4-Antibody AG

BMS是首家也是现阶段唯一一家在PD-1、CTLA-4、LAG-3三个免疫检验点均大获成功的药企。 不过面对TIGIT，BMS也不得不低头。 近日，百时美施贵宝终止与Agenus的合作，决定退出TIGIT/CD96双抗AGEN1777的开发，将其全球独家权益退还给Agenus。 AGEN1777是当初BMS花了大价钱买来的管线，给予了厚望，至今已经为这条管线支付了2亿美元的首付款+4500万美元的里程碑付款。 大手笔合作 BMS是较早一批布局TIGIT的药企，在此之前，已经自主开发了一款TIGIT单抗BMS-986207，主要作为单药或与PD-1单抗Opdivo联用。 在2021年TIGIT行情高涨时，BMS选择了再次入手一款TIGIT管线，当时AGEN1777并不起眼，在与Agenus刚达成这笔合作时，AGEN1777处于一个相当早期阶段，连IND都还没有提交，官方信息中对GEN1777中的另一个靶标也并未披露。 不过BMS的诚意十足，对AGEN1777的期望也颇高。其中立马到账的首付款就是2亿美元，潜在里程碑付款13.6亿美元，还有两位数的销售分成。 此外，Agenus基本不用为AGEN1777后续开发操心，根据这份合作协议，BMS全权负责AGEN1777全球范围内的开发和商业化的，这意味着，如果BMS那边开发顺利，Agenus就可以一直躺着收钱。 首付款之外，Agenus之后也陆续拿到了两笔里程碑付款，包括2021年收到的2000万美元和2024年收到的2500万美元里程碑。 两度监管拦截 Agenus成立1994年，由土耳其裔科学家Garo H. Armen和印度裔科学家Pramod K. Srivastava联合成立。2000年纳斯达克交易市场上市。 最初公司是开发肿瘤疫苗的，不过后面核心管线失败了。后续，Agenus的主要策略就是通过并购和引进来扩充自身管线，2014年收购4-Antibody公司后，重点进行抗体药的开发。 Agenus在抗体药开发上也算是有所成果，核心管线PD-1抑制剂balstilimab距离获批也只差临门一脚了，然而Agenus运气太差，恰好碰到K药的获批。 2021年6月，balstilimab作为宫颈癌二线治疗的上市申请获得FDA受理并同时获得优先审查资格，PDUFA日期是2021年12月16日。 然而K药在同一适应症中抢先获得了FDA的完全批准（2021年10月13日获批），令FDA认为balstilimab再用加速批准已经不合适，建议Agenus撤回上市申请。 这令公司大受打击，还致信FDA局长Richard Pazdur博士，指责其偏袒默沙东，不过控诉无果，随即，公司将重点转向balstilimab与抗CTLA-4药物botensilimab的联合疗法的开发。 然而这一联合疗法的监管批准再次遭到了FDA的拦截，2024年7月18日，CTLA-4/PD-1联合疗法的加速批准遭到FDA的拒绝，并要求其开展一项生存率的Ⅲ期临床试验。受到这一消息影响，Agenus股价跌去了约60%。 而为了全力推进这个联合疗法的上市，去年年末，Agenu搁置其他所有管线，并裁员了25%。 而根据公司的现金流状况，Agenus已经无力按照FDA的要求再开展一项Ⅲ期临床了。截至2024年6月30日，公司账上所有的现金及其等价物约9370万美元，加上一些预期的里程碑付款，预计维持公司到明年年中。 目前，Agenus寄希望于能够为其找到一个合作伙伴，支持该联合疗法的继续临床开发。 参考出处巴韭特实战 (9) BMS的合作对于安帝君斯意味着什么？ https://endpts.com/bristol-myers-squibb-returns-tigit-bispecific-to-agenus-ends-1-5b-pact/ https://investor.agenusbio.com/news/news-details/2024/Agenus-Reports-Second-Quarter-2024-Operational-and-Financial-Results/default.aspx 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

近日（7月18日），Agenus公司宣布，FDA拒绝了该公司核心管线CTLA-4/PD-1联合疗法的加速批准。 这一消息标志着该公司试图All in核心管线的努力彻底失败，受到这一消息影响，该公司股价在18日截止收盘共跌去了约60%。 本文将详细介绍为何Agenus要选择All in核心管线的详细历程。 最初的疫苗开发失败 Agenus实际上是一家成立了多年的老Biotech。 1994年前身Antigenics成立，创始人土耳其裔科学家Garo H. Armen和印度裔科学家Pramod K. Srivastava。 当时主要做的是来自Srivastava的热休克蛋白疫苗的科研转化。 基本原理和一些个性化癌症疫苗类似，也是选择通过提取患者肿瘤抗原，然后根据抗原制作疫苗防止癌症复发。 虽然后续有癌症疫苗产品在俄罗斯上市，但最后被发现没啥效果……核心管线Prophage G-200最终折戟III期。 