The New Drug Research and Development Co., Ltd., Beijing History

10年后，当人们翻开厚重的中国创新药史册，回溯行业从点点星火到燎原之势的光辉岁月，2015年的药审改革必然是这段历史中不容忽视的里程碑之一。自此之后，创新成为行业发展主旋律，在不到10年的时间里，快速完成了创新产品“从零到一”的蜕变。 然而，站在2024年，作为下一个十年的开端，中国创新药行业再次重溯，生态语境在政策、资本的倒逼下回归真创新，脱离临床价值与社会环境的“伪创新”泡沫破碎，每一家制药企业都走到了十字路口。过去十年上千家药企“血与泪”的经验告诉产业：临床价值与商业价值缺一不可。 脱颖而出者寥寥无几，但以“医美+创新药”双轮驱动业绩增长的四环医药，它用一段十年打造60余款医美产品、10余款紧密而有序的新药上市节奏、两大制药细分领域龙头子公司，以及国内为数不多同时布局覆盖全国的医美和医药营销网络的企业故事，给行业呈现出一家传统本土大药企转型、发展、进击“真创新”的模范路径，既跑出了“中国速度”，又不乏中国式脚踏实地的务实特征。 近期，在2024’第十六届中国医药企业家科学家投资家大会（以下简称“2024启思会”）即将召开之际，2024“中国医药创新企业100强”重磅发布，四环医药再次成功登榜，并以创新实力居于行业头部。 四环医药旗下医美平台渼颜空间目前是国内第一梯队的医美公司，拥有完整的研产销一体化平台，拥有了覆盖全国的医美销售网络，布局了超过60款的医美产品管线，覆盖爱美人士全生命周期需求。 四环医药旗下创新药研发公司轩竹生物经过十几年的积淀和发展，建立了完整且独特的一体化新药研发体系，成为具备大分子和小分子两大研发平台的创新药研发公司。公司在肿瘤、消化、NASH三大适应症板块，构建了风险均衡且具有差异化竞争优势的产品管线，同时涵盖了小分子化药、融合蛋白、双抗ADC等多种类型的产品，目前有20余款创新药处于临床及临床前不同研发阶段。经过多年的沉淀和积累，轩竹生物已经成长成为具有多款可商业化产品的国内领先biotech公司。未来，轩竹生物将持续开发出具备国际化竞争力的一类新药产品，并加快公司整体的国际化发展，公司计划未来将以人工智能为平台，进一步扩大公司在海外的产业布局，未来将与全球顶级科研院所合作开发基因和细胞治疗技术，致力于发展成为一家具有数个重磅全球首创新药，同时具备全球化自主研发、生产和销售能力的一流创新药企业。 四环医药旗下专注于糖尿病及并发症生物制药平台公司惠升生物，是国内为数不多的，在糖尿病及并发症领域实现了全产品覆盖的生物医药领导者。公司拥有超过30款的糖尿病治疗药物，对二代、三代胰岛素、以及新型胰岛素等产品实现了全覆盖。公司的多款重磅新产品于今年成功获批上市，其中包括1类创新药SGLT2抑制剂加格列净，以及国产首家的新一代的胰岛素产品德谷胰岛素及德谷门冬双胰岛素注射液等，研发进展在行业领先。 成立至今20余年，伴随中国制药行业从仿制走向创新，从野蛮生长走向价值创造，四环医药为何能屡屡踩准节奏，将企业发展步伐与行业大势同频？ 01 前瞻战略“先手棋”，奠定创新底蕴 事实上，在2015年国内药品审评审批加速，创新研发浪潮初掀之前，鲜有人能预想到此后的中国制药行业能以如此迅猛之势迈向创新时代。因此，彼时的制药企业要么向高利润的产品布局，要么向行业之外探索新增长点，仅有少数企业把握“缺医少药”的社会需求，以价值创造为终点，在行业内部寻求突破。 2001年成立，并迅速完成研发、生产、销售全链条皆具的四环医药便是少数派中的敢于破局者。 四环医药迈出的第一步就是看到了销售网络与资本对于企业发展的助力。 