LIB Therapeutics

关注并星标CPHI制药在线 近一个多月来，国内PCSK9赛道不断迎来好消息。10月11日，NMPA官网显示，君实生物的重组人源化抗PCSK9单抗——昂戈瑞西单抗注射液获批上市，适应症为在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物和依折麦布联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者。 而就在半个多月前（9月30日），康方生物的抗PCSK9单抗伊努西单抗注射液也获得NMPA批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症。 至此，国内已经有6款靶向PCSK9的产品获批上市。随着国产PCSK9靶向药物走向台前，其商业化前景成为行业思考的问题。同时，对于后入局者来说，如何通过差异化布局进行PCSK9药物的升维战？ 明星降脂靶点PCSK9 目前，心血管疾病已是导致我国居民死亡的“头号杀手”。针对心血管疾病，有很多危险因素，其中血脂是非常特殊的一个成分。多项研究显示，较高的血脂水平，特别是LDL-C的升高，会显著加剧动脉粥样硬化（AS）。AS是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。 循着“降低LDL-C水平”的思路，一系列降脂药物应运而生。如传统的他汀类药物（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等）、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布等）。其中他汀类药物的降脂疗效和心血管获益已在临床中得到充分肯定，这类药物已成为降低心血管疾病风险的基础用药，并孕育出了千亿美元的销售神话。 尽管他汀类药物在降脂领域所向披靡，但仍存在一些局限性，如在治疗动脉粥样硬化中单用他汀类药物治疗LDL-C达标率不高、加倍剂量降脂疗效有限、部分患者不耐受、控制效果欠佳等，针对这部分患者，亟需长效安全的降脂疗法。 研究发现，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）对于维持体内胆固醇稳态发挥着重要作用，由此成为他汀类药物之后公认最有效的明星降脂靶点。 在人体血液中，LDL主要通过与其受体（LDL-R）特异性结合，进而将LDL-C整合入细胞内，使其在肝脏中被清除。而人体中存在的PCSK9会与LDL-R结合，加速LDL-R的降解。由于LDL缺少受体，因此其携带的LDL-C无法被肝脏清除，导致人类血脂升高，可见PCSK9是LDL-C升高的“帮凶”。因此，通过阻止PCSK9与LDL-R结合或者直接抑制PCSK9蛋白的表达或干扰PCSK9分泌，则可以降低LDL-C。 遵循以上思路，各大药企开启了针对PCSK9的药物研发。截止目前，共有6款PCSK9抑制剂在国内获批上市，分别是安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（Praluent）、诺华的英克司兰（Leqvio）、信达生物的托莱西单抗、康方生物的伊努西单抗以及君实生物的昂戈瑞西单抗。 相关临床数据显示，与他汀类药物相比，PCSK9抑制剂能够降低LDL-C水平50%以上，并降低心血管疾病风险，且安全性可控。PCSK9抑制剂的出现，不仅为患者提供了更多降脂治疗方案，也让降脂赛道有了新的增长点。2022年，PCSK9抑制剂全球销售额为20亿美元，同比增长13.12%。PCSK9已成为他汀类药物之后，公认最有效的明星降脂靶点。 国产、MNC混战，诺华潜力优秀 在国内，最先上市的是安进的依洛尤单抗（2018年）和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（2019年）。两者在国内上市后，均于2021年纳入医保，自此放量速度大大增长。在2021年，依洛尤单抗销售额突破1亿元，同比增长109.70%，2022年销售额突破4亿元，同比增长263.91%，2023年，销售额近10亿，同比增长127.22%。阿利西尤单抗于2021年进入医保后，次年销售额突破2亿大关，同比增长779.34%。2023年，阿利西尤单抗销售额超5亿元，同比增加141%。 本以为借助医保发力，依洛尤单抗和阿利西尤单抗可以在国内市场迅速放量下去，诺华英克司兰的出现，恐怕要打破这一现实。英克司兰是全球首个通过注射形式给药的小干扰RNA（siRNA）降脂药物。2023年8月，英克司兰获NMPA批准上市，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。 与传统单抗药物不同，英克司兰是一种靶向PCSK9的siRNA疗法，通过降低编码PCSK9蛋白的mRNA水平，从而阻止肝脏合成PCSK9蛋白，从而上调了肝细胞表面LDL-R的数量，增加肝脏对于循环中LDL-C的再摄取利用。 作为一款siRNA疗法，英克司兰的一个突出优势是长效，由于siRNA通过基因沉默的方式，直接减少了肝脏中PCSK9的生成，从而能够达到长期降血脂作用。英克司兰在前三个月完成两次注射后，患者仅需要每半年注射一次，就能维持降脂效果。值得注意的是，尽管英克司兰在国内定价高达9988元/针，且尚未进入医保，每年用药费用达2-3万元，在全自费的情况下，英克司兰依然受到市场认可。 根据诺华2024Q1财报电话会议，英克司兰在国内市场每天新增用药患者就超过250名。以此推算，2024Q1新增的患者就有2.2万人。另据诺华半年报数据，今年上半年，英克司兰营收达3.33亿美元，同比增长135%，环比增长137%，销售势头强劲。 面对英克司兰的强劲攻势，国内信达、康方、君实的国产PCSK9抑制剂想要靠“以价换量”策略突围而出，恐怕很有难度。 来自诺华的启示 诺华英克司兰的横空出世，为PCSK9赛道新添助力的同时，其超预期的业绩，也给后来者带来启发：口服、长效制剂，将是PCSK9抑制剂未来研发趋势。 