6%；男性的标化患病率由574.5/10 万增长到 731.2/10 万，增长 27.3%。女性AD及其他痴呆的患病率和标化患病率始终高于男性（见图8）。 图8 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的患病率变化 本报告中对比我国和全球的AD及其他痴呆的疾病负担，包括死亡情况、患病情况、DALY（伤残调整寿命年），我国皆高于全球平均水平。 分别从性别、年龄、省市三个层面对比了2021年我国AD及其他痴呆的死亡情况、发病情况、患病情况、YLL（早亡所致生命年损失），研究报告显示，AD及其他痴呆导致的女性发病率、患病率明显高于男性，约为男性的1.8倍，死亡人数远大于男性；年龄层面，在≥40 岁人群中均呈现随着年龄增加不断上升的趋势，发病率在70~74 岁年龄组快速上升，患病率、死亡率在≥80岁年龄组中达到最高，具体数据详见原文。 三 AD的临床诊断 3.1 神经影像学检查 3.1.1 临床常用的影像检查方法 临床上主要采用磁共振扫描（magnetic resonance imaging，MRI）和电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查。其中，MRI因其对于脑组织更为清晰的成像效果而作为首选，常用序列包括T1加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2WI、液体衰减反转恢复序列成像（水平位+海马冠状位）、扩散加权成像等。海马 MTA 被认为是 AD 的早期特异性标志。从认知正常人群中鉴别出AD的MTA临界值分别为，50～64 岁 ≥1.0（灵 敏 度 和 特 异 度 分 别 为 92.3% 和68.4%），65～74 岁≥1.5（灵敏度和特异度分别为90.4% 和 85.2%），75～84 岁≥2.0（灵敏度和特异度分别为 70.8% 和 82.3%），疑似AD患者，推荐加做斜冠状位T1W1序列，进行海马内侧颞叶萎缩（medial temporal lobe atrophy，MTA）评分。 需要注意的是，MTA评分在区分遗忘型轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）与认知正常人群中，显示出相对较低的诊断价值。另外，MTA鉴别早发型AD与额颞叶痴呆的准确率较低[AUC 0.53-0.35]，1.5T MRI 与 3.0T MRI 在海马萎缩诊断中的效能无差异，但 3T MRI 拥有更好的信噪比和效应量。对于因体内金属异物、幽闭恐惧症等原因无法行颅脑 MRI检查者，则推荐用多层CT薄层扫描代替。 静息态及任务态功能MRI检查能够显示脑网络拓扑结构在不同痴呆类型中的差异性，故成为了潜在的AD早期筛查、诊断方法。但由于①不同MRI机器、扫描参数所得的图像异质性大；②尚无统一的数据预处理、标准化、分析流程；③机器学习模型在外部数据中泛化能力不佳，限制了功能MRI的临床应用。目前静息态及任务态功能MRI仅用于AD脑网络机制的临床研究，还无法真正用于临床诊断。 3.1.2 分子影响检查方法 2018年美国国立老化研究所（National Institute of Aging ，NIA）与阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association，AA）发布了AD研究框架，即A/T/N框架，在2023年国际阿尔茨海默病协会国际会议上发布的一项最新的AD诊断指南草案，即ATNVIS框架。  点击链接，了解详情： 【神经类】丨阿尔茨海默病诊断和分期标准修订：阿尔茨海默病协会工作组（2024正式发表版本）  A/T/N框架和修订版ATNVIS诊断标准，都明确了PET技术在AD临床前阶段到痴呆阶段全过程诊断中的重要作用。使用不同的分子探针进行PET显像，如Aβ-PET、Tau-PET就可以对Aβ和病理性tau的生物标志物进行特异性显像，FDG-PET低代谢可反映局部脑区的神经元损伤，因此PET显像可以全面反映患者ATN的改变，有助于AD的早期诊断和病程判断。 目前，一方面考虑到PET费用昂贵且尚未纳入医保，相应的分子探针仍然稀缺，另一方面鉴于我国正电子显像设备数量有限。。根据“2020 年全国核医学现状普查结果简报”，全国共有427台，其中PET/MRI 23台、PET/CT 404台，而其中配置于三级医疗机构的占 87.2%。在国内有限的PET配置条件下，具有Aβ/Tau-PET检查能力的医院更是为数不多，因此该项检查的临床应用在国内较为局限，能否广泛应用于临床亟需卫生经济学综合评估其成本及效益。 3.1.2.1 Aβ-PET Aβ-PET可以实现AD关键的致病性病理蛋白Aβ活体分子显像，提供可定量及可视化的生物信息，而显得尤为重要。最早成功应用的Aβ分子探针是11C-匹兹堡化合物B，第2代Aβ分子探针主要包括18F-florbetapir（又称18F-AV-45，应用最为广泛）、18F-florbetaben（AV-1）、18F-flutemetamol（GE -067），这 3 种分子探针先后通过美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局的审批，特别是，2023年9月中国国家药品监督管理局批准了Sinotau 公司开发的18F-florbetaben（AV-1）作为新型 Aβ-PET 成像示踪剂。AV-1 是国内第一个获批用于诊断 AD 的 Aβ-PET 成像示踪剂。