在进入21世纪的第一个十年，与行业中诸多企业探索多元化经营不同的是，四环医药在壮大成为集团化制药企业之后，确定了专注于心脑血管疾病领域的专业化经营策略，并建立起“四环学术推广+分销商终端开发”独特营销模式，以及覆盖全国的销售网络。同时，为与公司强大市场拓展能力和渗透力相匹配，四环医药还在2010年登陆港交所，借助资本力量，壮大心脑血管产品线，并在此后多年间保持业绩的复合增长率超过行业平均水平。 这一阶段铺垫而来的基础，也构成了四环医药勇于通过并购方式布局“医美+创新药”双轮业务的底气。 在四环医药在心血管领域开疆拓土的10余年时间中，恰恰也是著名电影《我不是药神》所述事件的发生阶段，前方是“缺医少药”的社会现实，叠加进口药高昂的开发成本和中国普通家庭所能承受的医疗费用之间的深壑鸿沟，后方却是尚未成熟的新药研发政策与资本环境，巨大矛盾下，鲜少有本土制药企业愿意躬身入局。 然而，新药研发却在此时成为了四环医药所迈出的第二步：2003年自建海南心脑血管研究院；2008年瞄准当时以创新药研发业务为主的山东轩竹医药（后为轩竹生物）；2012年完成收购轩竹生物，聚焦肿瘤、消化及NASH等重大疾病治疗领域；2014年成立惠升生物，入局生物创新药；2021年，旗下轩竹生物收购康明百奥，引入国际首创双特异抗体技术平台。 2016年到2023年，四环医药的累积投入了近46亿元研发费用，研发费用占总营收比例也从个位数增长到了约40%。 四环医药对于创新药“外延式并购+高投入自研”的并轨策略，也是一种顺势而为的决策。这也体现出四环医药对于产业大势的把握是精准且有前瞻性的。因为自研固然能保障企业研发实力与时俱进，并购却可以帮助制药企业弯道超车，对转型创新中的药企来说，可以借力实现加速蜕变。 值得一提的是，四环医药还在2022年宣布，拟出售部分或者全部由于受到医药行业等变化影响而未达公司业绩预期或不符合公司长期战略目标的仿制药及其他非核心大健康业务及资产。这一举措被业内认为是为了更好地专注于创新药板块。 除了创新药研发，四环医药还预判了另一风口的到来——消费医疗。随着我国经济的发展，以及居民消费水平的提升，医美行业的市场规模突飞猛进。有公开数据显示，2014年中国医美市场规模为521亿元，2019年就增长到来1521亿元，复合增长率接近200%。 四环医药的医美业务布局也从代理模式开启：在2014年，四环医药前瞻性地获得了韩国肉毒毒素乐提葆的中国独家代理权，并协助该产品在中国的临床和注册。随着乐提葆在2020年成功获批上市，该产品成为首个在中国上市的韩国肉毒素品牌，后续伴随更多进口优质医美产品的引入，四环医药旗下的医美平台渼颜空间逐渐成长为国内领先的研产销一体化医美平台。 02 业务组合“关键棋”，筑牢发展根基 屡屡踩准行业发展节奏的前瞻布局，十余年对于创新战略的专注，构成了四环医药如今研发实力的领先，以及在商业化成果上展现出的坚韧。 首先无论是对于医美业务，还是制药业务来说，业绩是最直接且关键的答案。 在医美业务方面，四环医药2024年上半年实现收入约3.23亿元，同比增长66.4%；在制药业务方面，受益于多个自研产品的获批上市和整体研发开支的逐步下降，四环医药今年上半年整体亏损大幅收窄42.8%，同时创新药及其他药品分部实现收入2960万元，同比增长85%。 业绩成果的背后，必然是企业实力的体现。 在创新药方面，四环医药的实力通过三个特质得以具像化： 一是产品线丰富。同时具备小分子化药和大分子生物药两大研发体系的Biotech轩竹生物已经拥有一款1类新药获批上市，后续在肿瘤、消化及NASH等重大疾病治疗领域还有近10款产品在临床阶段；专注在糖尿病及并发症领域的Biopharma 惠升生物通过30余条产品管线实现了对糖尿病及并发症领域全覆盖，并且已经有13款药物的上市申请成功获批。 二是产品上市节奏紧密、有序。