Shandong Kingtone Biotechnology Co., Ltd.

药品注册现场核查有哪些风险？点击上图，获取大会信息！这几年，我们对人血白蛋白并不陌生。疫情期间，人白被迫走到聚光灯下。失血创伤、烧伤引起的休克，脑水肿及损伤引起的颅压升高，肝硬化及肾病引起的水肿或腹腔积液，还可用于治疗低蛋白血症、新生儿高胆红素血症、成人呼吸窘迫综合征，并且在体肺分流术、血液透析中，人血白蛋白还可以起到辅助治疗的作用……临床应用非常之大，仅我国每年人白需求量就达400吨，并且近70%依靠进口。数据来源 | 医药魔方，中检院，西南证券整理院内一则严控血制品，医保对此有严格的适应症要求，包括限抢救、重症或因肝硬化、癌症引起胸腹水且白蛋白低于30g/L的患者。符合这些条件时，住院使用可以报销一半，不符合这些条件的患者，必须自费购买使用。一瓶2.5g的人血白蛋白在院外购买需要800元，院内则是500元。根据用药指导，每次5~10g，每隔4~6h可重复注射1次，患者一天就需要花费二到三千元，一般轻症患者需要，严重者需要输7-15天。仅仅就这一项，患者总体花费就可能在数万元。而血浆是稀缺资源，而且存在多种传染性疾病病原体的潜在危险，尤其是艾滋病、乙肝等病毒的蔓延，来自人源血浆的白蛋白在纯化过程中难免将这些病毒带入终产品，而利用基因重组技术生产白蛋白则可避免病毒感染；另一方面，血液供应有限，加之人血白蛋白作为工业原辅料的需求量越来越大。就生产而言，采集符合标准的血浆、使用低温乙醇法对血浆进行分段沉淀提取白蛋白、将血浆的pH值调整至特定范围促进沉淀、纯化、离心、洗涤和稳定化处理、浓缩、灭火、检查等诸多流程，使得成本居高不下。但人白可以救命，寻找血液替代品成为当务之急。从1981年世界上首次报道rHSA的cDNA，此后通过基因工程技术制备重组人血清白蛋白研发探索期，到今天重组人血清白蛋白研发已经经历了40年的历程，多个制药企业和研发机构尝试通过基因工程技术开发重组人血清白蛋白用于临床。2024年4月8日，通化安睿特生物制股份有限公司（以下简称安睿特）自主研发的重组人白蛋白注射液，完成在俄罗斯的注册，成功获得欧亚经济联盟-俄罗斯联邦卫生部（Министерство здравоохранения Российской Федерации）批准上市。新王诞生多家制药企业和研发机构尝试利用基因工程技术开发重组人血清白蛋白，以期将其应用于临床治疗。酵母是人类利用了数千年的一类单细胞微生物，在酿制美酒、制作面包等方面应用广泛。上世纪七十年代末，随着基因工程技术兴起，酵母被发现是高效合成外源蛋白的理想工具，不仅具有细菌生长快、遗传操作简单的特点，也能像高等生物一样合成空间结构正确的蛋白质。1999年，日本科学家培育出了高效合成重组人血清白蛋白的基因工程毕氏酵母，重组蛋白在每升培养液中含量可达10克以上，其分子结构、理化性质和生理功能均与天然蛋白一致。经过一系列临床试验，2007年作为治疗肝硬化的药物获得日本政府批准，2008年在日本正式上市，成为第一个重组人血清白蛋白药物。但好景不长，由于免疫毒性问题和生产数据造假等原因，2010年该产品又被日本药监局撤回而退市。除此以外，还有一家叫诺维信的企业，其生产的重组人白蛋白在美国和欧洲获批，但遗憾的是并不能用于临床治疗，而是作为辅料用于其他产品的生产。辅料级别和临床级别（又称为注射级别）的重组人白蛋白区别在于纯度，辅料级不需要像注射级一样达到 99.999999%的纯度。