Aβ-PET阳性预测非痴呆受试者进展为AD的灵敏度可达95%（特异度<60%）因此它对于识别临床前AD患者的意义远非其他检查所能比拟。Aβ-PET阴性结果则将排除痴呆患者的AD病因。相关研究显示Aβ-PET分子探针可与血管壁中的Aβ沉积物结合，故不推荐Aβ-PET显像用于路易体痴呆和脑淀粉样血管病与AD的鉴别诊断。 3.1.2.2 Tau-PET Tau-PET针对的是病理性错误折叠的Tau蛋白，其常用的示踪剂18F -Flortaucipir（AV⁃1451）于2020年获FDA批准上市。中国首个Tau蛋白示踪剂产品18F-APN-1607（ 苏州新旭医药）于 2020 年 11 月获得国家药品监督管理局的批准进行Ⅲ期临床试验，结果有待公布。 Tau-PET显像对认知功能的变化有较好的预测作用，优于MRI皮质厚度变化和Aβ-PET。在AD的前驱期和临床前阶段，Tau-PET显像可能是预测个体认知功能变化的理想影像学标志物。AD患者Tau-PET显像显示Tau蛋白主要沉积在内侧颞叶、颞叶皮质或者广泛的大脑皮质。Tau-PET显像可反映AD患者的临床严重程度和分子病理学特征，对AD早期诊断、临床严重程度、认知功能变化评估及以异常Tau蛋白为靶点的AD治疗策略等具有重要意义。 3.1.2.3 FDG-PET 作为一种拥有 PET 仪器的医疗单位几乎都可以临床采用的检测手段，FDG-PET通过18F-FDG反映脑内葡萄糖代谢水平。脑葡萄糖代谢异常减少或低代谢是神经退行性痴呆的一个标志。脑FDG-PET的低代谢代表了神经元和星形胶质细胞的代谢降低，提示脑突触功能障碍。因此，基于FDG-PET低代谢的痴呆诊断已广泛用于诊断神经退行疾病。AD患者的FDG-PET特征改变多为后扣带回和颞顶叶代谢减退，并随病程进展逐渐累及额叶。 相关PET研究显示，在认知功能正常的健康人群中，脑内Aβ高水平者发展成为AD的概率要显著高于Aβ低水平者，若配合内嗅皮层FDG代谢水平降低的特征，则可以更好地发现处于AD临床前阶段的人群，为疾病的早期干预提供可能，但缺少特异性。国内一项针对认知障碍患者代谢特征的多中心临床研究提示，认知障碍患者的FDG-PET显像中特定的低代谢模式与其神经精神症状相关，FDG-PET显像可用于认知障碍患者神经精神症状的早期识别和管理，目前倾向于推荐AD的鉴别诊断（与额颞叶痴呆）及非典型AD（后皮层萎缩综合征、额叶变异性AD）的诊断以及BPSD症状的早期识别。 3.1.2.4 分子影像技术与其他技术的融合 国内基于A/T/N框架的多探针PET/MRI显像研究提示，与迟发性AD相比，早发性AD的tau负荷和神经元损伤更为严重，多探针PET/MRI可能有助于评估早发性AD的病理特征。随着人工智能的发展，其与分子影像学技术的结合也大大提高了分子影像学技术诊断的准确率、灵敏度和特异度。 分子影像学技术在AD中的应用除了经典的Aβ-PET、 Tau-PET、FDG-PET，神经炎症和突触密度分子探针的研发，以及各种神经受体、其他病理蛋白分子探针的研发应用都将为AD的机制研究、临床诊断及鉴别诊断、病情评估、疗效评价以及治疗药物的研发提供有价值的可视化生物信息。 3.2 神经心理测评 3.2.1 认知评估 国内记忆门诊采用的主流认知评估量表可分为以下几类。①总体认知评估量表：包括简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive as-sessment，MoCA）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive，ADAS-Cog）、Addenbrooke认知功能检查评分；②不同认知域的评估量表：评价记忆功能常用听觉词语学习测验、韦氏成人记忆量表第四版等；③程度分级量表：以临床痴呆评估量表最为常用。 MMSE具有所评价的认知域全面、操作简单的优势，在我国的各级医院均有应用。MMSE评估耗时5~10min，信效度高，筛查痴呆的灵敏度和特异度均在85%左右，是目前国内临床使用率最高的认知量表。然而，MMSE对于处于痴呆早期的患者的识别灵敏度较差，故对于怀疑处于痴呆早期的患者，测试者有必要使用MoCA量表或Addenbrooke认识功能检查量表进一步评估。Addenbrooke认识功能检查量表测评注意力、记忆力、语言流畅性、语言和时空间5个特定认知功能，其鉴别早期痴呆及痴呆阶段患者的准确率较高，还可鉴别额颞叶痴呆。 MoCA量表强化了对执行功能以及注意力的评估。一项关于北京地区MoCA量表的应用研究 显示，MoCA量表对于MCI的检测灵敏度达92.4%，显著优于MMSE（灵敏度 24.2%，考虑到MoCA量表对低教育人群适用性不佳，国内郭起浩等汉化了改良的 MoCA 基础版量表量表，目前也在临床被广泛使用此外，部分记忆门诊在候诊过程中采用更为简易的AD-8认知障碍自评问卷对患者进行快速筛查，一项纳入3728名研究对象的荟萃分析发现，8条目痴呆筛查问卷（ascertain dementia 8，AD-8）判别 MCI的灵敏度在72%以上，特异度在67%以上。 3.2.2 非认知评估 认知障碍患者因记忆遗忘，逐渐丧失日常生活所需技能。日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）分为基础性ADL和工具性ADL两类。基础性ADL主要包括如厕、进食、穿衣、梳洗、行走、洗澡这6项生活必需功能，以提示患者是否需要额外照料人，目前国内常用的评定方法包括Bar-thel指数、改良Barthel指数（最常用）、Katz指（Katz index of independence in ADL）等。