目前已获批的PCSK9抑制剂都是皮下注射方式，与此相比，口服小分子药物更能提高患者依从性。在一众开发口服PCSK9抑制剂的药企中（如诺和诺德的NNC0385-0434、西威埃的CVI-LM001和阿斯利康的AZD0780等），默沙东的MK-0616进展较快。 MK-0616是基于默沙东大环多肽技术平台开发的一款口服PCSK9抑制剂。MK-0616能阻断PCSK9蛋白和LDL-R的结合，进而降低患者的LDL-C水平。同时，独特的环肽结构使MK-0616具有和单抗相仿的效力和选择性，同时其由于分子量较小，可通过口服给药。 在治疗成人高胆固醇血症的Ⅱb期临床研究中，评估了4种不同剂量的MK-0616（6、12、18和30mg）针对高胆固醇血症的安全性和疗效。结果显示，在第8周，与安慰剂组相比，各剂量MK-0616均显著降低了受试者的LDL-C水平，分别为41.2%（6mg）、55.7%（12mg）、59.1%（18mg）和60.9%（30mg）。 目前，MK-0616正处于关键Ⅲ期临床阶段，若顺利，该药物将于2026年上市。 在长效制剂方面，除诺华的英克司兰外，LIB Therapeutics研发了第三代长效PCSK9抑制剂Lerodalcibep，这是一种PCSK9基因结合结构域和人血清白蛋白组成的新型小重组融合蛋白，每月一针皮下注射，降脂幅度高于他汀类药物。 作为新一代降脂明星靶点，靶向PCSK9的产品目前有单抗疗法、siRNA疗法，随着研发机制的进展，药企已经开始探索开发靶向PCSK9的更多药物类型，包括反义寡核苷酸（ASO）、基因编辑疗法、疫苗、类抗体蛋白药等，唯有层层迭代升级，才能在激烈的市场竞争中夺得一席之地。 主要参考资料： 1、君实生物新药获批上市公告 2、BPS Bioscience. Cholesterol & the PCSK9 Pathway. 3、Christie M. Ballantyne et.al, Phase 2b Randomized Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor MK-0616, JACC VOL. 81, NO. 16, 2023. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周有多款1类新药在中国获得临床试验默示许可。通过梳理，其中首次在中国获得临床试验默示许可的1类新药有10款，这些新药来自石药集团、灵北、科笛集团、祥根生物等等，涵盖了多个创新的作用机制，比如抗βKlotho单抗、D1和D2受体激动剂、真菌DHODH抑制剂、靶向B7-H3的ADC等等。本文将对这些产品进行简要介绍，仅供读者参阅。石药集团：JMT202注射液作用机制：抗βKlotho单抗适应症：高甘油三酯血症根据石药集团新闻稿，JMT202注射液是其开发的重组全人源抗βKlotho单克隆抗体。它的作用机制为通过结合βKlotho蛋白，特异性地激活FGFR1c/βKlotho受体复合物（即FGF21R），从而模拟其天然配体FGF21蛋白的作用，调控糖脂代谢。根据公开资料，FGF21是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢，是治疗非酒精性脂肪性肝炎、肥胖等代谢性疾病的潜在靶点，目前多款靶向FGF21的新药已经处于临床研究阶段。JMT202本次获批临床的适应症为降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯（TG）水平。灵北（Lundbeck）：Lu AF28996胶囊作用机制：D1和D2受体激动剂适应症：帕金森病根据灵北公司官网，Lu AF28996是一种对D1和D2受体具有激动作用的小分子药物。协同D1和D2多巴胺受体刺激可能在帕金森病患者的运动控制中起重要作用。Lu AF28996正在英国、日本等国家开展1期临床研究，本次其在中国获批临床的适应症为帕金森病。科笛集团：CU-10101软膏作用机制：外用新型小分子药物适应症：特应性皮炎根据科笛集团此前招股书资料，CU-10101是该公司自英纳氏药业引进的一款针对特应性皮炎的非激素、外用新型小分子替代药物。该产品的非激素特性能减低与皮质类固醇相关的副作用及限制，并且具有可直接到达病症区域的局部配方。CU-10101本次获批临床的适应症为治疗轻度至中度特应性皮炎。祥根生物：SG1001片作用机制：真菌DHODH抑制剂适应症：侵袭性真菌病根据祥根生物新闻稿，SG1001片是该公司首款创新药，为一款选择性靶向真菌二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的抑制剂，对曲霉菌、赛多孢菌、青霉菌、木霉菌和马尔尼菲篮状菌均有显著的抗菌活性。DHODH是真菌细胞内嘧啶生物合成的一个关键酶，抑制其活性来阻断嘧啶的生物合成通路，可以发挥抗真菌作用。该药本次获批临床的适应症为侵袭性真菌病。祥根生物成立于2021年，是一家专注于抗真菌感染创新药和口服环肽的创新药公司。除了本次获批临床的SG1001片，该公司还有2条管线处于临床申报阶段，2条管线处于PCC阶段，针对适应症涵盖真菌感染、癌症、心血管疾病、糖尿病。英诺湖医药：注射用ILB-3101作用机制：靶向B7-H3的ADC适应症：晚期恶性肿瘤根据英诺湖医药新闻稿，ILB-3101是其自主研发的以eribulin为有效载荷的注射用抗B7-H3抗体偶联药物（ADC ），本次获批临床的适应症为单药治疗晚期恶性肿瘤。B7-H3是近年来颇受关注的抗癌新靶点，eribulin为一种靶向微管抑制剂，也是当前全球ADC管线开发的有效载荷选择之一。根据公开资料，ILB-3101可能是全球率先进入临床阶段的一款以eribulin为有效载荷且靶向B7-H3的ADC在研产品。中美瑞康：RAG-17作用机制：siRNA药物适应症：肌萎缩侧索硬化症（ALS）    根据中美瑞康新闻稿资料，RAG-17是其研发的一款以SOD1为靶基因的双链小干扰RNA（siRNA）。