De Montfort University

1921年，加拿大生理学家、外科医师弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与查尔斯·贝斯特（Charles Best）合作设计了一系列实验，以证实胰腺是如何参与碳水化合物代谢过程的。最终，他们从狗的胰腺提取物中发现了可降低血糖并治疗糖尿病的成分，这一成分被班廷与贝斯特命名为isletin，意为“岛中的物质”，而贝斯特的老板麦克劳德则提议使用insulin，一个更古老的名称，源于拉丁语的insula，中文译为胰岛素。 该研究成果于1922年发表。1923年，班廷与麦克劳德（John Macleod）凭此发现共同获得了诺贝尔生理学或医学奖（尽管麦克劳德仅作为实验室负责人署名，实际并未参与实验，但那是另外一个故事了）。时至今日，胰岛素疗法已沿用百年，仍是治疗糖尿病的重要手段之一。 言归正传，我们的故事开始于1924年，距今整整一百年前。美国加州的一位慈善家爱伦·斯克利普斯女士（Ellen Browning Scripps）受到了胰岛素发现的鼓舞，决心投资开办一家治疗和研究代谢类疾病的诊所。 事实上在两年前，当她在位于拉荷亚海滨的家中不慎摔倒，并在一所挤满破旧病床、环境糟糕的疗养院醒来后，她已经下定决心，投身资助医疗领域的前沿探索与基础设施建设。于是，在1924年的冬天，她所投资的斯克利普斯代谢诊所（Scripps Metabolic Clinic）在拉荷亚正式开业。该诊所隶属于早先成立的斯克利普斯纪念医院（Scripps Memorial Hospital），这个小诊所也就是如今享誉世界的斯克利普斯研究所（Scripps Research）的前身。 此处请允许我岔开主题，带诸君快速回顾一下这位斯克利普斯女士传奇的一生。Scripps Research作为一家世界顶级的非盈利性研究机构，在国内的普通大众中知名度不算高。但如果你走进美国加州，不难发现许多以Scripps命名的场所，斯克利普斯学院（Scripps College）, 斯克利普斯海洋研究所（Scripps Institute of Oceanography）, 斯克利普斯纪念医院（Scripps Memorial Hospital）……甚至圣迭戈当地的图书馆、动物园、自然历史博物馆、儿童活动中心等公共机构都留存有Scripps的印迹。而这些，其实都来自于斯克利普斯家族的慷慨捐赠。 爱伦·斯克利普斯1836年出生于英国伦敦，自幼丧母，父亲是一名书商。1844年，年仅8岁的斯克利普斯随父亲和五个兄弟姐妹漂洋过海来到美洲谋生。在横跨了大半个美国后，一家人辗转定居于伊利诺伊州的拉什维尔。 青少年时期的爱伦勤奋好学，入读了州内的诺克斯学院（Knox College）。就读期间，她有幸见证了著名的林肯-道格拉斯关于奴隶制的世纪辩论，深受震撼，立志投身于支持言论自由的事业当中。南北战争后，她离开教育行业，最终成长为一名记者和编辑。在此后长达数十年的媒体从业生涯中，斯克利普斯和她的长兄詹姆斯及年幼的弟弟爱德华（后成为美国传媒业巨子）一道，逐步打造了一个具有全国影响力的传媒集团——斯克利普斯报团，也是全美第一个报业集团。而她本人功成身退，转而献身慈善事业，其时，她已经凭借其继承的遗产和营收所得成为了美国的顶级富豪之一。 爱伦·斯克利普斯 San Diego Uniontribune 1926年，因为在医疗、教育、文化等公共事业方面的无私投入，爱伦·斯克利普斯登上《时代》杂志封面，被誉为“南加州地区最受爱戴的女性”。1932年，95岁高龄的斯克利普斯与世长辞，她生前未婚，膝下无后，其财产中的99%均用于慈善捐赠。在写给弟弟的一封信中，她留下了这样一句话： The most important and beautiful gift one human being can give to another is, in some way, to make life a little better to live. 无形中，这成为了斯克利普斯研究所延续百年的精神源泉。这也是一个科学传奇的原点。 在遗嘱中，爱伦将其遗产中的30万美元（约合今日400-500万美元）捐给了前文提到的斯克利普斯代谢诊所，并指明其主要用途是科学研究。 斯克利普斯代谢诊所 Scripps Research 此后的美国先后经历了大萧条和二战的洗礼，逐步进入经济社会空前高速发展的时期。美国的科技事业，也伴随着战场的胜利而跨入了新的历史阶段。 1945年7月，一份凝结了数十位科学家和工程技术专家心血的报告被递交到时任美国总统杜鲁门的面前。这份报告的主旨思想是：基础研究是一切新知识的源泉，而这些新知识将保障国家安全、造福人类健康、推动社会进步。为此，政府应当承担起促进科学发展的责任。这份名为Science, the endless frontier的报告日后被视为美国科学政策的开山之作，其影响绵延至今，“无尽前沿”一词也已融入了我们的语境。 那一时期，在实证主义大旗高扬的美国，科学与技术被抬升至无以复加的重要地位，在此大背景下，曾经的斯克利普斯代谢诊所经历了前30年的缓慢发展后，从医院系统中独立出来，开始建设新的研究设施，并大量招募科学家，拓展更多的研究方向。至1956年，诊所转型升级成为了全新的临床诊所与研究基金会（SCRF），首任所长与主席为爱德蒙·基尼（Edmund L. Keeney）。 此处又要岔开两句题外话，基金会的出现，可以视为19世纪末、20世纪初美国进步主义运动的产物之一，或者说是美国渐进式改良进程中的重要组成部分，且与其时代背景和文化环境密不可分。 美国的基金会在设立之初，其理念就不同于传统的扶贫济困模式，授受双方并没有所谓施舍与受恩的意味，目的主要是为了从长远考量，创造平等竞争的社会环境。很多知名的综合性基金会，如福特、洛克菲勒、卡内基等，基本以传播知识、造福人类和增进文明为主旨，在实际运作方面也并不是凭一时的善心，而是类似于现代企业的管理模式，有一整套制度和法规。 科学事业，特别是对医疗卫生领域的研究支持，也是二战后众多基金会所资助的主要方向之一，其中最具代表性的、也是和中国联系最紧密的当属洛克菲勒（洛克菲勒医学研究所于1901年成立，即洛克菲勒大学的前身；而协和医院与洛克菲勒家族的渊源太长，在此不再另外展开）。 回到正题，SCRF就这样在基金会蒸蒸日上的美国应运而生，其首位负责人爱德蒙·基尼本身是一位出色的外科医师，博士毕业于约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）医学院，长期从事一线临床工作。