工具性ADL包括购物、娱乐、使用交通工具等高级生活活动技能，最常用的评价工具是社会活动功能量表。 认知障碍患者常伴随抑郁焦虑、幻觉、妄想等精神症状和行为障碍，早期识别有助于临床医生对其进行心理疏导，必要时须给予药物干预，提高患者的生活质量，减轻照护负担。常用的量表有老年抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表、神经精神量表（neu-ropsychiatric inventory，NPI）等。此外，一些非认知评估的神经心理测试被用来辅助痴呆的鉴别诊断。 3.2.3 新型电子化诊断工具 计算机化认知测试可分为移植型、研究型和调试型。 ①移植型是指将纸质测试内容移植到计算机中，不涉及内容和方法上的改变。②研究型则无纸质版参考，而是根据神经心理学研究中发现的对认知障碍有预测作用的认知内容重新设计而成。③调试型的特点是使用计算机工具来修改原有测试的数量、内容和逻辑等，从而提高测试的信效度和准确度。 与传统的纸质测试相比，计算机化的认知筛查具有多个优点。一是改变了测试的形式，减少了多种偏倚，二是计算机化的认知筛查工具的受众更为广泛，三是计算机可通过VR等技术，沉浸式地模拟日常生活情景，一方面比纸质测试更具趣味性，老人接受度高，另一方面由于更为真实，筛查结果也更准确，四是计算机化的认知筛查测试可以移植，便于携带管理和大范围推广，适用于不同的环境，五是计算机技术可引入时间变量，使筛查结果更具有准确性。 2023年《中国数字化记忆门诊临床应用指南》 指出，随着数字化技术的推广普及，在各级医院建设符合自身条件的数字化记忆门诊或将成为大势所趋 。国外市场上已有Cogstate 、Mindstreams等诸多商业化的电子化认知筛查工具。目前，国内也已经出现了 CatCog 、CoCoSc、老年认知障碍多维度评估系统和脑动激光等数字化评估工具，但还未真正广泛用于临床尚待进一步验证和实践。与之相对的是，计算机化也因为其技术特征，对于没有接触过计算机的老年人来说接受度较低，且筛查结果可能受到计算机因素，如软件、安装等的影响。更重要的是，计算机筛查的结果同样会出现漏诊或误诊的情况，误诊会增加老人的心理压力，并导致不必要的检查， 而漏诊则会使患病的老人错失治疗的机会，因此不能单纯依靠计算机筛查的结果作出诊断，最终诊断还是应基于临床结果。 3.3 体液标志物 理想AD体液标志物应具有较高的灵敏度和特异度（一般大于80%），能够反映AD病程发展中病理生理特点，同时又需兼顾良好的临床可实践性。它们大致有三个来源：CSF、血液和尿液。 3.3.1 CSF生物标志物检测 目前国内有条件的临床记忆门诊已经对拟诊AD的患者常规进行CSF的β淀粉样蛋白（Aβ）、总蛋白（T-tau）和磷酸化蛋白（P-tau）检测。但与国外记忆门诊不同的是，国内患者需要入院行脊髓穿刺获取CSF进行检测，而无法直接在门诊完成。目前CSF生物标志物还缺乏国内多中心大样本的常模及临界值，是否异常的判断还多借鉴于之前国内的相关报道。 3.3.1.1 Aβ相关标志物 CSF Aβ生物标志物主要包括Aβ42和Aβ40。使用免疫分析仪电化学发光检测区分。目前国内临床酶联免疫分析法检测多采用之前国外研究中CSFAβ42＜550 pg/mL 的标准判断淀粉样病变，551~650 pg/mL则提示可疑病变。另在散发性AD中，CSF Aβ42 水平明显下降。特别是在早期在MCI患者中，CSF Aβ42对诊断AD的合并灵敏度为86%，合并特异度为81%，可以一定程度上预测早期AD的发生。Aβ40水平在AD患者CSF中往往不变或者轻度升高，其单独作为诊断标志物价值不大，但大量研究证实Aβ42/Aβ40比值降低对于鉴别AD与其他神经疾病有很好的灵敏度和特异度，弥补了Aβ42、Aβ40单独用于预测和诊断AD 的不足。 3.3.1.2 Tau相关标志物 CSF Tau生物标志物主要包括T-tau和P-tau（P-tau181、P-tau231和P-tau217）。CSF和血浆P-tau在疾病早期就已升高，因此在检测AD的早期病理变化方面，似乎优于tau-PET。在AD患者中，CSF T-tau的含量显著增加约300％。其合并灵敏度为0.77，特异度为0.86；然而T-tau是从整体反映大脑皮质轴索的损害，在路易体痴呆、卒中、脑创伤和CJD中也可见升高，故其在鉴别AD与其他神经系统疾病间的特异度不高。相较于T-tau，CSF P-tau升高更能反映AD病理变化-脑内神经纤维缠结形成，表现出更好的灵敏度和特异度。目前已经发现有30多个Tau蛋白磷酸化表位，其中P-tau217能较好反映AD病程的变化过程，其水平升高反映病情由MCI向AD进展，并伴有认知能力迅速下降。P-tau217 在 Aβ 斑块形成时开始增加，P⁃tau205在神经元开始出现功能障碍时增加。此在AD临床前阶段，P-tau217和P-tau231可以区分Aβ阳性和Aβ阴性个体。P-tau217在区分AD与其他神经退行性疾病方面的表现略好于CSF P-tau181，且其与基线及纵向Tau-PET间的相关性更强。这些发现表明，P-tau217可能最适用于AD的诊断。 在诊断AD时，联合应用并综合考虑CSF标志物水平能够获得更高的准确率和特异度。Aβ42/Aβ40比值和P-tau/Aβ42比值在预测AD神经病理学改变时，具有非常高的准确率（AUC为0.95~0.96）。Aβ42/Aβ40比值和P-tau/Aβ42比值分别优于单独的Aβ42检测，P-tau/Aβ42比值优于单独的P-tau检测。 