该产品可以高效递送到中枢神经系统，有望通过降低SOD1蛋白表达，为SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者带来更好的治疗效果。该药本次获批临床的适应症为治疗成人因SOD1突变引起的ALS（又称“渐冻症”）。LIB Therapeutics公司、海森生物：lerodalcibep作用机制：长效PCSK9抑制剂适应症：杂合子型家族性高胆固醇血症等lerodalcibep是LIB Therapeutics开发的一款第三代长效PCSK9抑制剂，每月仅需注射一针。海森生物于2023年通过一项高达3.25亿美元的合作获得了该药在大中华区的开发和商业化独家专有权。该产品在国际上处于3期临床开发阶段，本次在中国获批临床，拟用于成人患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD极高危或高危，包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的治疗，以进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。除了上述产品，本周还有其他1类新药获批临床，比如成都倍特吸入用XQ-001，拟开发治疗特发性肺纤维化；维眸生物VVN1901滴眼液，拟开发治疗中、重度神经营养性角膜炎；由拓界生物与盛迪医药合作申报的HRS-5346片，拟开发治疗脂蛋白紊乱等。此外还有其他1类新药获批针对新适应症开展临床研究，限于篇幅， 此处不再一一赘述。希望这些1类新药后续临床研究进展顺利，早日取得突破，造福患者。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved May 18，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

LIBerate-CVD: 52-Week, Placebo-Controlled Study of Lerodalcibep in Patients with CVD LIBerate-VI: 9-Month Study of Lerodalcibep vs Inclisiran in Very High Risk Patients for CVD CINCINNATI--(BUSINESS WIRE)-- LIB Therapeutics Inc. (LIB), a privately-held, late-stage biopharmaceutical company advancing Lerodalcibep, a novel, once-monthly, LDL-cholesterol lowering, third-generation PCSK9 inhibitor, today announced positive results from two studies in the recently completed Phase 3 LIBerate registration-enabling program were presented during the 92nd European Atherosclerosis Society Congress in Lyon, France, May 26-29, 2024. Phase 3 LIBerate-CVD Study Late-Breaker Oral Presentation by Evan Stein, MD, PhD, May 29 The global Phase 3 LIBerate-CVD study with 922 patients was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate Lerodalcibep 52-week efficacy and safety in patients with a history of cardiovascular disease or at very high risk, for CVD on stable lipid-lowering therapy. The co-primary efficacy endpoints were the percent change from baseline in LDL-C at Week 52 and the mean of Weeks 50 and 52. Secondary outcomes included achievement of EAS / ESC LDL-C targets, and other lipid and apolipoproteins changes. Patients were randomized 2:1 to a single 300 mg once-monthly, subcutaneous dose of Lerodalcibep or placebo for 52 weeks. Approximately 85% of participants had CVD, and 30% were female. Mean baseline LDL-C was 102 mg/dL (2.64 mmol/L), despite 85% of patients on statins and 15% on ezetimibe. Results: Co-primary endpoint achieved with Lerodalcibep: significant and persistent LDL-C reductions over 52 weeks of 62% (61 mg/dL, 1.61 mmol/L) at Week 52 and 69.4% (70 mg/dL, 1.81 mmol/L) at mean of Weeks 50 and 52 (P<0.0001) During the study, 94% of all patients achieved the more