Zalifrelimab

从上世纪双抗概念提出以来，全球目前批准的双抗药物已有12款，其中首款上市药物Removab还因商业化原因在2017年退出市场。国内上市的双抗药物占据了其中的3款，分别是Amgen旗下靶向CD3/CD19的贝林妥欧单抗（Blinatumomab）、Roche旗下靶向IXa和X因子的艾美赛珠单抗（Emicizumab）以及首个国产双抗药物—康方生物旗下靶向PD-1/CTLA-4的卡度尼利单抗。表1：全球及国内上市双抗药物（截至2023年7月）资料来源：CPM新药研发监测数据库中国医药工业信息中心1. 卡度尼利单抗（1）药物简介卡度尼利单抗是首个完全由中国创新生物科技企业自主研发并获批在国内上市的肿瘤双免疫检查点抑制剂双抗，2022年6月29日获得NMPA批准用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。它是康方生物利用Tetrabody双抗平台技术自主研发的新型的、首创的人源四聚体双特异性肿瘤免疫治疗药物，可同时靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）两个免疫检查点，来实现与肿瘤浸润性淋巴细胞的优先结合。图1：卡度尼利单抗结构数据来源：康方生物上市招股书中国医药工业信息中心整理PD-1与CTLA-4联合治疗的疗效已在黑色素瘤、胃肠癌和肾细胞癌的临床试验中得到证实，能够增加患者的反应率和生存率。然而，临床试验数据显示，PD-1与CTLA-4单抗联合疗法在增加抗肿瘤活性的同时，始终伴有大幅增加的剂量限制性治疗相关不良事件及毒性，这在一定程度上限制了联合疗法的临床应用。为了保留联合疗法的疗效，同时达到优于联合疗法的安全性，康方生物运用TETRABODY技术设计并研发了卡度尼利单抗。图2：卡度尼利单抗在肿瘤微环境和外周位点的亲和力表现数据来源：康方生物上市招股书中国医药工业信息中心整理卡度尼利单抗的关键性三期临床试验结果显示，其治疗2L/3L宫颈癌的ORR（客观缓解率）为33.0%，CR（完全缓解率）为12.0%；对于PD-L1阳性患者ORR高达43.8%，CR高达17.2%，明显高于Balstilimab、Cemiplimabhe以及Balstilimab+Zalifrelimab联合疗法。图3：卡度尼利单抗与其他药物治疗宫颈癌的临床数据对比数据来源：康方生物2021年度报告中国医药工业信息中心整理（2）销售表现分析宫颈癌是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤之一，目前国内对于一线含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌，无进一步的标准治疗方案。作为国内首个肿瘤免疫治疗药物，卡度尼利单抗未来的市场潜力巨大。目前其公布的价格为13,220元/瓶（125mg），首次用药3瓶，每两周给药，患者救助方案采取“3+2”模式，按照该定价和患者救助方案，卡度尼利单抗的年治疗费用不高于19.8万元人民币。截至2022年12月，卡度尼利单抗上市6个月即销售5.46亿元，充分展现出了冲击10亿级大单品的潜力。2. 贝林妥欧单抗（1）药物简介贝林妥欧单抗最初由抗癌药物研发公司Micromet研发，2012年1月安进公司收购了Microme公司，获得了其开发权。基于III期临床试验结果，FDA于2014年12月批准了贝林妥欧单抗上市，用于治疗成人和儿童复发或难治性费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病（ALL）和惰性B细胞淋巴瘤，成为全球第二个双抗药物，也是全球首个上市的BiTE免疫疗法。2015年该药物在欧盟地区被批准上市。从国内情况来看，2019年安进公司将贝林妥欧单抗的中国代理权给了百济神州。2020年12月，基于III期临床试验结果，该药在中国获批用于治疗成人复发或难治性前体B细胞ALL患者，并于2021年第三季度在国内上市。