连锁反应发生，创始人Pramod K. Srivastava选择出走，虽然癌症疫苗管线依旧还在……但已经名存实亡，转型的问题不可避免地被摆到了台前。 创始人Garo H. Armen肩负起了挽救Antigenics的责任。 2000年时，这家公司登录了纳斯达克。资本市场给了Antigenics许多机会，这家公司接连收购了Aquila Biopharmaceuticals，Aronex Pharmaceuticals两家公司， 实际上这也表明当时Armen的眼光并不差，收购Aquila至少展现出了很多亮点。 图：Garo H. Armen 比如说，Aquila Biopharmaceuticals的核心技术是疫苗佐剂QS-21，先是被GSK看上获得授权并上市多款产品，后续牛津-阿斯利康新冠疫苗和Novavax 新冠疫苗的佐剂用的都是QS-21。 但QS-21一款产品肯定不够，至少不够烧钱，而且推出过于缓慢，合成QS-21的开发进度非常满，GSK的合同到2012年才到，这使得空白的十年来Antigenics一直在烧钱搞研发，一点产品都没有上市。 管线过多，进度不够 2011年时，Antigenics更名Agenus也标志着这家公司走上了扩张的新时期。1年后，来自GSK的合同缓解了资金缺乏的燃眉之急，也提供了这家公司充裕的资金去做点别的事。 2014年时，QS-21已经不能满足Armen的胃口了，他瞄准了当时大火的免疫检查点调节剂管线，收购了4-Antibody公司，获得了免疫检查点调节剂(CPM)产品组合和抗体展示平台技术，Retrocyte Display technology。 但有时候步子迈得太大，会扯着淡。再说了也给自己挑了一个竞争对手——默沙东，毕竟如果是开发免疫检查点抑制剂药物例如PD-1抗体，最终不可避免就会遇到垄断强敌。 另外的一个问题还在于，Agenus收购的管线并没有做出太多取舍，在上世纪已经失败一次的癌症管线竟然到2021年还在展开……过多的管线让这家公司并不能集中于一点展开药物临床实现突破。（下图所示的IND申请数量竟然比一些大药企还多） 而后悔药并没有得买，并没有集中推广的管线对这家公司的临床进度造成了一定程度上的影响。 2021年就发生了一件非常有趣的事情。 指责FDA偏袒大药企，但…… 该公司的balstilimab是一款PD-1抑制剂，2021年时，这款药物似乎要获得FDA的批准，用于宫颈癌了，但就在这时……K药领先了，FDA用完全同样的适应症批准了K药。 其实K药当时是在2018年就得到批准了的，但是当时是加速批准，这意味着后来者只要K药没被完全批准，实际上就能够通过加速批准上市。 但问题就在于K药领先了，领先于其他药物获得完全批准，这意味着其他的药物不能够通过加速批准在同一适应症上市了。 K药的完全批准将加速批准的车门给焊死了。 现在即将要被加速批准的balstilimab就尴尬了。 还需要多做几年临床才能上市…… Armen因此写信给FDA的Richard Pazdur博士，指责FDA故意偏袒默沙东：在Agenus的晚期会议前几个小时，似乎就很快批准了pembrolizumab (Keytruda)，这表明FDA可能对pembrolizumab申请的赞助商Merck给予了特殊照顾。 但这显然没用…… 在这种情况下，Agenus显然意识到了自身过于臃肿。 2023年年末，重要的裁员举措出现，这家公司裁员25%，并打算将精力全部放在了PD-1/CTLA-4的联合临床上，搁置其他所有管线。 可以说是All in PD-1/CTLA-4联合临床了。 但是这一举措或许还是来的太晚了。 I/II期的数据其实相当不错，Agenus有了希望，在患有复发/难治性非微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌的350名患者中，反应率约在20%，中位OS为21.2个月，而安慰剂组完全没有反应，从反应率来说确实有很大的提升。 但FDA指出的问题也很有道理，反应率的优势并不能直接转化为生存率的优势，所以到头来还是要做一个III期临床，来验证生存率。 现在这就对本来资金就捉襟见肘的Agenus致命一击了，现在该公司账上所有的现金及其等价物约9000万美元，算上一些里程碑付款恐怕也无法超过2亿美元，是无法承担高额的III期临床费用的，这意味着这家公司现在必须找个合作伙伴开启III期临床。 总结 总的来说，Agenus的历程是有些让人唏嘘的，从最开始癌症疫苗管线完全失败，到大规模受用的疫苗佐剂其实一度“起死回生”，但较为可惜的战略决策让这家公司再次处于了最危险大的时刻。 参考来源： https://www.businesswire.com/news/home/20240718981038/en/Agenus-Announces-End-of-Phase-2-Meeting-Outcomes-and-Topline-Interim-Phase-2-Data-for-BOTBAL-in-MSS-Colorectal-Cancer https://en.wikipedia.org/wiki/Agenus 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·