stringent ESC and now global, lipid targets of ≥50% reduction in LDL-C from baseline and LDL-C <55 mg/dL (1.4 mmol/L) Lerodalcibep robustly reduced non-HDL-C 50.5%, Apo B 45%, Lp(a) 33% Lerodalcipeb was well tolerated. Treatment-emergent adverse events were similar between Lerodalcibep and placebo, with the most common being mild to moderate injection site reactions, and no difference in discontinuations: Lerodalcibep (4.2%) vs placebo (3.6%) Lerodalcibep was not associated with in vivo active ADAs or NAbs. There was no attenuation of either free PCSK9 suppression or LDL-C efficacy “LIBerate-CVD is the final key registration-enabling trial of our global Phase 3 LIBerate program for Lerodalcibep,” said Evan Stein, MD, PhD, Chief Scientific Officer at LIB Therapeutics. “The LIBerate program enrolled a diverse global patient population with CVD, at very high and high risk for CVD, heterozygous and homozygous familial hypercholesterolemia (FH) to support a broad label upon approval. We could not have successfully carried out these global trials without the dedication and enthusiasm of the many investigators and patients around the world.” Phase 3 LIBerate-VI (Lerodalcibep vs Inclisiran) Study Oral Moderated Poster by Professor Ulrich Laufs, MD, May 28 The LIBerate-VI study was a randomized, open-label, study comparing efficacy and safety of Lerodalcibep to inclisiran in patients with, or at very high risk for CVD, on high intensity statin requiring additional LDL-C reduction at Day 270 (9 months). The trial was conducted in 21 centers in France, Germany, Norway, Spain and UK, with patients randomized 1:1 to Lerodalcibep 300 mg monthly or inclisiran 284 mg on Day 1 and 90. Primary efficacy endpoints were the percent LDL-C change from baseline at Day 270. Secondary outcomes included achievement of EAS / ESC LDL-C targets, and other lipid and apolipoprotein changes. Of the 166 patients randomized, 160 completed the trial. Approximately 50% of the patients had CVD, 32% were female and 45% had HeFH. Mean baseline LDL-C was 112 mg/dL (2.85 mmol/L) despite nearly all patients on high intensity statins and ~45% on ezetimibe. Both Lerodalcibep and inclisiran were well tolerated with similar rates of adverse events. At Day 270, mean LDL-C, was decreased from baseline with Lerodalcibep by 53% compared to 45.3% with inclisiran (P=0.0319) in the mITT population, and 55.4% and 45.4%, respectively, in the per-protocol population (P=0.005). More patients achieved the EAS/ESC targets with Lerodalcibep than with inclisiran of >50% reduction in LDL-C from baseline (62% vs 50%) and LDL-C target of <55 mg/dL (1.4 mmol/L) (67% vs 50%). 