图4：贝林妥欧单抗的结构数据来源：Bispecific antibodies for cancer therapy: A review‍‍中国医药工业信息中心整理贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是基于安进的BiTE平台开发的靶向CD3和CD19的双抗。BiTE类分子能够通过刺激患者自身的T细胞与肿瘤细胞表面相关抗原结合，激活T细胞的细胞杀伤潜能，消灭肿瘤细胞。活化T细胞持续引发记忆T细胞的局部增殖，增强的多克隆扩增现象能继续有效的对抗癌细胞。图5：贝林妥欧单抗的作用机制数据来源：Design and Production of Bispecific Antibodies‍‍中国医药工业信息中心整理（2）销售表现分析得益于其优异的临床治疗效果及持续的市场推广，贝林妥欧单抗自2014年12月上市以来，全球销售额稳定增长，年增速保持在20%-55%，从2015年的0.8亿美元增长到2022年的5.8亿美元，年复合增长率达24.3%。此外，贝林妥欧单抗于2021年第三季度在国内上市，2021年的销售额为1252万美元，2022年的销售额为3611万美元，涨幅达188.5%。但由于其价格较高（国内35μg规格的参考售价在9000-12900元），昂贵的售价可能会降低贝林妥欧单抗的可及性。未来随着其进入医保，大幅降价后有望快速放量。图6：2015-2022年贝林妥欧单抗全球销售额及增速数据来源：安进2022年度报告中国医药工业信息中心整理3. 艾美赛珠单抗（1）药物简介艾美赛珠单抗（Emicizumab）是罗氏与Chugai联合开发的一款重组人源化的IgG4双抗。2017年11月，艾美赛珠单抗通过FDA优先审评上市，用于治疗含VIII凝血因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗。2018年10月，FDA批准该药物用于常规预防或减少无VIII因子抑制物的A型血友病患者的出血发作频率。2018年11月，艾美赛珠单抗获得NMPA批准，用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者的常规预防性治疗，成为国内批准的首个双抗药物。2021年5月7日，NMPA又批准该药用于不存在凝血因子VIII抑制物的重度A型血友病患者（先天性凝血因子VIII缺乏，FvIII<1%）成人及儿童患者的常规预防治疗。艾美赛珠单抗通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中制备，该抗体具有双抗结构，可桥接凝血因子IXa和凝血因子X，在体内模拟凝血因子VIIIa以实现A型血友病患者的凝血功能。同时，该药的分子结构类型与凝血因子VIII不同，因此不会诱导FvIII抑制剂或受FvIII抑制剂的影响。图7：FvIIIa和艾美赛珠单抗与酶和底物相互作用的差异数据来源：Blood，中国医药工业信息中心整理（2）销售表现分析艾美赛珠单抗自2017年11月上市以来，全球销售额持续增长，之后得益于“无VIII因子抑制物的A型血友病”适应症的获批上市，该药的使用范围进一步扩大，其2019年销售额增速高达516.1%；2020年后保持稳定增长，增速保持在25%-60%，从2019年的13.8亿瑞士法郎增长到2022年的38.2亿瑞士法郎，年复合增长率达40.4%。此外，艾美赛珠单抗于2018年在中国上市，作为国内获批上市的唯一一款适用于A型血友病的预防治疗药物，2020年国内的销售额快速增长至2457万元人民币。但该药销售价格8,100元/30mg，对于体重60kg的患者来说年治疗费用高达120万元。目前该药仍由于价格因素而未能纳入医保目录，高昂的药价令患者“有药难及”。另外，国内只有一家公司独家销售，存在买药难和供应不及时的问题。由于血友病患者数量较少，治疗费用很高，因此可及患者数量十分有限，销售额增长缺乏动力。图8：2018-2022年艾美赛珠单抗全球销售额及增速数据来源：罗氏2022年度报告中国医药工业信息中心整理年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