3.3.1.3 CSF生物标志物的预测价值 贾建平教授等近期报道了迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映AD诊断前生物标志物变化的纵向队列研究结果，首次揭示了AD患者无症状期到有症状期的CSF和影像学生物标志物的动态变化规律，详尽地阐明了AD发病出现生理病理变化过程中最早的关键节点。该研究结果显示，AD组与认知正常组间生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为：Aβ（诊断前18年）、Aβ42/40（诊断前14年）、p-tau181（诊断前11年）、t-tau（诊断前10年）、NfL（诊断前9年）、海马萎缩（诊断前8年）、认知减退（诊断前6年）。该研究还发现，随着认知功能衰退，AD患者CSF中Aβ42和Aβ42/40比值的变化率最初明显加快，大约在MMSE分数为25和逻辑记忆分数为11时达到峰值。随后，尽管认知得分进一步下降，变化的速度逐渐放缓，揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。 3.3.2  血液学生物标志物检测 尽管PET检查、CSF生物标志物检测对疾病预测性较高，但其成本高、样本少、侵入性的特点限制了临床运用，而血浆生物标志物检测避开了这一缺点。目前国内临床尚无血液学标志物诊断AD的统一临界值。淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein， APP）、Tau、Nfl、GFAP 等 AD血液标志物在临床研究中展现出不错的应用前景，但同时要注意对这些指标异常值的定义。2023年，阿尔茨海默病协会国际会议上发布的一项最新的AD诊断指南草案纳入了血液生物标志物，血液生物标志 物近年来在 AD 诊断中显示出高准确率，该草案列出了体液和影像学生物标志物的预期用途。 表8 体液和影像生物标志物的预期用途 3.3.2.1   一般指标 认知障碍可能是由代谢、感染、中毒等因素导致，对于首次就诊的认知障碍患者需常规进行血液学检测，包括血常规、生化指标、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、梅毒抗体等指标，以明确病因、危险因素和有无伴随疾病。 3.3.2.2 Aβ相关标志物 血浆总Aβ或Aβ42水平在家族性AD患者中增高，在散发性AD患者中早期增高，随着明显认知障碍出现，Aβ42水平及Aβ42/Aβ40比值均下降。相较于Aβ42或Aβ40的单独检测，血浆Aβ42/Aβ40比值与CSF Aβ42/Aβ40比值及Aβ-PET相关，在预测正常人向MCI或者向AD转化时更有价值。血浆 Aβ42/Aβ40比值在 AD 症状前阶段已经出现改变，因此可以准确识别认知未受损（CU）的 Aβ 病理学。然而，血浆 Aβ42/Aβ40 比值在 Aβ 阳性和 β阴性个体之间的倍数变化小（与CSF中的40%~ 60% 相比，减少为 8%~15%），因此可能没有 CSF Aβ42/Aβ40比值稳健。 3.3.2.3 Tau相关标志物 血液和CSF中T-tau水平间的相关性也较差，表明血液中大部分T-tau为外周来源，而中枢来源部分占比较小（约20%），导致无法检测正在发生的神经退行性变。然而，高基线水平的T-tau预示着更快的认知能力下降。血液中P-tau水平会随着Aβ的积累和AD病情严重程度的增加而增加，而在非AD引起的认知障碍个体中无该情况。血液中P-tau水平与Aβ、tau、神经退行性变程度、CSF生物标志物水平以及PET测量值相关，并能预测其变化；血浆P-tau231和P-tau217是提示早期Aβ变化的生物标志物。在早期已有Aβ沉积的个体中，P-tau231和P-tau217与Aβ-PET摄取密切相关；在基线尚无Aβ病理沉积的个体中，P-tau231及 P-tau217与Aβ-PET 摄取的纵向增加相关。血浆P-tau231及P-tau217的改变，发生在病理性Aβ斑块出现之前，能更早地反映早期大脑的Aβ变化，尤其是P-tau231，可能是最早异常的AD血液标志物。随着临床痴呆评估量表评分从0到3，P-tau181水平持续上升，但分别在CSF和PET发现Aβ异常后6.5年和5.7年才达到异常水平。此外，在MCI患者中，血浆P-tau181和P-tau217已被证明可以准确预测患者未来2~6年的认知能力下降和转化为AD痴呆的风险。然而，虽然血浆 P-tau是AD早期诊断的潜在生物标志物，但其在多种合并症（如慢性肾脏病、高血压等）患者中都会升高，易导致假阳性。 3.3.2.4 NFL Nfl是神经轴突损伤的标志，可以在CSF、血浆（血清）中同时检测，是目前最有前景的神经退行性病变（N）标志物。在认知正常群体中，血浆NfL水平随着年龄的增长而显著增加，并且在65岁以后更加明显。尽管血浆NfL作为AD诊断生物标志物相对于P-tau181或P-tau231表现较弱，但高于临界值的NfL水平预示着更快的认知衰退，因此，NfL可能作为认知衰退的预测因子。值得注意的是，在60岁以上的人群中，年龄对血清NfL水平的影响会越来越大，对肾功能和血容量等其他因素也有一定程度的影响。 3.3.2.5 GFAP GFAP是反应性星形胶质细胞增生症的标志。与AD的其他血液生物标志物不同，血清GFAP在确定脑Aβ病理加重方面远远优于CSF的GFAP。可能在于周期性冻融对 CSF 中的 GFAP 水平有显著影响，但对血清 GFAP 水平无明显影响。