接手斯克利普斯诊所后，他踌躇满志，决心要将其打造成为“西海岸的洛克菲勒研究所”。在他的不懈努力下，诊所发展壮大为带有基金会属性的研究机构，实验室面积也扩大了2倍，进入了一个快速成长的10年。 到1964年，SCRF已经拥有全职的科研人员70多位，博士后90名，与一些大型国有实验室相比虽然规模并不算大，但是SCRF兼具了临床诊疗、科研以及人才培养等多重功能，与临床需求联系紧密，在同类研究机构中也算独树一帜。更因为其小而灵的特点，避免了从科研推向临床过程中的种种繁杂流程，可以将科学新发现、新疗法快速应用至患者。此外，爱德蒙·基尼为他的同事们创造了一个不受限于行政制约，可以充分自由探索的科研环境，世界各地的医生及科学家纷纷慕名而来，其中最知名的例子就是来自匹兹堡大学的弗兰克·迪克森博士（Frank J. Dixon）和以他为代表的“匹兹堡五杰”（Pittsburgh Five）。 弗兰克·迪克森是免疫病理学的一位重要先驱。他1920年出生于明尼苏达州圣保罗市，后在明尼苏达大学取得医学博士学位，二战期间还曾在太平洋战场的医疗中心随军服役。1951年，刚刚年过而立的弗兰克·迪克森就成为了匹兹堡大学病理学系的系主任，同时被美国科学促进会（AAAS）评为全美35岁以下最杰出的医学研究人员之一，一时风光无限。 弗兰克·迪克森 The American Association of Immunologists 迪克森早期致力于研究抗体形成的本质以及抗原-抗体的关系和相互作用，他开发了用放射性碘标记蛋白质和其他分子的技术，至今仍在使用。这种方法使研究人员能够绘制并跟踪这些分子在体内的移动过程，直到它们最终到达可以测量其浓度的位置。因此，这种抗原-抗体免疫复合物及其激活的炎症介质可以被识别出来，并与它们引起的疾病联系起来。 迪克森的科研工作涉及多种人类疾病，尤其是与免疫过程有关的疾病。他和他的学生一起，将研究范围扩大到抗体介导的膜损伤，以及由水貂阿留申病、淋巴细胞性脉络膜炎和逆转录病毒引起的慢性持续性病毒感染。对后两种病原体的研究首次表明，先天或子宫内持续感染的宿主不会对该病原体产生免疫耐受。相反，受感染的宿主会在 B 细胞水平上产生抗病毒免疫反应，从而形成病毒-抗体免疫复合物，导致日后肾小球和血管出现免疫复合物疾病。迪克森后于1975年获得拉斯克医学奖（Albert Lasker Medical Research Award）。 但一路顺风顺水的弗兰克·迪克森，在1961年做出了一项出人意料却意义深远的重大决定——和他在匹兹堡大学的四位同事威廉·韦格勒（William O. Weigle）、查尔斯·考克兰（Charles G. Cochrane）、约瑟夫·费尔德曼（Joseph D. Feldman）哈辛托·巴斯克斯（Jacinto Vazquez）一道，携一部分实验室人员，共同加入了远在加州的SCRF。 那时的SCRF虽经脱胎换骨，但仍属名不见经传，圣迭戈地区也并无生物医学研究的雄厚基础，弗兰克·迪克森为何会做出这个略带冒险性的尝试？ 作为一位杰出的免疫学家和一位出色的领导者，弗兰克·迪克森的愿景是将研究人类疾病实验模型的独立实验室集中在一起，并且在一个可以不受大学行政、教学以及医院病人护理等事务的影响，专注于研究工作。斯克利普斯，提供了这样一个悠然的桃花源境。迪克森在SCRF一手建立了实验病理学系，将SCRF导向了更多基础研究的内容。1974年，他被任命为SCRF的新主任（爱德蒙·基尼仍任基金会主席），在他就任的十余年间，为日后的、现代意义上的斯克利普斯研究所奠定了深厚的科研及人才基础。SCRF的全体员工也在1980年搬入了全新的研究场所，位于圣迭戈最美海岸的多利松（Torrey Pines Mesa）园区。斯克利普斯，与周边的索尔克研究所（Salk Institute for Biological Studies）、加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego, UCSD）共同组成了生物医学研究的黄金三角，那是后话。 在弗兰克·迪克森培养的众多后辈中，一位从斯坦福毕业的青年才俊逐渐崭露头角，他曾经追随迪克森进行博士后研究，后短暂地离开了斯克利普斯前往费城开展独立科研工作，冥冥之中一股力量将他召唤回来，并接过了迪克森的衣钵，带领斯克利普斯研究所扬帆远航。在长达25年的任内，他以无与伦比的激情、高瞻远瞩的领导力、海纳百川的胸襟将斯克利普斯建设成为世界顶尖水平的研究机构，可谓功不可没。他就是化学生物学领域的一代宗师、斯克利普斯研究所的首任所长——理查德·乐纳（Richard Lerner）。 关于乐纳在学术领域的专业贡献我们不做过多展开，而作为斯克利普斯研究所的掌舵人的工作，我们不妨结果导向先看看他的成绩。 理查德·乐纳于1970年加入斯克利普斯研究所，自1987年开始担任研究所负责人，前后在任长达25年，期间他创办了该所的首个研究生项目——斯凯格斯（Skaggs）化学与生物学研究生院，斯克利普斯的化学与生物学专业跃居全美前10，推动机构在佛罗里达设立分支，大量招募生物化学领域顶尖人才，如合成化学界大家尼克劳（K.C. Nicolaou）、不对称催化和点击化学领域的奠基人、两获诺奖的夏普利斯（K. Barry Sharpless）、抗体结构的发现者、诺奖得主埃德尔曼（Gerald Edelman）等大佬，一时间群英荟萃、高手如云。到乐纳卸任前，斯克利普斯的实验室面积扩增2倍，人员增长4倍，一跃成为全球一流的非营利性研究机构，令世人瞩目。 理查德·乐纳 Scripps Research 此时，距当初那个小小的斯克利普斯代谢诊所成立，已过去了大半个世纪。 80年代末到90年代初的斯克利普斯分分合合，和原来的斯克利普斯纪念医院、斯克利普斯医疗集团从牵手到分手几经周折后，斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）从临床医疗系统剥离出来，成为了一家纯粹的非营利性研究机构，其间种种考量，我们已不得而知。1993年，是现代意义上独立运作的斯克利普斯研究所成立的第一年，也是它伟大蓝图徐徐展开的一年。 1978年的某天，一位加州大学圣地亚哥分校的年轻助理教授艾佛·罗伊斯顿（Ivor Royston）带着四位投资者参观了自己的实验室，并亲自开车送他们去往机场。一路上，罗伊斯顿兴奋地告诉这些投资人，他相信实验室开展的单克隆抗体研究可以成为疾病诊断的未来，他和实验室助手霍华德·伯恩多夫（Howard Birndorf）希望开始商业化生产这种抗体，用于肝炎检测等疾病筛查，前景十分广阔。