在2023年轩竹生物的1类新药安奈拉唑钠肠溶片(安久卫)获批上市后，其抗肿瘤1类新药吡罗西尼、达希替尼片的上市申请分别在2023年、2024年获受理；惠升生物在今年上半年（截至8月底半年报报告期内）也接连斩获了国产首个获批上市的生物类似药——德谷门冬双胰岛素注射液（惠优加）和德谷胰岛素注射液（惠优达），以及国产第二个获批上市的SGLT-2抑制剂1类创新药脯氨酸加格列净片（惠优静）。 三是商业化资源储备力量扎实。借助四环医药在遍布全国的1.6万家医院、5个营销中心的商业化优势，安奈拉唑钠在2023年获批上市后，实现了快速准入，截至目前已经覆盖600余家医院；惠升生物的糖尿病相关产品在上市首年即能快速推进商业化，胰岛素产能也位居国内前列，现有年产能约2500万支，II期产能规划超1亿支。 值得一提的是，在四环医药的创新研发屡获新战绩的同时，其创新研发费用自2023年起逐渐减少，这也从侧面印证其多年布局进入收获期。 而四环医药的医美业务，同样体现出产品矩阵与营销网络布局兼具的优越性。在该业务上，四环医药实现了产品矩阵、销售策略与运营管理体系的高度协同。 以四环医药的核心品种为例，其初期切入医美业务的代理产品乐提葆自2020年获批上市，2021年开启商业化销售，当年就助力四环医药实现营收3.9亿元，同比增长超10倍。至今，乐提葆也是国内肉毒素市场市占率最高的产品之一。 而自代理乐提葆之后，布局10年时间，四环医药已经形成了“自研+BD”双引擎的产品模式，坐拥60余款产品，其中涵盖20余款械三类产品以及20余款械二类产品。 支撑四环医药在医美业务常年保持双位数高速增长的背后，其实是公司配合产品矩阵所打造的销售、市场、医学三大抓手同时发力的结果。 销售端，四环医药采取强合作、广覆盖的“3.0营销”策略，加强国内头部医院和区域龙头机构合作的同时，持续扩张全国营销网络。截至今年上半年，四环医药实现了对中国34个省份、超过360个城市的全面覆盖，包括900家重点核心医院，以及5900家医疗机构的累计覆盖量。 市场端，四环医药深入C端，以提升渗透率和品牌认知度为锚点。四环医药通过“乐Young Club女神季”“乐Young Club菁英荟”系列活动已深入20余座城市，与200多家机构和400多名医生建立了紧密联系。 医学端，四环医药致力于通过赞助学术会议和组织培训，提升产品学术影响力。今年上半年，四环医药的肉毒&玻尿酸联合应用学术活动覆盖8000名医生；全国多元化培训活动超350场，覆盖近3000名注射和皮肤科医生。 通常来讲，单一产品的成功只能证明一家企业立项与销售策略的正确性，而企业若想取得持续性胜利，产品矩阵、销售策略与精细化运营缺一不可。 可以看到无论是创新药，还是医美业务，四环医药的产品布局都形成了已上市、注册申请阶段、临床及临床前研发阶段的全周期覆盖，这就意味着，其产品组合未来能保持高增速的收入的同时，也能形成商业化资源的承接，实现产品与商业化资源的循环赋能。 03 真创新“制胜棋”，夯实行业地位 站在2024年，四环医药一路走向“医美+创新药”行业双龙头的故事脉络似乎更加清晰且丰富。 它用实力和一贯的稳扎稳打，自证了一条与众不同的路，先是借助外部引入逐步立足市场，一边以多年营销网络布局赋能医美产品实现迅速放量，一边持续高投入创新药研发，再陆续实现多元商业化产品矩阵，最终实现了“医美+创新药”齐头并进，并给行业嵌入一份本土头部药企在创新转型过程中，仍能保持产品上市节奏紧密，商业化迅速放量的优质样本。 事实上，在2015年以来，整个行业高举创新大旗，无数创新管线蜂拥而上的环境下，四环医药能够弯道超车实属不易。