血浆GFAP在AD临床前阶段就开始升高，与临床AD发病率相关；而P-tau181及NfL水平与中度AD风险相关（9年以内），表明GFAP可能是一种早期AD生物标志物，早于P-tau181和NfL，这一观点也被近期研究证实。最后，血清GFAP还能鉴别AD与额颞叶痴呆，并预测CU的认知下降，以及MCI向痴呆状态的转换。 3.3.3 尿液无创性生物标志物检测 尿液也可以反映AD的病理特征，其中的代谢物、蛋白质和核酸等可能作为AD的生物标志物。尿液中AD7C神经丝蛋白作为AD标志物，其灵敏度和特异度都很高。其他潜在的尿液生物标志物还包括尿外泌体中Aβ42和P-S396-tau，尿液单核细胞趋化蛋白1，尿精氨酸代谢失调等，但其诊断价值仍需进一步临床实验证据支持。 3.3.4 其他体液生物标志物检测 AD体液标志物检测呈现高灵敏度、高特异度、早期预测的趋势特点，目前仍有许多有潜力的体液标志物在临床研究中。研究验证了外周血神经源性外泌体中的 Aβ42、T⁃tau 和 P⁃tau181可以区分AD患者与健康个体，并且外泌体突触蛋白可以作为在认知障碍出现前 5~7年预测 AD和 MCI 的生物标志物。 通过蛋白组学分析发现了神经源性外泌体的6种蛋白组合能够高精度地区分AD 患者和健康对照人群（AUC=0.978）。还有研究通过新开发的AD聚体活性检测器实现了对AD患者血浆中 Aβ 聚体活性和 Tau 聚体活性的无抗体检测，并证实Aβ聚体活性能够识别AD患者将其与CU 或非AD 痴呆区分开来（AUC=0.85~ 0.86。） 沈璐团队发现AD的发生、发展伴随着特异性的自身抗原抗体反应，并首次鉴定出具有诊断价值的7种 AD 特异性血清自身抗体，分别为MAPT、DNAJC8、KDM4D、SERF1A、CDKN1A、AGER 和 ASXL1。 3.4 基因检测 目前国内临床并不推荐非所有 AD 患者都进行基因检测。AD作为最常见的痴呆类型，家族性AD数量较少，仅占5%左右，而其中常染色体显性遗传的早发AD又仅占所有病例的1%，目前研究较多并确认的AD致病基因有早老素1（presenilin 1，PSEN1）基因、早老素2（presenilin 2，PSEN2）基因、APP基因，其中PSEN1基因突变最为常见，占75%~80%，而PSEN2基因突变则相对罕见，PSEN1突变的AD患者平均发病年龄比 APP 突变患者发病年龄更早，行为异常、语言功能受损、计算障碍等更易发生。PSEN2突变的AD患者发病年龄更大，易出现幻觉，2022年新报道了42个与AD及相关痴呆有关的基因位点，目前已有超过70 个基因位点被认为与AD及相关认知障碍相关。 编码载脂蛋白E（apolipoprotein E，AopE）的等位基因之一ApoE ε4是目前证据最强，同时也是研究最为广泛的AD易感基因，也是MCI向AD转化的危险因素。ApoE ε4杂合子携带者AD的患病风险增加2~4倍，ApoE ε4纯合子携带者患病风险更高，可以增加8~16倍。而对于有AD家族史的老年人来说，若携带ApoEε4则患病风险会更高。 目前国内临床开展应用较多的有ApoE基因分型，ε4纯合子及杂合子占20%~30%，但该阳性结果并不代表AD，仅能提示发病风险较高。而据临床表型对候选基因进行筛查有助于提高检出率。PSEN2突变可能更多导致迟发型AD，因此无论患者的发病年龄早晚，对于有痴呆家族史的AD患者都推荐行基因检测，尤其是家族史结合发病年龄和临床表型是预测有害变异的重要预测因子。鉴于临床表型和基因型的多样性，常染色体显性遗传AD家系推荐使用基因Panel或WES/WGS检测。 3.5 进行中的临床诊断试验 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 四 AD的防治及相关临床试验 4.1 AD的社区预防 由于目前AD的发病机制尚不明确，缺乏治愈AD的治疗手段，因此疾病一旦进展为AD将不可逆转。在疾病转归过程中，MCI阶段被认为具有高度异质性。研究表明，MCI患者可以逆转为认知正常状态，因此在MCI阶段开展早期识别与干预是防治AD的有效策略。在疾病进展至需要临床介入之前，社区可充分发挥其作用，基于简单社区筛查-早期影响因素识别-非药物干预-照护者赋能的全流程模式，实现AD的早期预防。居民可以自行实施或由社区组织个体简单的认知功能筛查，早期识别可能的影响因素。若发现问题，将对患者提供简单的非药物干预或科普居家干预方式，同时通过照护者赋能提高AD老年患者的居家生活质量。 4.1.1 基于社区的简单认知筛查 普及可供老年人及其家庭自行筛查或由社区提供初步简单筛查方式，有助于提高AD早期症状的发现率，更早地发现认知障碍症状。目前使用较多的可应用于社区的简单自我筛查问卷包括AD-8及简易认知量表（Mini-Cog）等。WHO也提出，先通过简单的记忆和定位测试筛查是否有认知减退，若发现认知衰退再进一步使用MMSE等量表评估认知能力。 4.1.2 基于社区的早期影响因素识别 MCI状态有3种临床转归结局：①部分进展为AD与其他类型痴呆；②不进展，不好转，病情保持稳定；③逆转为认知正常状态。若在MCI状态对相关因素及早实施措施，可实现认知功能的逆转。老年人发生MCI的影响因素众多，复杂且分布维度多样，总体可分为社会人口学、生活方式、疾病和心理维度，根据影响因素是否可改变可分为如吸烟、饮酒、饮食、运动、高血压、糖尿病、高脂血症、社交、文化程度、社会经济水平、独居、抑郁、睡眠、社区环境因素、认知活动等的可控因素，以及年龄、性别和基因测定等不可控的因素。