58% of patients on Lerodalcibep versus 42% on inclisiran met both targets. Greater reductions in non-HDL-C (44.9% vs 38.2%), Apo B (38.2% vs 32.1%) and Lp(a) (26% vs 15.8%) were also seen with Lerodalcibep than with inclisiran (all P<0.05). “These Lerodalcibep data provide additional evidence of a potential best in class pro robust, sustained LDL-C lowering activity in a convenient and patient-friendly, once-monthly, single subcutaneous injection stable at ambient temperature that will not require refrigeration at home or in travel,” said David Cory, CEO of LIB Therapeutics. “We look forward to submitting a Biologics License Application to the Food and Drug Administration later this year, followed by a Marketing Authorization Application to the European Medicines Agency.” About Lerodalcibep Lerodalcibep is a novel, potent, small binding protein, third-generation PCSK9 inhibitor, and has been developed as a more convenient, once-monthly, single subcutaneous injection with long-ambient stability. In clinical trials, Lerodalcibep has demonstrated sustained LDL-C reductions and is expected to expand treatment options for the millions of patients around the world with atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), and those at very high and high risk for ASCVD, including the 30 million individuals with more severe inherited high-cholesterol called familial hypercholesterolemia (FH). The global Phase 3 LIBerate program enrolled a diverse population of over 2,700 patients with CVD, without CVD at very high and high risk for CVD, including heterozygous and homozygous familial hypercholesterolemia. Lerodalcibep was dosed once-monthly for up to 52 weeks in these key registration-enabling, placebo-controlled trials, and over 2,400 patients have continued in the 72-week open-label extension trial. LIB is preparing a biologics license application (BLA) for Lerodalcibep and plans for regulatory submission in 2024, followed by a Marketing Authorization Application to the European Medicines Agency. About LIB Therapeutics Inc. LIB Therapeutics is a privately-held, late-stage biopharmaceutical company dedicated to bringing Lerodalcibep to the millions of patients with cardiovascular disease and to the 30 million individuals with familial hypercholesterolemia (FH) around the world, who require additional large reductions in low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C), despite maximally tolerated statins and other lipid lowering agents, to achieve LDL-C goals. For more information, please visit: .