复盘成功经验来看，一方面源自企业选品立项的独到眼光，从最初的医美代理进口产品肉毒毒素乐提葆，到轩竹生物自主研发的一类新药安久卫，到惠升生物自研的国内首仿德谷胰岛素及德谷门冬双胰岛素产品，再到全球首个由美国FDA和中国NMPA双获批的进口双波射频微针Sylfirm X，无一不兼具临床价值与商业价值；第二则是四环医药自成立以来就储备的商业化资源，万余家医疗机构、千余家医美机构、百余座城市，保障了四环医药的产品一上市就能实现迅速准入。 不过，支撑起四环医药在产品矩阵与营销网络实现“双赢”的还是公司对于战略的一以贯之，成立初期聚焦心血管产品，收购轩竹生物与惠升生物也都起到延续公司优势资源的作用，医美业务布局也从代理逐步深入至代理+自研的模式。行业变局之时，不畏浮云遮望眼，从“红海”里找寻差异化路线。 而今，四环医药的“医美+创新药”双轮业务正在迅速崛起，逐渐挑起公司营收的“大梁”。 2024年是上一个10年的节点，也是新10年的起点。站在下一个创新周期的潮头，四环医药如今在“医美+创新药”攻下的城池也将构成在行业“真创新”浪潮中的底盘。 在此基础上，四环医药也正在开启下一阶段的新征程。纵观其制药业务，轩竹生物下一代产品涵盖了HER2双抗ADC、AXL靶向抑制剂、FXR 受体激动剂、CD80 Fc融合蛋白等十余款前沿机制产品。惠升生物也瞄准如今糖尿病学科极大未满足临床需求，布局新型胰岛素制剂和GLP-1双/多靶点等多肽类产品。四环医药的医美业务也延用代理+自研模式，持续领跑行业。 整体来看，四环医药正在朝着既定策略稳步前进，在“医美+创新药”双轮驱动下，为中国医药产业持续注入活力。同时，在四环医药不断夯实龙头地位的过程中，来自行业生态与市场环境更严峻、更现实的挑战——如何让创新业务成企业业绩增长的主要驱动力，以回答行业对于中国创新药企业的盈利能力考验，来自四环医药的答案亦值得期待。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

过去十几年，ADC技术逐渐成熟，并在实体瘤和血液瘤取得了很大突破。目前，有超过140多款ADC药物进入临床阶段，15款已经获批上市。不过，传统以单抗为基础的ADC也面临着一些困境，包括非预期毒性、耐药的出现等。造成这一局面的原因很多，比如实体瘤的异质性导致靶向单一抗原的临床有效性有限；靶抗原下调、抗体结合表位突变、旁路激活、靶抗原内吞抵抗等引发的耐药；抗原在正常组织的表达、连接子的不稳定等引发的脱靶毒性。解决以上问题的一个策略是双抗ADC路线，如下图所示，较单抗ADC额外增加一种抗原结合能力，可以是同一抗原的不同表位，也可以是不同抗原的不同表位。目前已经至少有12款双抗ADC处于临床不同阶段，超过50款双抗ADC处于临床前不同阶段，临床阶段的产品多以表皮生长因子家族的靶点为主，如HER2、HER3、EGFR，其次是c-MET、MUC1和TROP2靶点。目前进展最快的产品均是由我国生物医药企业开发，四川百利天恒的HER3*EGFR双靶ADC伦康依隆妥单抗、康宁杰瑞的HER2*HER2双表位ADC JSKN-003已经处于临床Ⅲ期研究阶段，紧随其后的是正大天晴开发的TQB2102，同样是靶向HER2不同表位。下表是统计的临床和临床前阶段的双抗ADC产品清单。伦康依隆妥单抗（Izalontamab Brengitecan; BL-B01D1）伦康依隆妥单抗由四川百利天恒子公司Systimmune开发，是一款EGFR*HER3双靶点的抗体-药物偶联物，结构如下图所示。2023年ASCO，Systimmune公布了在NSCLC、鼻咽癌等瘤种中的数据，如下表所示，在NSCLC中的数据非常惊艳。其中，34例EGFR突变的患者，30例前期已经用过三代EGFR TKI治疗，ORR还有61.2%，DCR高达91.2%。42例EGFR野生型患者中，37例一线已经用过PD-1/L1联合铂类为基础的化疗，ORR为40.5%，DCR高达95.2%，明显优于多西他赛标准化疗方案。