识别可能的影响因素，有助于社区定位重点风险人群，有针对性地开展筛查与非药物干预等预防手段，在疾病早期或未发病时预防认知功能的下降。 4.1.3 基于社区的非药物干预方式 在识别了可改变的危险因素后，针对性地开展非药物干预是预防认知功能恶化的有效措施。在社区可开展的非药物干预方式包括单一干预或联合干预。单一干预中主要的干预方式为认知干预，分为认知训练、认知刺激和认知康复。运动干预主要包含有氧运动、抗阻运动和心身运动等，涵盖有氧运动、抗阻训练、平衡训练的综合运动干预方式。有条件的社区可在综合为老服务中心等老年 人活动场地设置计算机或 VR 训练设备，通过互联网技术手段开展非药物干预。除单一干预外，社区内可综合多种干预方式，形成联合干预，为MCI老人提供多样干预形式和丰富干预环境，对其整体认知功能及多个认知领域有良好的改善效果。 此外，继美国和欧盟等之后，中国脑计划于2021年正式启动，该计划拟通过建设“脑健康大数据平台（Brain Health Platform）”这一涵盖基因组学、影像学、症状学等多模态数据的平台，为我国的多种脑疾病的预防干预 提供支撑。基于该计划平台的开展，社区内的干预模式也将进一步更新。 4.1.4 基于社区的照护者赋能 目前我国AD患者的照护形式主要为居家照护 ，相较于社区及机构照护，居家照护多由配偶或子女实施，缺少照护的专业性，且持续不间断的照护多造成照护者压力、抑郁、焦虑等不良情绪。社区可充分发挥其紧密联系居民的特点，通过开展照护者赋能，在减轻照护者负担的同时提高其照护能力，有助于提高 AD 患者及其家庭的生活质量。可以从培训照护者及适老化改善居家照护环境入手，提高居家照护的效果，同时对家庭照护者提供心理和生理支持，减少其躯体及心理压力。 4.2 AD的治疗 目前已上市的AD治疗药物主要有多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚以及甘露酸钠胶囊（GV-971）等，均以改善AD临床症状为主。近年来，以AD疾病修饰疗法（disease modifying treatment，MDT）为靶向的新药，尤其是针对Aβ和Tau蛋白的单克隆抗体等，成为了抗AD治疗的研究热点。此外，神经调控治疗、中医药治疗等也进展迅速。 4.2.1 Aβ单抗治疗 Aβ单抗药物是AD疾病修饰疗法的代表之一，其通过干预Aβ的产生、聚集和清除，延缓早期AD的发生、发展。近期，Aβ单抗治疗AD的临床试验取得了重要进展。 4.2.1.1 Aducanumab 由渤健研发的 Aducanumab（商品名 Aduhelm）是首个以 AD 疾病修饰疗法为靶向的治疗药物，主要适用于轻度痴呆阶段的 AD 患者。Ⅲ期临床试验 EMERGE研究显示，Aducanumab治疗78周后，主要临床终点临床痴呆评估量表⁃SB 评分下降延缓 22%，次要临床终点MMSE、ADAS-Cog13以及ADCS -ADL⁃MCI评分分别下降延缓18%、27%和40%，与对照组相比有显著差异，而在Ⅲ期ENGAGE研究中未达到主要及次要临床终点。 4.2.1.2  Lecanemab 2023 年 7 月 6 日，Lecanemab（商品名 Leqembi） 正式获 FDA 批准用于治疗 AD，成为全球第二款获 FDA批准上市的Aβ单抗药物，2024年1月中国国家药品监督管理局正式批准 Lecanemab（商品名乐 意保）在中国上市，治疗 18 个月后，治疗组主要结局指标临床痴呆评分总和下降幅度减少 27%，受试者脑内Aβ蛋白沉积及认知评分下降均改善，但Lecanemab 导致 26.4% 的受试者出现输液相关反应，12.6% 出现水肿或渗出等淀粉样蛋白相关的影像学异常。 4.2.1.3  Donanemab 2024 年 6 月 FDA 专家委员会通过了对 Don-anemab的上市前申请。目 前 ，Donanemab 已在国内完成Ⅰ期临床试验招募，Ⅲ期在国内的多中心临床试验正在招募中。 4.2.1.4  SHR-1707 SHR-1707是首款由国内恒瑞医药主导开发的用于治疗早期 AD 的人源化抗 Aβ 单克隆抗体，目前已在国内及澳大利亚健康人群中完成Ⅰ期临床试验。 4.2.2 神经调控治疗 基于AD病理生理学机制和神经调控技术的脑网络调节模式，开发安全有效的神经调控技术为治疗AD提供了新的思路。随着近年来无创神经调控技术的发展，神经调控技术不仅应用于改善AD患者认知功能，其对AD患者精神症状、睡眠障碍的作用也受到广泛关注。 神经调控治疗主要包括重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）、近红外光治疗、深部脑刺激、神经调控的联合治疗等方式。 目前对于临床阶段应用神经调控技术治疗AD仍有诸多问题需要解决。临床疗效与 刺激频率、刺激部位和刺激时间等参数密切相关。在临床研究中还需注意与刺激相关的不良反应以及相应的评估和记录，如头晕、头痛和皮肤感觉不适等。 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 4.2.3 干细胞及外泌体治疗 王刚等人报告国际首个采用人脂肪来源间充质干细胞外泌体（allogenic human adipose mesen- chymal stromal cells - derived exosomes，ahaMSCs -Exos）经鼻给药治疗 AD 的临床试验。与基线水平相比，中剂量组（4× 108 微粒）在第12 周时 ADAS -cog 评分下降 2.33 （1.19）分，MoCA 基础版评分增加 2.38（0.58）分，3组受试者Aβ或tau沉积改变差异尚无统计学意义。