最终，那些来自旧金山的风险投资家被罗伊斯顿打动，投给了他们30万美元的启动资金。于是，一家名为Hybritech的初创公司和圣地亚哥地区数十亿美元的生物技术产业就此诞生。 2014年6月20日，斯克利普斯研究所董事会主席理查德·格普哈特（Richard A. Gephardt）收到了一封教职工的联名邮件，信中以激烈的措辞反对一桩即将到来的合并动议，科研人员们忧心忡忡，并表示，“这将会毁掉许多我们业已建立的事业”（would destroy much of what has been built）。而这便是斯克利普斯研究所历史上轰轰烈烈的“驱马运动”。 6月30日，在一封致全体员工的公开信中，格普哈特委婉地表示，虽然面临着联邦经费紧缩和企业资助的减少，斯克利普斯研究所仍保持着稳定雄厚的财政状况，但同时，他也公布了一份名单，名单中召集了包含董事会成员、行政管理人员和科研人员在内的19位代表（一个有趣的数字）共同组成一个咨询委员会，商讨研究所未来“最佳的发展道路”。 上文我们提到，斯克利普斯研究所历经半个多世纪的风雨洗礼，已经跻身生物医学领域世界一流研究机构的行列，何以在其走向巅峰之际，会突然陷入一场虎头蛇尾的合并案中，其来龙去脉如何，风浪之后的斯克利普斯又选择了怎样的最佳道路呢？此处我们暂且按下不表，再来谈谈上个世纪最后十年的美国。 在斯克利普斯研究所独立建所的1993年，美国政坛风云变幻，来自民主党的总统候选人威廉·杰斐逊·克林顿（William Jefferson Clinton）成功击败了共和党候选人、时任美国总统乔治·赫伯特·沃克·布什（George Herbert Walker Bush），荣登大宝。虽然这位中国人民的老朋友老布什带领美国走出了冷战阴霾，并且赢得了海湾战争，但由于不佳的内政治理表现，同时面临着经济衰退的影响，最终还是黯然离场。故而在竞选演说时，另一位我们所熟悉的候选人比尔·克林顿极具针对性地喊出了一句经典口号，“It's the economy, stupid!”以此强调其对经济发展的核心关注，而后，在克林顿的带领下美国也逐步迈入经济增长的黄金十年。 克林顿与他的政治搭档戈尔可以说是二战后最为关注科技领域进步的一对组合。实际上在当选总统后，克林顿就立即宣布成立了内阁级别的国家科学技术委员会（NSTC），并亲自担任主席。NSTC成员包括副总统、总统科技事务助理、内阁部长等。NSTC定期召开会议研究联邦科技政策、协调重大科技计划。这也是美国历史上首次由总统召集成立国家科学技术委员会。 曾经的running mate已经分道扬镳 克林顿在任时期，美国政府还陆续推出了一系列新科技政策，包括《为经济增长服务的技术——建立经济强国的新方向》（Technology for America's Economic Growth, A New Direction to Build Economic Strength, 1993）、《科学与国家利益》（Science in the National Interest, 1994）、《为了可持续发展未来的技术》（Technology for A Sustainable Future : A Framework For Action, 1994）、《国家安全科技战略》（National Security Science and Technology Strategy, 1995）等等。 作为后冷战时期的第一位美国总统，克林顿和他的班底面临着更为纷繁复杂的世界形势，而他的科技政策也有别于二战后期的“无尽前沿”，弱化了科学与国家安全的关系，转而提出以科技带动经济增长的宏旨，更加侧重科学技术的社会实用性。在《为经济增长服务的技术——建立经济强国的新方向》中就开宗明义地提出，“投资科技就是投资美国的未来”。文件指出，联邦政府在科技发展中的传统角色仅限于支撑任务导向型的研究和部分政府背景的大型基础科研，已经无法适应当今社会的严峻挑战，政府应当更多转向对私人领域的支持，帮助私营企业和机构研发更多的创新成果，以促进经济发展。 文件中还着重强调，应当支持先进制造、航空航天、生物技术和先进材料等领域的应用研发，加强工业界与国家实验室之间的合作，发展全国制造业推广中心网络，帮助中小企业获得前沿技术，进一步扩大商务部的“先进技术计划”，为工业界主导的研发联合体提供配套资助等。 在另一份重要文件《科学与国家利益》中，则再一次援引了万尼瓦尔·布什的“无尽前沿”报告，并将这一概念延展升级，把科学形容成“无尽的资源”（The Endless Resource）。文中指出，在过去的半个世纪里，美国在基础科学领域的公共投资获得了巨大的回报，既产生了新知识，又培养了一支无与伦比的科学队伍。“科学是一种无穷无尽的资源：在推进前沿领域探索的过程中……大自然不断揭示的秘密为人们提供了新的知识，以应对关键的挑战，而且往往是以不可预知的方式。这些挑战包括改善人类健康、创造突破性技术以带动新的产业和高质量的工作、利用信息技术提高生产力和增进人与人的沟通、满足国家安全需求、保护和恢复全球环境，以及为不断增长的人口提供食物和能源。” 在《科学与国家利益》中还明确了国家科技委员会的主要任务之一，就是协调以国家利益为使命的、需要跨机构开展的重点研究计划，及其在全国各重点科研机构、高校和企业之间的协同合作。 由此我们不难看出，在20世纪90年代的美国，一个联邦层面的科技创新体系已经呼之欲出，其发展路径由冷战时期以国家任务为导向的基础科研+重大项目攻关，转为着眼于长远经济发展的、以工业界为主导的应用型研究。这一政策调整，对世界各国的科技事业都产生了深远的影响，在此我们不再详述。 书归正传，当联邦层面的改革如火如荼地进行时，此时的斯克利普斯研究所和它所在的加州圣地亚哥（San Diego, CA），又是怎样的一番景象呢？ 加州与美国的军事工业联系十分密切，90年代初期，随着冷战结束，军费开支削减，加州经济出现周期性萎缩。从80年代末开始，受国防工业裁员和军事基地关闭的影响，加州失业率就长期居高不下。但伴随着克林顿新政的春风，加州开启了传统制造业向高科技产业的转型之路，在国际贸易和互联网行业的一片繁荣中，加州经济再次腾飞，狂飙突进，直至2000年的网络泡沫破灭。 圣地亚哥位于加州南部，美墨边境的滨海地区，是仅次于旧金山和洛杉矶的加州第三大城市（从经济角度讲），同时也是美国重要的海军军事基地所在。其两大支柱产业为通讯与生物技术。前者的代表是众所周知的高通（Qualcomm），创立于1985年。而就生物技术而言，这里也诞生过一家极富传奇色彩的公司——Hybritech。 