近日，贝达药业的1类创新药伏罗尼布片获批上市。该药与依维莫司联合，用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC）患者。在此之前，贝达药业的第三代EGFR-TKI甲磺酸贝福替尼胶囊获批上市。十日之内两款创新药接连获批，对于长期依赖“单腿走路”的贝达药业而言可谓是“久旱逢甘霖”。作为曾经的创新药“第一股”贝达药业能否借此走出低谷，重回国内创新药第一梯队？埃克替尼红利消退新产品陷入“内卷”2002年，在美执业的丁列明博士与张晓东博士带领团队看到了尚在试验中的厄洛替尼优秀的数据后，毅然决定回国创立贝达药业。在那个国内“创新药”概念尚不普及的时代，贝达药业历经了近10年的艰苦攻关，2011年6月，贝达药业研发的靶向抗癌药盐酸埃克替尼终于获批上市，成为中国第一个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌药，一举打破了进口药对中国市场的垄断。时任卫生部部长陈竺曾以“堪比民生领域的“两弹一星”这句话，给予贝达药业在抗肿瘤药物研发领域的肯定。埃克替尼来源：贝达药业官网由于第一代EGFR-TKI在国内只有三款产品竞争，埃克替尼是唯一一款国产产品，竞争优势明显，在上市后的十余年里，仅凭这一款产品，就为贝达药业创下了超百亿元的销售收入。2016年，被称为“肺癌之王”的贝达药业成功登陆A股创业板，一时风头无两。然而，随着药效更好的第三代EGFR-TKI获批上市，第一代EGFR-TKI市场份额逐渐被取代，从2018年的96.66%下滑至2022年上半年的20.23%。EGFR抑制剂市场份额来源：浙商证券与此同时，另两款一代EGFR-TKI产品吉非替尼、厄洛替尼专利到期，国内仿制药纷纷上市，包括齐鲁、正大天晴等在内，至少已有8款仿制药上市，在医保谈判和药品带量采购的格局下，埃克替尼利润大幅削减。支柱产品利润大幅下跌、市场前景堪忧，贝达药业急于寻找新的利润增长点。2020年11月，贝达药业寄予厚望的第二款创新药盐酸恩沙替尼（贝美纳）上市，这是首款国产ALK抑制剂。2021年底，恩沙替尼二线适应症降价70%进入医保，2022年实现快速放量，销量同比增长684.32%。然而，ALK基因突变仅占非小细胞癌患者的6％-7％，仅占EGFR基因突变患者的近十分之一，市场规模仅30亿元左右，增长空间有限。与此同时，恩沙替尼的竞争者却不少。目前，在我国上市的ALK抑制剂总共有三代6款。同时，包括齐鲁制药在内正在进行临床试验的ALK抑制剂就有12款之多，竞争十分激烈。贝达药业的第三款药物是从天广实引进的MIL60（贝安汀）于2021年11月获批上市，是贝达药业首个获批的大分子生物制品。但也面临贝伐珠单抗市场激烈的竞争压力，目前国内有超40家企业布局贝伐珠单抗生物类似药，已有10个获批上市，1个正处于上市申请中，还有多个处于三期临床试验。支柱产品竞争加剧、增长乏力，新产品竞争激烈，让贝达药业陷入业绩“低谷”。2021年-2022年，连续两年增收不增利，今年一季度，更是营收、净利润双双下降，贝达药业急需寻找下一个爆款产品。贝福替尼and伏罗尼布前景如何？其实早在2021年3月3日和2022年1月14日，贝福替尼和伏罗尼布就已申报上市获受理，但前者等了818天，后者等了510天，明显长于平均值。贝福替尼贝福替尼是贝达药业与益方生物合作开发的第三代EGFR-TKI，2018年12月，贝达药业以2.3亿美元的首付款与里程碑付款，获得了贝福替尼在中国(含港澳台)的知识产权及研发、制造和商业化的权利。然而，在贝福替尼之前，国内已有三款第三代EGFR-TKI获批，且进入医保，分别是阿斯利康的奥希替尼、翰森制药的阿美替尼及艾力斯的伏美替尼。从竞争格局来看，阿斯利康的奥希替尼占据主导地位，2022年中国销量达到43亿元，同期阿美替尼和伏美替尼分别为24亿元和7.9亿元。此外，目前国内还有3款第三代EGFR-TKI正在申请上市，倍而达的瑞泽替尼预计将于今年第三季度获批，而奥赛康的ASK120067以及南京圣和的奥瑞替尼将有可能于年底或明年年初获批，这意味着明年将会有7款第三代EGFR-TKI同台竞技。相比奥希替尼，贝达药业的贝福替尼晚了整整6年，前有堵截后有追兵，市场也似乎不看好贝福替尼的前景，从5月30日到6月7日收盘，贝达药业A股股价累计下跌28.27%。