如今，除了通化安睿特外，全球还有3款重组人血白蛋白产品正在推进临床研发，均为中国企业布局，包括深圳普罗吉、健通生物2款产品采取的酵母表达体系，禾元生物的植物源重组人血清白蛋白从稻米中提取，也易于规模化。除海正药业已放弃开发外，华北制药的辅料级重组人血白蛋白已获得国家食品药品监督管理局药品生产许可证。安睿特重组人白蛋白注射液于2023年在俄罗斯完成三期临床，达到了设定目标。此次安睿特在俄罗斯获批上市5%、10%、20%三个浓度，包含软袋与硬瓶在内多个规格的产品。除俄罗斯外，安睿特也与土耳其、乌兹别克斯坦等“一带一路”的多个国家达成了合作，同时与奥地利、墨西哥、阿尔及利亚、印度尼西亚等国家建立了广泛的伙伴关系，并计划在美国进行FDA快速临床申请。“黄金救命药”面临降价在基因改造层面，安睿特从源头上提升重组蛋白表达效率、降低糖基化；在发酵过程中，安睿特通过技术积累正向细胞工程所需的生物元件，保证稳定性和重组蛋白表达的效率。白蛋白的广谱结合能力使得白蛋白会结合在发酵和纯化过程中有可能出现的未知杂质。在其它的重组蛋白发酵和纯化中主要考虑如何提高宿主细胞的表达量和去除发酵液中的有关杂质就可以了，而重组人白蛋白不仅仅要去除发酵液中的有关杂质，还要解决的是去除白蛋白结合和聚合的杂质。不断纯化能达到纯度要求吗？但仍需考虑成本的问题。与日本田边三菱产品相比，安睿特将产品纯度提升了近1000倍，而糖基化水平则从45%降至3%以下，并且从分子结构上与人肝脏新生的血清白蛋白几乎完全一致。就商业化而言，安睿特年产量50吨的重组人白蛋白原料和制剂一期车间是目前全世界最大的重组人白蛋白生产线。安睿特还计划在未来3-5年内建设5个年产50吨重组人白蛋白生产线，并在10年内共建设12条年产50吨的生产线，全部投产达效后，预计年产能将达到600吨，6000万瓶。除此之外，禾元生物对人血清白蛋白基因进行了改造和优化，同时将其与水稻种子特异启动子组成新的基因，利用农杆菌将新基因转入水稻基因组中，获得转基因水稻植株。由于采用了水稻种子特异元件，它可指导人血清白蛋白基因只在稻谷中合成。有了植株，下一步就是规模化种植水稻，然后提取、纯化人血清白蛋白。按照禾元生物的说法，公司可以实现1公斤稻米产出约10克血清白蛋白，实现规模化生产后，重组人血清白蛋白的生产成本将会远低于血浆分离人血清白蛋白的生产成本。日前，禾元宣布，公司完成植物源重组人血清白蛋白HY1001在肝硬化低白蛋白血症患者中的Ⅲ期临床研究。其数据显示，植物源重组人血清白蛋白的疗效不劣于对照人血清白蛋白，安全性良好。禾元生物称，公司正在全面推进新药NDA。尽管安睿特在重组人白蛋白注射液的研发上取得了突破，但仍面临一些挑战。例如，需要在全球范围内建立广泛的市场接受度，克服不同国家医药监管机构的审批流程，以及在全球范围内建立稳定的供应链和分销网络。而且重组人血白蛋白如果上市，医院和患者能否顺利接受这一产品？这的确需要一定过程，但基于临床试验数据支撑，前景较为可观。国内人白市场拐点将至，“黄金救命药”降价是未来必然。参考内容：苏州蓝晓生物《血液中的"黄金救命药"——重组人血清白蛋白研究及产业化现状》知识分子《酵母“造”，水稻“种”，猪“生产”：人血清蛋白短缺或将不再》药田除草人《重组人血白蛋白，基因工程技术的皇后，是水中月镜中花吗？》推荐阅读

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