故事发生在1978年的某天，一位加州大学圣地亚哥分校的年轻助理教授艾佛·罗伊斯顿（Ivor Royston）带着四位投资者参观了自己的实验室，并亲自开车送他们去往机场。一路上，罗伊斯顿兴奋地告诉这些投资人，他相信实验室开展的单克隆抗体研究可以成为疾病诊断的未来，他和实验室助手霍华德·伯恩多夫（Howard Birndorf）希望开始商业化生产这种抗体，用于肝炎检测等疾病筛查，前景十分广阔。最终，那些来自旧金山的风险投资家被罗伊斯顿打动，投给了他们30万美元的启动资金。于是，一家名为Hybritech的初创公司和圣地亚哥地区数十亿美元的生物技术产业就此诞生。 那是最好的时代，也是最坏的时代 然而，圣地亚哥生物技术产业的真正勃兴，尚需时日。那时候的圣地亚哥既匮乏相应的商业服务配套，也缺少如知识产权律师、经验丰富的管理层在内的人才储备和新兴经济所需的资金来源。但到了1986年，Hybritech 开发出的全球首个前列腺癌抗体检测试剂盒获批上市，故事开始了转折。前列腺癌是当时位列全美男性健康杀手第二位的重大疾病，该试剂盒通过测量血液中的前列腺特异性抗原（PSA），可以在早期精准筛查前列腺癌风险，Hybritech也被制药巨头礼来公司（Eli Lily）以4.5亿美元的天价收购，成为一时神话。这也刺激了当地一批小微企业的生长。 不过，收购过程一波三折，由于和大型企业的文化差异，Hybritech最终分崩离析，一批资深元老选择离开。但他们并没有飘散天涯，流落四方，受Hybritech自由、包容、多元、创新的文化感召，大多数人留在了圣地亚哥，落地生根，继续创业深耕。这些Hybritech的核心成员们陆续创建或培育了数十家公司，包括圣地亚哥最成功的生物技术公司案例--Idec（该公司现在是Biogen-Idec公司的一部分）。据估算，如今圣地亚哥地区约有150多家公司的起源可以追溯到Hybritech，真可谓是业界的黄埔军校。 Hybritech只是圣地亚哥生物医药产业崛起的一个缩影。2010年，受悉尼大学美国研究中心（The United States Studies Center at Sydney University）的委托，一家咨询公司就圣地亚哥地区生物技术产业集群的发展经验撰写了一份约40多页的研究报告，报告中以Hybritech为例，介绍了圣地亚哥地区的创新文化——中小企业不断涌现，开发颠覆性新技术，而一旦为大公司收购后，由于厌倦其沉闷繁冗的内部管理，核心成员再度跳出创业、迎来新生。用罗伊斯顿的话总结，Hybritech以小我的悲歌成就了整个地区的产业繁荣生长。截至2023年底，圣地亚哥地区事生物技术产业的就业人数已达7.5万人，总产值超过566亿美元。据专业媒体Fierce Biotech 2022年的排名，圣地亚哥在全美生物科技创新力榜单上排名第三 。 当然，生物医药领域的基础和转化研究才是这一地区蓬勃发展的关键驱动力所在（绕了一大圈我终于回来了），悉尼大学的报告也指出了这一点，同处这一地区的还有加州大学圣地亚哥分校、索尔克研究所、桑福德·伯纳姆研究所等一众顶尖机构，斯克利普斯研究所也是其中佼佼者。上篇结尾，我们提到了斯克利普斯研究所的掌舵人理查德·乐纳，在此不妨再次回顾一下他的个人经历。乐纳出生并成长于芝加哥南区的一个东欧移民家庭。在学校里，他表现成绩最好的是化学和摔跤。1956年，乐纳进入西北大学学习，并在斯坦福大学医学院继续深造，1964年获得医学博士学位。此后，他先后在斯克利普斯研究所和费城的Wistar研究所工作，1970年重新加入斯克利普斯研究所，并在这里度过了余下的全部职业生涯。1986-1991年，乐纳担任斯克利普斯研究所主任，1991-2009年担任总裁兼首席执行官。他是迄今为止执掌斯克利普斯研究所时间最长的负责人。 从学术方面讲，乐纳是化学生物学领域的一代宗师，他的一系列开创性研究工作，如组合抗体库技术、催化抗体技术和DNA编码化合物库技术影响深远，也使得新药研发产生了真正质的飞跃，其中借助组合抗体库技术发现的单克隆抗体药物修美乐（Humira）年销200亿美元，成为了一代药王。难能可贵的是，乐纳极富企业家精神，是推动新的基础研究发现和技术在市场上得到实际应用的先驱。他在学术界和产业界之间建立了紧密的联系，而当时这种合作关系并不多见。他的跨界思想帮助斯克利普斯研究所和整个圣地亚哥科学界成为今天的全球转化研究和创业中心。 对于下一代青年人才的培养，也彰显了乐纳的慧眼独具和知人善任。斯克利普斯的首个研究生项目启动于1989年，首任院长为细胞生物学家诺顿·吉鲁拉教授（Norton B. Gilula）。诺顿于1968年在加州大学伯克利分校取得博士学位，随后在哈佛大学、洛克菲勒大学从事博士后研究工作。1981年，他加入了著名的贝勒医学院任细胞生物学系教授。5年后，诺顿举家迁往拉荷亚，并受乐纳之邀来到了斯克利普斯。在其后，他倾尽心力于研究生院的创建，并担任了细胞生物学系的主任。在短短的10年里，斯克利普斯的研究生项目一跃成为了全美前10，令人惊叹。遗憾的是，2000年，罹患非霍奇金淋巴瘤的诺顿英年早逝，年仅55岁。 斯克利普斯的研究生项目最初定名为大分子、细胞结构与化学，可见其促进学科交叉的初心，1992年，项目进一步拓展，增设了化学专业的博士学位。从项目启动之初，乐纳就将其定位为培养新型的跨学科人才——像干细胞一样的科学家——尽可能做到 “脱分化”（dedifferentiated），这样他们就可以用最适合解决这些问题的方法，解决他们感兴趣的任何重要的生物医学问题。乐纳曾表示，把处于任何发展阶段的科学家带到斯克利普斯所面临的最大挑战之一，就是首先需要让他们脱胎换骨——或者说，在名牌大学呆久了，他们不知不觉中就会带着单一的思维和陈腐的传统——然后才能在这个特殊的环境中真正绽放光彩。 乐纳是一位真正的学术领袖。他富有打破现状的远见卓识，清晰而坚定的勇气，投入无限精力创造自由环境造福他人的无私精神，以及深沉而老练的智慧（以上来自众多悼念文章的评价）。 可想而知，在乐纳之后接手斯克利普斯这艘航母，并非易事。客观条件也确实压力重重。2012年1月1日，迈克尔·马莱塔（Michael Marletta）履新，成为斯克利普斯新任总裁与首席执行官。而他，也正是我们在文章开头中提到的“驱马运动”的主角。 迈克尔·马莱塔是一位颇有建树的学者，但从后来的故事看，很难说他是一位合适的领导者。1978年，他在加州大学旧金山分校取得了博士学位，随后来到东海岸的麻省理工学院从事博士后研究，其后在麻省理工和密歇根大学任教近20年，期间还做过霍华德·休斯医学研究所的研究员。2001年，马莱塔回到加州，加入了加州大学伯克利分校，并同时在加州大学旧金山分校和劳伦斯伯克利国家实验室开展工作。