其实，贝福替尼也并非毫无胜算。首先，在疗效上，虽未进行头对头试验，但一项III期临床试验结果显示，贝福替尼一线治疗中位PFS长达22.1个月，打造了三代EGFR-TKI治疗史上最长PFS。其次，在市场营销方面，贝达药业有非常丰富的抗癌药销售网络和销售经验。要知道贝达药业的埃克替尼比其他第一代EGFR-TKI晚了近8年时间，但其通过不断拓展适应症，以及强调差异化竞争，埃克替尼在第一代EGFR-TKI中的市场占有率从2013年的12.38%，增长至2022年的68.85%，后来居上。伏罗尼布另一款创新药伏罗尼布是具有全新化学结构的新一代多靶点激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成及生长，用于多种癌症的治疗。2017年贝达药业通过4.8亿元并购卡南吉，获得了伏罗尼布完整权益。临床研究结果显示：伏罗尼布联合依维莫司组主要研究指标PFS为10.0个月，显著优于对照组依维莫司（6.4个月）；联合组的次要疗效终点ORR(24.8%vs8.3%）和DCR（84.2%vs74.4%，)也显著优于依维莫司单药。伏罗尼布作用机理图来源：贝达药业官网除了肾癌，伏罗尼布更大的市场潜力来自眼科适应症，包括湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病视网膜病变（DR）和视网膜静脉阻塞（RVO）。目前，贝达药业正在进行口服治疗wAMD的临床研究，并与EyePoint展开合作，以局部注射方式使用伏罗尼布进行眼部疾病治疗的研究。整体而言，虽然经历了漫长的评审，但是好饭不怕晚，贝福替尼和伏罗尼布各自具有差异性优势，未来在贝达药业的品牌推广和营销体系下，胜负犹未可知。自研引进双驱动构筑丰富产品矩阵作为昔日创新药“第一股”的贝达药业，第一个1.1类IND和第二个1.1类IND相差了整整9年，这直接导致了后续产品青黄不接的局面。近年来，贝达药业知耻后勇，不断加大研发投入，通过“自主研发+合作并购”的研发模式，快速扩张研发管线。2019年-2022年，贝达药业的研发投入金额分别为6.7亿元、7.4亿元、8.61亿元和9.77 亿元，即使在利润下滑的2021年和2022年，研发投入也是有增无减；同期研发投入占营业收入的比例分别为43.41%、39.69%、38.32%和41.12%，在成规模的创新药企中首屈一指。在License-in方面，与Agenus、Merus、益方生物、天广实等达成合作，引进了贝安汀（MIL60）、贝福替尼（BPI-D0316）、伏罗尼布（CM082）、巴替利单抗（PD-1 抗体）/泽弗利单抗（CTLA-4 抗体）、MCLA-129、MRX2843 多款具有价值潜力的新药品种。在高额的研发投入下，贝达药业已拥有5款创新药上市，以及40余项丰富且有梯度的研发管线，其中有超过16款已处在临床试验阶段。贝达药业产品管线图来源：贝达药业官网在管线布局上，贝达药业主要围绕肺癌治疗为核心进行产品开发和布局。除了一代和三代EGFR-TKI，贝达药业还在第四代EGFR-TKI（BPI-361175）进度上领先于同行。BPI-361175BPI-361175于2021年2月获批临床，其临床前数据显示，体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFR C797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用，目前正在中国和美国同时开展临床试验，最高研发阶段为I/II期临床。贝达药业在非小细胞肺癌治疗领域的布局来源：贝达药业年报结语越冷的冬天，越能筛选出扛得住寒气的企业，体现出长坡厚雪的价值。从长远来看，贝达药业目前面临的困境是暂时的，只要其创新发展驱动的理念不动摇，未来必将实现王者归来。参考资料1.贝达药业季报、年报，官网2.《贝达药业两款创新药接连获批，能产生下一个百亿单品吗？》，中新经纬，2023-06-123.《净利润下滑不可怕，奋起直追的贝达药业，犹未晚也》，药渡Daily，2023-04-25END👇关注药渡数据媒体矩阵