中剂量组显示海马萎缩程度可能存在偏少趋势，有待进一步临床试验探索验证。该试验无不良事件报告。 4.2.4 中医药疗法 肖天祎等人用美金刚作为基础用药，观察花青素治疗AD的有效性，结果显示，花青素联合美金刚治疗组与安慰剂联合美金刚相比，治疗前后 MMSE、MoCA 及 ADAS-cog 评分差异有统计学意义。针灸联合多奈哌齐（5 mg/d）干预12周后，与对 照组相比，治疗组 AD 患者 ADAS-cog 得分降低，干预后右侧楔前叶的 fALFF变化值最大。基于右侧楔前叶的功能连接分析表明治疗组改变的功能连接主要位于双侧颞中回。此外，国内目前正在进行的中医药治疗 AD 的临床试验还有益智清心方、黄芪、养血清脑片、虎杖益智颗粒等中药，以及针灸、穴位电刺激联合音乐治疗、针刺联合认知训练等疗法。 4.2.5 其他 包括补充维生素D3、音乐运动疗法、 园艺疗法、降糖药司美格鲁肽、抗癫痫药拉考沙胺和左乙拉西坦改善AD患者认知的临床试验也在进行中。 五 AD防止管理的公共卫生资源 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》）                            文章信息源于公众号Proteinnews，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

阿斯利康24亿美金加码核药赛道近日，阿斯利康公告称，与Fusion Pharmaceuticals达成最终收购协议，Fusion将成为阿斯利康的全资子公司，此次交易24亿美元，溢价126%。将加速阿斯利康开发下一代放射性偶联药物，为其带来研发、制造和以锕-225为主的放射性偶联物供应链能力。根据协议，阿斯利康将以21.00美元/股价格，收购Fusion的所有已发行股份。阿斯利康可以获得包括处于临床阶段、基于同位素锕（actinium）、靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射偶联药物，以及其他放射偶联药物管线与Fusion的研发与生产设施，加强其在放射性偶联体研发、制造和供应链方面的专业知识和能力。关于Fusion 是一家临床阶段的肿瘤学公司，专注于开发下一代放射性偶联药物（RDC）——其具有精准靶向、强力杀伤、有限损伤和诊疗一体的优势，也被认为是一种颇具前景的肿瘤治疗方式。Fusion核心产品是FPI-2265，目前处于II期临床开发阶段。FPI-2265靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），是一款用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC)的新疗法。若上市成功，FPI-2265将是市场上第一款锕基PSMA靶向放射配体治疗药物。Fusion将在4月份的美国癌症研究协会（AACR）上展示TATCIST试验的数据。 2020年，Fusion与阿斯利康合作，开发和商业化下一代α粒子靶向放射性疗法和癌症联合疗法。2023年，Fusion与阿斯利康共同研发的EGFR-cMET靶向放射性偶联物FPI-2068，进行I期临床。FPI-2068是基于IgG的双特异性TAT，将锕-225递送至表达EGFR和cMET的实体瘤。其适应症包括头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺导管腺癌。 核药赛道核药，即放射性药物，指放射性同位素制剂或用放射性同位素标记的用于医学诊断和治疗的一类特殊药物，可分为放射性诊断药物和放射性治疗药物。能够用于体内示踪、定位、定性病变位置并杀伤肿瘤，应用于医学诊断和治疗。放射性治疗药物包括：特定核素，在特定组织器官中选择性聚集实现治疗目的的核药；内介入法放疗药物，利用穿刺、插管、植入或局部注射到肿瘤组织等方式，将核药聚集到病变部位进行治疗；靶向治疗核药，通过将放射性同位素与具备靶向功能的结构偶联，实现核药的体内治疗部位聚集，最终实现治疗。核药在需要治疗部位，由内而外发生辐射，相比于传统肿瘤放射治疗，核药更具有专一性，可以将放射线直接递送，大大降低对健康细胞的损害。其适应证和靶点集中度高，治疗靶点主要集中于PSMA、SSTR、FAP等。近年来，全球放射性药物正处于高速增长阶段，多家跨国药企加码核药赛道，除了阿斯利康，拜耳也多次收购核药相关企业。礼来、百时美施贵宝、默沙东、强生等药企也纷纷布局核药赛道。国内核药市场尚处初级阶段，放眼全球市场，国内市场占比约为6%，相比于发达国家，我国放射性药物使用率仍较低，市场空间十分可观。据有关数据统计，截至去年10月，国内三十多款放射性药物处于临床试验及申请上市阶段，包含东诚药业、中国同辐、远大医药、恒瑞医药、艾博兹医药、核欣医药、法伯新天、博锐创合、诺宇医药、瑞迪奥、晶核生物、智博高科、禾泰健宇，智核生物、新旭医药等。核素偶联药物（RDC）放射性核素偶联药物（RDC），作为创新的药物形式，近年来逐步成为核药领域最具发展潜力的方向之一。RDC主要由四部分组成，放射性同位素、螯合剂、连接子、生物靶向部分。生物靶向部分有抗体、小分子、多肽等，放射性同位素包括：68Ga、64Cu、177Lu、213Bi等。RDC药物仍处于早期阶段。在拜耳的核药研发管线中，有近10个RDC在研。远大医药是RDC领域布局较深入的国内药企，十多款创新核药产品。恒瑞医药也有好几款核药产品获批临床试验。