10年之后，斯克利普斯向他发出了邀请。 风烟散尽 马莱塔在上任之初接受的一篇专访里，谈到了他认为的斯克利普斯研究所面临的最大挑战是财务压力。他是否是一个在错的时间点出现在错的位置上的人物，历史太短，笔者也并非亲历者，很难做出评价。但不可否认的是，2012年的美国，仍在经历金融危机的余波，不只是斯克利普斯研究所，整个科学界都面临着一定程度的资金紧缩压力。 美国生物医学研究的主要资助方之一是美国国立卫生研究院（NIH）。从现有的公开数据我们可以看出，受欧债危机的影响，2012年的美国经济持续低迷，而自2010年开始，NIH的项目经费也逐年递减，直到2013年，已经从314亿美元降至293亿美元（当然这仍然是个天文数字），经费申请的竞争日趋激烈。这对于斯克利普斯来说意味着什么呢？根据信用评级机构惠誉国际评级公司（Fitch Ratings）的数据，2013年，斯克利普斯研究所85%的收入来自NIH。 屋漏偏逢连夜雨，作为研究所第二大资金来源的制药公司资助也近乎枯竭。斯克利普斯获得的最后一笔巨额支持来自于辉瑞公司，而这项合作，在马莱塔到任前的1个月，也就是2011年12月正式结束。 何去何从，马莱塔开出了一个现在看起来是病急乱投医的药方，将斯克利普斯研究所以6亿美元的价格出售给南加州大学，分40年偿付。在斯克利普斯教职员工的眼中，南加大官僚气严重，是一所在生物化学领域学术声誉远不能和自己相提并论的学校，这项40年6亿美元的收购动议，意味着南加大每年仅需支付1500万美元给斯克利普斯，而斯克利普斯研究所2013年的运营经费就已经高达4亿美元。 于是，研究所的教职员工写下了开头那封邮件，并发起了对马莱塔的不信任投票。1个月后，南加大宣布中止收购，马莱塔黯然离场。 风雨飘摇。斯克利普斯需要一位力挽狂澜的人物出现。 风云变幻之际，彼得·舒尔茨（Peter Schultz）带着他的Calibr走向聚光灯前。彼得·舒尔茨并非是一位传统意义上的科学家。他的本科及博士毕业于加州理工学院。1985年，在麻省理工学院完成博士后研究后，彼得·舒尔茨也加入了加州大学伯克利分校，先后担任化学系教授、劳伦斯伯克利国家实验室首席研究员和霍华德·休斯医学研究所研究员等职。1999年，舒尔茨加入斯克利普斯研究所，任化学系教授。1999-2010年间在圣地亚哥创立诺华研究基金会（GNF）基因组学研究所并担任所长，2012年他再次创办了加州生物医学研究所（Calibr），任所长。2015年，彼得·舒尔茨接手了斯克利普斯，并于第二年正式成为新一任的总裁兼首席执行官。 2013年，《自然-生物技术》杂志将Peter Schultz评为全球最佳转化研究学者第一名 舒尔茨上任之初，就着手组织撰写了一份机构的十年战略规划（2015-2025）。在规划中，详细分析了斯克利普斯拥有的优势，面临的问题与挑战，并提出了阶段性的五大优先战略目标。其中排在第一位的，就是拓宽资金来源，保证机构的可持续发展。事实上，对于像斯克利普斯研究所这样的非营利性机构（Nonprofit Organization）来说，政府投入的缩减和收入来源的不稳定，是长期运营时面临的最大问题。政府预算支持的不确定性和自身收入来源的复杂性为机构的运营，特别是预算编制和长期发展规划带来了巨大挑战。 与马莱塔不同，舒尔茨是一个长于和产业界打交道的、转化思维活跃的企业型科学家。前面提到，他在1999年创办了诺华基因组学研究所，这是他在转化研究方面的一次尝试，也为后来的Calibr奠定了基础。Calibr，即加州生物医学研究所（California Institute for Biomedical Research），组建Calibr的设想始自新药研发领域的两位响当当的人物——彼得·舒尔茨与彼得·金（Peter Kim）。Peter Kim曾是麻省理工学院的教授，39岁即当选美国科学院院士。但他选择了华丽转身，进入了默克公司（Merck）从事新药研发工作，2011年时已成为了默克的研发总裁。在两位Peter的共同推动下，Calibr脱离了传统的产学研合作模式——以制药公司为核心的合作网络——努力打造成一所围绕临床需求和前沿发现的、独立的非营利性机构。默克公司承诺在7年时间投入9000万美元支持研发，2012年，Calibr正式启动。 2016年，Calibr与斯克利普斯签署了全面战略合作协议，以斯克利普斯研究所的基础研究为源头，从未解决的临床需求出发，充分借助Calibr在转化方面的资源和优势，如平台设备、药物研发到批准上市的经验、专业人才储备等，建立高效快速的研发管线，同时成立了PRIMER组合基金，将筛选出的优质候选药物快速推向早期临床阶段，转化收益的5%重新投入于早期研发，形成可持续的循环模式。在最新的介绍中，舒尔茨将其称为“飞轮模式”（A Flywheel Model）。 篇幅有限，我们不再详细展开探讨斯克利普斯的转化模式和路径，就结果而言，2023财年，斯克利普斯研究所的总收入为8.4亿美元，其中专利及技术转让等收入占比为47%，合计超过3.9亿美元，而外部的研究经费支持约为3.7亿美元，占44%，另有5000多万的投资收益和2000多万的慈善捐赠，基本实现了资金来源的多元化。 关于一家研究机构的百年，我们暂时落笔于此。临近当代的种种，笔者并非亲历，多有疏漏不察之处，望读者见谅，是非功过，也许仍要交给历史的长河评说。斯克利普斯始于一百年前一笔纯粹的捐赠，那是对人类福祉的深远贡献，也是对于科学事业本身的长久眺望和美好寄托。从最初的萌芽到如今枝繁叶茂的科研巨擘，斯克利普斯研究所不仅见证了生物医学领域近半个世纪的飞速发展，更以其独特的视角和不懈的努力，推动了化学、医学、生物技术乃至整个自然科学边界的拓展。在斯克利普斯研究所的官网上，6项诺贝尔奖、6项沃尔夫奖的荣誉已经说明一切。 下一个百年，它还会继续书写传奇吗？ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

近日，重庆首个一类生物创新药——赛立奇单抗注射液正式获批上市。据悉，赛立奇单抗注射液主要用于中、重度斑块状银屑病的治疗，是智翔金泰首款获批上市的产品，同时也是国内首个全人源IL-17A靶点药物。 事实上，在近几年，重庆在医药领域时有重磅信息披露，比如在2022年年底，随着血液净化龙头山外山在科创板成功上市，重庆不仅实现了在科创板“零”的突破，同时也打破了重庆医疗领域五年没有IPO的尴尬记录。而在诸多突破的加持下，行业里也逐渐诞生了一个疑问，即重庆医药产业何时能迎来爆发？能否像重庆的经济地位一样，也能站在全国一线？这引起了不少行业人士的关注。 重庆医药为何被落下了？ 事实上，重庆医药产业一直给人一种反差感，这是因为相比于重庆的经济地位，其医药产业一直相对靠后。以最直观的一级市场为例，据动脉橙数据库不完全统计，重庆医药领域今年仅完成5起融资，这与其他一线城市相比差距明显。 但重庆医药曾经也辉煌过，在上世纪90年代初期，重庆医药产值就已经达到70亿元左右，是全国六大制药基地之一，拥有西南合成、西南药业、重庆制药一厂至七厂等多个大药厂。不过，在进入21世纪之后，随着全球医药产业变革，重庆医药创新能力不足、专业人才稀缺、资本活跃度不高、聚集效应不强等劣势逐渐放大，其产业也因此进入低迷，全国排名从前6快速跌到近20。 而也是在这一时期，凭借长安铃木、福特、马自达等合资品牌和本地品牌，重庆汽车产业迎来了十年黄金时代，因此更多的精力及资源都在向其倾斜，在强烈对比之下，重庆医药就慢慢被遗忘了。 但二十年后，也就是从2020年开始，我国医药产业又一次站在了变革的关键点上。这一次，重庆决定卷土重来，近几年在医药领域投入非常大，包括设立2000亿母基金、建立金凤实验室、打造国际生物城等，而这些动作都是在弥补重庆医药产业的短板。 在2023年“重庆产业投资母基金主题圆桌会议”上，深创投副总裁刘波曾简明扼要地指出了重庆在产业发展上还欠缺的地方：第一缺龙头企业的引领；第二生态不完整；第三缺科创企业；第四缺上市公司；第五缺资金缺创投；第六缺机制，重庆需要探索在国有体制下引进市场化经营机制。  图1.重庆16家上市医疗企业代表（数据来源：公开资料） 虽然这些问题面向的是全产业，但聚焦医药领域同样适用。比如缺乏龙头企业引领，目前，重庆在医药板块共有16家上市企业，其中智飞生物、太极集团与智翔金泰市值均超过百亿，尤其是智飞生物，作为疫苗龙头，市值更是突破500亿。不过从现阶段来看，这些上市企业对于本地产业的推动并不明显，重庆还缺乏像长安这样能带动地方产业发展的“带头人”。 除此之外，资本匮乏也是横在重庆医药产业面前的一大难题。由于缺乏专业的人才和机制，重庆在创投圈的存在感一直较弱，本土机构较少，另外也很难吸引外部头部机构押注。而这一劣势很好地投射在一级市场上，据动脉橙数据库不完全统计，2020年之后重庆共在医药领域完成56起融资，投资体量明显不够。 最后要提到的是创新环节，这一直是重庆产业发展的一大短板。作为制造业重镇，重庆尽管工业门类齐全、产业基础良好，但目前新兴产业主要集中在制造落地层面，而非研发引领。对此，重庆某药企创始人谈道，“重庆创新环节薄弱的核心就在于‘我要转’的动力不强，也就是说，关于创新方面的引领和供给都还不够。” 那么，面对这些痛点，重庆现目前已经解决到什么程度了呢？ 连续收获4个IPO， 重庆与医药企业越站越近 2022年年底，血液净化龙头山外山成功在科创板上市，实现了重庆在科创板“零”的突破。在这之后，登康口腔、西山科技以及智翔金泰也相继在一年内上市。 这当然离不开重庆在背后所做的努力。以登康口腔为例，在上市之前，重庆股权服务集团曾两次组织深交所专家到访，主要是对相关人员进行针对性辅导，而在此推动下，登康口腔从IPO申请获受理到正式上市仅用了短短50天。这只是其中一面，为协助企业上市，重庆还做了很多布局，包括在政策上松绑，为企业提供资金等。 图2.重庆医药融资轮次比例图（数据来源：动脉橙） 说完上市企业，接着再谈重庆对于初创企业的吸引。过去几年，虽然重庆医药领域投资数量变化不明显，但投资阶段确在大范围向前移，据动脉网不完全统计，在2023-2024年8月这一期间，重庆医药领域共完成24起融资，其中A轮以前融资多达16起，占比67%。这意味着，资金开始越来越多地向早期医药项目倾斜。 而在其背后，实际上就是产业链的逐渐完善，这是吸引早期项目落地的先决条件。目前，重庆正加速构建“1+5+N”生物医药产业体系，其中“1”指重庆国际生物城，这是重庆市唯一的国家战略性新兴产业集群和生物医药重点产业园。据悉，生物城已初步建成西部地区领先的“1院5中心10平台”生物医药创新体系，形成了涵盖基础研究、产品研发、中试小试、成果转化的全链条创新能力。 除了扶持本土企业发展，重庆近年来还在积极与头部医药企业进行合作，推动其在重庆扎根。以CRO康龙化成为例，2021年12月，‌康龙化成(北京)新药技术股份有限公司新增对外投资，成立了康龙化成(重庆)新药技术有限公司。原本，康龙化成(重庆)只计划招募300人，但在实际招募过程中，这一数量很快提升至2000，并且规模越来越大。据知情人士透露，康龙化成落地重庆就是想加快小分子CDMO服务的产能建设，而重庆庞大的基础人才以及较低的产业成本很好地对其进行了支撑。 与此同时，重庆与众多跨国大药企的联系也愈发紧密。2024年3月31日，丹纳赫与重庆两江新区管理委员会签署战略合作，双方将共建丹纳赫西部创新中心项目，服务成渝地区医药科研与创新转化。事实上，这并不是重庆第一次与MCN建立深度联系，近几年，包括阿斯利康、拜耳、赛诺菲、葛兰素史克、碧迪医疗等都与重庆开展了不同维度的业务合作。 不难发现，从初创企业的聚焦到上市企业的推动，再到与头部企业之间的紧密合作，重庆医药当前都在大力布局，而随着企业聚集度增高，重庆医药产业氛围愈发浓厚，产业链条也在逐步完善。 2000亿母基金横空出世， 投资更精细也更市场化 2023年5月，重庆宣布成立2000亿产业投资母基金，一时间，近百家一线投资机构来到重庆，包括中金、高瓴、红杉、达晨财智、深创投、IDG、君联、前海方舟、同创伟业等，均在重庆集结。 事实上，这只是开始，在此之后，重庆又陆续发布多个专项产业基金，比如在今年5月，重庆保税港区集团就宣布设立了20亿元生物医药专项子基金，目前，重庆医药产业专项基金已超过百亿。而在此激励下，越来越多的头部机构开始扎堆来重庆淘金。 不过，基金的聚焦并不能直接推动产业发展，如何使其更好地进行市场化运作才是重中之重。以渝富基金为例，作为重庆本土最大的投资机构之一，其在2021年专门设立了医药投资小组，并招引了一批医药投资领域的专业人才。同时，为弥补自身在医药板块的劣势，渝富基金还积极与头部机构进行合作，共同在医药板块投资布局。 对此，渝富基金某医药投资人谈道，“过去，我们可能更多地是在看中后期项目，但近几年，我们开始聚焦于早期领域，投资阶段大范围向前移。而在这个变化的过程中，我们愈发强调市场化，募投管退都严格按照市场化机制来执行。” 这很有必要。据动脉网观察，进入今年之后，各地引导基金退出问题已愈发紧迫，虽然不少地方政府当前都在通过免责、降低返投倍数、减少返投限制、设立S基金等为退出松绑，但可以预见的是，基金后续退出难度仍然较大，这是因为在过去两年，不少地方国资首要考虑的仍然是在不亏损的前提下，如何上交能顺利交差的成绩报告，这完全脱离了市场准则。 