核药赛道的挑战由于核药具有放射性，半衰期较短，生产技术难度大，生产成本高，以及核药的监管等因素影响，构成该领域的多重壁垒，有较高的准入门槛。研发方面，存在许多尚未解决的创新壁垒。药物开发方面放射抵抗性、剂量限制，以及肿瘤内穿透性诸多难题需逐一攻克。监管方面，国内核药监管政策需更科学、更明晰。艾伯维ADC获FDA完全批准3月23日，艾伯维宣布，美国FDA已完全批准其“first-in-class”抗体偶联药物（ADC）Elahere（mirvetuximab soravtansine），用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，患者群体既往接受过至多3种全身治疗方案。Elahere是将FRα结合的人源化单克隆抗体，与有效载荷DM4分子，通过二硫键连接起来的“first-in-class”ADC药物。首个在铂类耐药卵巢癌患者群体，显示带来总生存期（OS）改善的疗法。作用机理：ADC药物与FRα结合后，FRα能够将ADC转移到细胞内部，细胞毒性分子进而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。Elahere是由ImmunoGen所开发，2020年10月，华东医药获得了Elahere在大中华区的独家开发和商业化权益。2023年11月，艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen公司，并获得Elahere药物。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

自2014年进军“核药”产业，相继并购云克药业、上海欣科、益泰医药和安迪科后，作为国内A股唯一上市核药企业，核药“二哥”东诚药业再度出手了！2月20日，东诚药业发布公告称，下属公司烟台益泰医药拟以现金8500万人民币购买容成医学持有的99mTc-GSA注射液及GSA冷药盒，买断并取得标的产品的全部权利、权属和权益，包括标的产品用于所有诊断、治疗领域和适应证中的权利、权属和利益。根据公告，99mTc-GSA注射液是在人血清白蛋白上引入半乳糖残基制备的合成糖蛋白，与天然的去唾液酸糖蛋白等价，与ASGPR受体（去唾液酸糖蛋白受体）结合进入肝细胞，适用于全肝、部分肝功能定量分析，有助于肝外科手术前评价肝功能，指导手术方案和术后肝脏功能对患者影响。目前该产品已完成Ⅲ期临床，处于注册申报上市前的准备阶段。从东诚药业披露的信息来看，该公司成立于1998年，是国内较为老牌的肝素 API 生产商和硫酸软骨素供应商，同业内大多数同行类似，业务遍及全球。2022年收入35.83亿元，同比下滑8.41%，归母净利润3.07亿元，同比增长102.75%。不过，该公司的差异性在于，在诸多原料药企业转型制药或是CDMO之时，该公司在2014年对核药产业链的转型布局，目前已经完成从原料供应、研发、临床转化、生产、销售核医药全产业链布局的搭建。经过长达9年的布局，东诚药业形成“筛查—诊断—治疗”放射性药品全覆盖。根据年报，其现有产品覆盖了国内主流核医药品种，包括诊断类正电子药物18F-FDG、单光子药物锝[99mTc]标记药物和其他药物尿素[14C]胶囊，还拥有治疗类药物云克注射液、碘[125I]密封籽源、碘[131I]化钠口服液等多个产品。其中在2022年，该公司的诊断类正电子药物18F-FDG、云克注射液、锝标记相关药物、131I口服液、125I密封籽源等重点核药产品共同创造销售额超8亿元，不过遗憾的是，这些产品中仅有锝标记相关药物一款产品销售未下滑。转型至今10年，东诚药业完成了产业链较为全面的搭建，从近几年的动作来看，该公司接下来将通过合作与并购进一步夯实能力。2022年，东诚药业下属公司米度生物以3020万美元的交易金额收购核药转化及临床试验影像CRO公司XING IMAGING LLC100%股权，加强公司核药临床影像服务能力。在研发方面，东诚药业的多个在研项目都即将步入收获期：来源：东诚药业2022年年报此外，包括本次与容成医学的交易，收购产品权益其实也一直是东诚药业多年来的扩张动作。2022年1月，子公司安迪科与ImaginAb达成合作，安迪科成为“zirconium Zr 89 crefmirlimab berdoxam”在授权区域的独家经销商，并取得 ImaginAb 专利权下规定的权利及相关数据，进而在中国开展目标产品的开发、注册、制造和销售。2022年12月，上述下属公司烟台益泰医药还曾取得Aprinoia Therapeutics Inc.和苏州新旭医药有限公司持有的用于PET影像诊断类药物Tau蛋白正电子摄影示踪剂产品的临床批件和研发资料，并获得该产品在中国大陆地区的临床开发、生产和市场销售的独家权利。2023年11月，其全资子公司烟台东诚核医疗曾联手全球最大的医疗、科学和工业用同位素提供商Eckert & Ziegler Radiopharma Projekte UG（EZP）共同合作开发医用同位素。值得注意的是，布局核药的公司在国内仅有20余家公司，不同于恒瑞、远大、先通医药等近年在创新核药领域发力备受关注，中国同辐和东诚药业两家老牌核药企业已经形成“双寡头垄断”格局，现有核药品种种类齐全、市场份额遥遥领先。在显像诊断及治疗和尿素呼气试验药盒及测试仪两大核药市场上，两家龙头公司合计市场份额几乎占据80%。不过，二级市场对于东诚药业的“买买买”似乎并不感冒，截至2月21日下午收盘，东诚药业股价报14.61元/股，略跌1.55%，总市值120.47亿元。参考资料：企业公告回复“CM10”，获取医药资本市场E周动态，欢迎订阅~