重庆很早便意识到了这一点，因此将更多主动权都交给了投资机构。基于此，某资深人士谈道，“重庆政府并不担心国资平台投资亏损，也没有对国资创投机构提出过于苛刻的考核收益与税收方面的要求，在他们眼中，企业投资亏损很正常，这是市场的逻辑，也是平台的干事思维。事实上，只要投资符合规定，监管部门就不会轻易找上门。” 正是因为如此，近年来，越来越多的医药投资人开始往来于重庆，这是从前难以看到的景象。 创新载体相继落地， 多个前沿领域亟待爆发 2022年6月，金凤实验室正式揭牌投入使用，这是对标于成都天府实验室、长沙芙蓉实验室的新型研发机构。据某入驻科研团队介绍，“金凤实验室聚焦生命健康领域，把重大疾病的下一代诊断作为核心任务，主要以原始理论创新和‘卡脖子’技术基础理论突破为首要目标，这是金凤有别于其他实验室的主攻方向。” 目前，金凤实验室已入驻40个科研团队，到位科研人员371人，共落户7家生物医药领域科技型企业，研究制定重大疾病细分领域科研任务清单6项，累计发表SCI等高水平论文77篇，进入实质审查的发明专利7项。很显然，金凤实验室的落地正在为重庆医药提供源源不断地创新力。 不过，重庆关于医药创新的布局不止金凤，比如在高校及医疗机构上，重庆近些年持续加强了包括重庆医科大学、重庆大学、西南大学等在内的多所高校的科研扶持力度，并鼓励其深度参与到医药产业建设之中。另外在平台建设上，2024年4月29日，重庆正式成立了临床研究中心，该负责人表示，此举意在完善重庆生物医药成果转化生态，为加快培育生物医药新质生产力提供新动能。  图3.《重庆市推动生物制造产业发展行动计划（2024—2027年）（征求意见稿）》 而随着创新能力显著加强，重庆医药正在向多个前沿领域深度布局。2024年7月29日，《重庆市推动生物制造产业发展行动计划（2024—2027年）（征求意见稿）》出台，明确表示将向生物化工与生物基材料、生物药、生物农业与食品、生物能源与环境等领域持续开展创新转化，推动更多成果落地。另外，根据政策指引，到2027年，重庆医药生物制造领域基础研究和关键核心技术将取得系列“从0到1”的研究成果，推动人工智能技术深度赋能生物技术，并打造3家以上前沿领先、根基深厚、支撑有力的高能级科技创新平台。 对此，重庆某本土药企创始人谈道，“创新一直是重庆的短板，尤其是在更强调前沿科技的医药领域，这一劣势更加放大。但在近几年，随着更多创新政策出台，以及多个创新载体的落地，再加上高校、医疗机构再深度参与进来，重庆医药创新的潜力正加速释放。” 写在最后 2020年之后，随着我国医药产业进入新的周期，整个产业重心也开始向一批新一线城市快速转移。这背后的逻辑有两点：一是北上广深医药市场逐渐趋于饱和，亟需释放产能；二是新一线城市对经济增长的需求明显增强，于是纷纷抓住了医药这个优质标的。 因此在过去几年，以重庆、成都、合肥、杭州、武汉、长沙等为代表的新一线城市都在加大力度布局医药产业，而从现阶段来看，各地在医药产业上也都有不同程度的收获。不过，随着产业进程不断推进，各地医药产业的发展当前也逐渐进入瓶颈，典型表现就是产业增速放缓，亟待解决的问题越来越多。 重庆当前也是如此，在顺利跨过产业“0到1”的阶段之后，当前正在向“1到10”的新阶段迈进。但可以明显看到的是，从2022年之后，重庆基于医药产业的动作明显增多，这或许会成为重庆医药未来脱颖而出的筹码。 * 参考资料： 1.《“中国第四城”，重庆坐稳了吗》——投中网； 2.《重庆上半年GDP大增背后，汽车万亿产业已经有了龙头》——海纳财经； 3.《2000亿+300亿，重庆医药领域投资已拉开序幕！》——动脉网。 *封面图片来源：神笔PRO 想要了解重庆医药园区，或者想要在重庆开展业务的同行，可以与我们取得联系： 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

创新药是世界上最赚钱的产业之一，其本质就是一种专利寻租权模式。 依靠专利保护，在某一适应症形成垄断，从而获得很高的药物销售价格。这种高售价实则就是“租金”，而创新药正是依靠这份租金进而创造利润。所以患者买到的创新药，大部分花费都相当于向药企支付了专利“租金”。 基于此，对于药企而言，真正赚钱的正是这一份专利“寻租权”。仿制药价格低，根本原因就是失去专利保护后，大批竞争者涌入，使得药物价格趋向于市场化。因为整个药品制造流程成本并不高，除部分特殊工艺的药物外，仿制药的售价普遍极低。 看透药物本质，投资者也就很容易找到中国创新药的病根：核心专利的缺失。 近些年，创新药产业在国内大步向前，诞生诸多获批的创新药，但它们的本质依然是对于海外明星药物的仿创。虽然这些药物在国内获得了专利，可药物设计理念及思路都是借鉴的，这就无法避免内卷竞争，你可以借鉴，别人同样也可以。正是这种“仿创”思维的局限，导致热门赛道涌入了大量资本，而真正存在临床空白的领域却鲜有人研究。 创新药专利悬崖的本质在于竞争。在国内市场中，由于大家都是借鉴的海外明星药物，因此很容易出现产业内卷的情况，这就导致“专利期”尚在，但各家公司却不得不因内卷而降价竞争，这本质其实与竞争带来的“专利悬崖”如出一辙。 内卷，就是中国医药产业的“专利悬崖”。如何避免陷入内卷之中，这也正是中国创新药企业所探寻的“生路”。 生路一：源头创新 对于中国医药产业而言，日本汽车产业的崛起之路值得借鉴。 二战之后的日本百废待兴，美国人只将日本视作廉价的代工厂，压根看不上日本商品，这其中就包括日本汽车。然而，1970年颁发的《马斯基法案》彻底改变了一切。 《马斯基法案》又称《大气净化法案》，是美国环保人士长期施压换来的产物。这是一项极为严苛的法案，要求1975年后生产的汽车要达到1970-71年汽车排放污染物十分之一水平。即使美国汽车“三巨头”（通用、福特、克莱斯勒）也都直言无法实现，毕竟大排量是当时美国汽车市场的核心主线。 但同样面临这一产业变故，名不见经传的日本公司本田却给出了几近完美的方案：研发往复式CVCC发动机（复合涡流调速燃烧）。仅在《马斯基法案》法案提出的两年后，本田就正式发布CVCC发动机，并顺利通过美国EPA的检测，这也让其成为第一个满足要求的发动机。 凭借CVCC发动机的成立，日本汽车顺利在美国打响知名度。恰逢当时第四次中东战争爆发，石油输出国组织(OPEC)宣布石油禁运，石油价格攀升，更是让小排量的日本汽车成为当时美国最畅销的商品。至1980年，日本汽车年产量达到1100万辆，取代美国成为全球最大的汽车生产国，日本汽车在美国市场的份额也迅速攀升至24%。 日本汽车崛起的根本，正是在于对CVCC发动机的源头创新。 从PD-1，到ADC，中国创新药企已经用产品证明，我们拥有能够比肩MNC的研发链条。但较为可惜的是，虽然中国创新药产品数据很多，但却始终缺少“药王级”产品，PD-1药物原本是中国药企的机会，但却最终被内卷所摧毁。 造成这种现象的本质原因在于，我国医药研发体系中，源头创新是一块极为明显的短板。虽然国内创新药企能够很好地完成已知靶点的创新转化，但在更加前沿的未知靶点上，几乎处于产业初级阶段。 源头创新拥有巨大的产业价值与商业价值。谁能抢先完成成药性证明，谁就拥有极为针对的先发优势，并且能够牢牢专注核心知识产权。即使核心知识产权在短期内无法迅速成药，它也能吸引MNC的目光，获得对方不菲的引入对价。 据FDA数据显示，在2015-2021年中，FDA一共批准了323款新药，其中源头创新药物比重逐年增加，到2022年在新药中的占比已经超过一半。这一数据表明，美国创新药价格之所以昂贵，除地区溢价外，更为关键的地方在于对源头创新类药物的关注。只有源头创新的产品，才没有直接对手竞争，也是“寻租权”最贵的产品。 回溯全球医药史，同靶点获批的首款药物往往会取得最好的销售业绩，而后续获批的产品的销售则会依次递减。后续获批的产品想要获得比首款产品更好的数据，就需要向业界证明其拥有更为显著的疗效。“头对头”试验是最好的对照方式，但这其中的难度并不亚于再做一次临床试验，这就导致后续产品的商业价值远不及首款产品。 当然，源头创新虽然存在偶然性，但同时它又是一种必然。如果仅验证单一靶点就想找到源头创新的机会，这显然概率极低，但如若在长期积累中持续探寻源头创新机会，那么一定会有所收获，甚至可能找到探寻“潜在靶点”的成熟方法论。 现阶段的中国创新药产业太热衷于“拿来主义”，总是愿意使用大药企已经验证过的成熟靶点，而鲜有人愿意建立一套针对未发现靶点的探索体系。这本质上是一种聚焦短期的“急功近利”，毕竟成熟靶点成药概率更大，更能换来稳定的现金流，但这显然并非创新药的核心。所谓创新药，创新才是内核，药物只是表象。只有足够的创新，才具备商业化价值，才能换来“寻租权”。 中国创新产业当下最大的问题就是内卷的人太多，专注源头创新的人太少。并不是所有的创新药都具备同样的价值，兼具创新性与稀缺性才拥有更高的产业价值。 因此，源头创新是中国创新药打破内卷的首要“生路”。 生路二：出海海外 以日本汽车全球化破局为鉴，出海是中国创新药的另一个机会。 日本汽车的崛起自然触动了美国既得利益者的利益，很快美国的“制裁”大棒就挥向了日本。美国汽车“三巨头”对日本车企提出反倾销诉讼，最终美国国会顺利通过了“限制日本汽车进口”的法案。受此法案影响，日本汽车制造商受到了严重的损失，而陷入亏损旋涡的美国车厂则从破产边缘回归。 不过，木秀于林的日本汽车产业最终并未被美国的贸易保护主义所击溃，经历短暂的磨炼后，它们凭借全球市场的爆发依然保持了领先身位。在最新披露的2024年Q1全球汽车销量排名中，日本车企丰田依然稳居全球第一，TOP 10车企中有4家是日本公司。 2024年Q1全球汽车销量情况 图片来源：锦缎研究院 现阶段，中国创新药最大的问题并不是研发能力不足，而是本土市场的严重内卷造成恶心竞争。纵览全球市场，中国创新药实则都是具备一定竞争力的，但当如此多的优秀产品全部聚在国内市场，自然就会因内卷而造成严重的创新折价，可若他们出海到海外，则有可能迎来属于自己的一片天地。 美国市场拥有极高的药价，自然是最理想的市场，可由于美国市场高度聚焦源头创新，因此我们现阶段的产品是很少能够符合要求的。 美国确实是全球最大的细分市场，但这并不意味着美国之外的市场就没有意义。日本汽车之所以在美国打压后能够再次崛起，主要是提早进行的全球化布局，在两大块市场找到了出路：具备相对要素成本优势的亚洲市场，拥有庞大内需的欧洲市场。 日本汽车能够畅销全球，其本质原因还是在于能够将形成的技术红利输送至全球。在上世纪80年代全球石油紧缺的背景下，日本汽车CVCC发动机省油的优势被全面放大，而美国汽车“三巨头”则因工会问题迟迟无法取得技术突破，技术层面的显著优势才是日本汽车全球化的根本。 丰田汽车1960-1980年出口数据 图片来源：国联证券 与之类似，中国创新药们也应该积极拥抱海外市场，能登陆美国市场固然最好，但如果无法获得FDA的批准，那么就应该迅速聚焦于欧洲、东南亚等其他市场。这些市场虽然支付能力没有美国高，但却是一片蓝海市场，以中国创新药的品质和性价比优势是有能力在海外闯出一片天的。 当然，中国创新药出海并非只有产品出海一条路，与海外药企合作出海的License-out模式同样值得投资者关注。在海外渠道能力不足的情况下，借助当地企业的渠道不失为一种智慧。 据不完全统计，今年上半年共有近20家中国创新药企完成了License-out交易，瑞博生物、安锐生物、舶望制药、恒瑞医药、宜联生物、亚盛医药均完成了总交易金额10亿美元以上的交易，合作对象中也不乏罗氏集团、阿斯利康、诺华、武田制药这样的MNC。 2024年上半年License-out交易一览 图片来源：锦缎研究院 从地域性企业，走向全球性企业，这是被内卷包围的中国创新药公司的第二条“生路”。 “破内卷”是一道必答题 世人皆说国内没有适合创新药生长的土壤，这句话其实只说对了一半。 从本质上看，我们医药产业已经完成了从“仿制药”向“创新药”的转变，只不过源头创新的匮乏限制了产业的进一步成长，使得我们的创新药很难在高端市场立足。同时，国内医药市场又是一个存量盘，“仿创型”创新药是难以持续保持高利润空间的，因为这是一个充分竞争的市场，大家都可以去抢利润，最后终将陷入内卷。 中国创新药真的不行吗？这其实是一个相对的问题，如果将中国“仿创型”产品放到全球大市场，就会发现它实则还是拥有竞争力的，关键问题在于如何走出去，如何找到核心市场。 怎样突破“内卷”的枷锁，正是中国创新药下一阶段破局的关键。从0到1的源头创新是最重要的，因为它决定了中国创新药产业的高度；从1到100的出海同样也是重要的，因为它决定了中国创新药广度。只有当高度与广度同时扩增，中国创新药的空间才能真正得到释放。 日本汽车之所以笑傲全球，其本质就是做到了源头创新与海外出海的双重破局，当这两件事做到了，中国创新药自然也就无需再看FDA的脸色。从源头创新与海外出海层面，中国创新药企业实则已然有所动作，还是那句话，中国创新药仍然需要一点时间。 来源 | 医曜（药智网获取授权转载） 撰稿 | 林药师 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