2023 年12月11日， SystImmune与BMS就 BL-B01D1项目达成独家许可与合作协议。BMS 将向SystImmune 支付8 亿美元的高额首付款，和最高可达5 亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune 将获得最高可达71 亿美元的额外付款；潜在总交易额最高可达84亿美元。根据协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。SystImmune将通过其关联公司独家负责BL-B01D1在中国大陆的开发、商业化以及在中国大陆的生产，并负责生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。BMS将独家负责BL-B01D1在全球其他地区的开发和商业化。协议签订以后，从2023年底到现在，SystImmune /BMS连续启动了 6项Ⅲ期临床研究，分别是PD-1/L1抑制剂+铂类联用治疗失败的EGFR野生型NSCLC、与铂类化疗联用治疗EGFR TKI经治失败的EGFR突变型NSCLC、二线以上鼻咽癌、紫杉醇治疗失败的三阴乳腺癌、PD-1/L1抑制剂+铂类联用治疗失败的复发或转移性食管鳞癌、一线化疗失败的HR+HER2-乳腺癌。JSKN003JSKN003是由康宁杰瑞开发的HER2双表位ADC，结构如下图所示。抗体部分是共轻链结构，重链则由已上市的HER2单抗曲妥珠单抗、帕妥珠单抗组成，靶向HER2胞外区的ECD2和ECD4两个表位，连接子为可切割dibenzocyclooctyne tetrapeptide，毒素为TOP I抑制剂，通过糖基定点偶联，DAR值约为4。JSKN003-101是该产品的首次临床试验，在晚期实体瘤患者中开展剂量爬升+扩组，1-8.4mg/kg，Q3W。截止2024年3月15日，共入组32例患者，大部分为经过3线及以上治疗的患者，ORR为56.3%、DCR为90.6%。按照HER2表达进行分级，IHC 1+、2+、3+的ORR分别为66.7%（6/9）、37.5%（6/16）、85.7%（6/7）。HER2+乳腺癌、HER2-乳腺癌患者中的ORR分别为100%（5/5）、50%（5/10）。安全性方面，27例患者（84.4%）出现治疗相关的AE，4例患者出现3级AE。常见AE为腹泻、恶心、乏力、呕吐和食欲减退等，直至剂量达到8.4mg/kg，尚未达到MTD剂量。康宁杰瑞已经于2023年12月启动了JSKN003的Ⅲ期临床研究，用于治疗HER2低表达的、一线或二线治疗失败的复发或转移性乳腺癌。TQB2102TQB2102由正大天晴开发，与JSKN003有点类似，也是靶向HER2胞外区的ECD2和ECD4两个表位，采用酶切割连接子，毒素为TOP I抑制剂氘代DXd，DAR约为5.8。未披露太多临床数据。目前进展最快的临床试验处于Ⅱ期阶段，2024年2月启动，用于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。与康宁杰瑞同靶点产品JSKN003的临床开发策略区别还挺大的。处于临床阶段的HER2双表位ADC还有MEDI4276、ZW49（Zanidatamab zovodotin）、KM501MEDI4276结合HER2 ECD2和ECD4两个表位，由可切割多肽连接子经半胱氨酸残基偶联微管蛋白抑制剂tubulysin毒素（AZ13599185），DAR约为4。Ⅰ期临床数据显示，胃癌和乳腺癌患者中，0.05-0.9mg/kg，Q3W，剂量爬升，探索安全性和初步有效性。结果发现，0.4、0.6、0.9mg/kg均出现了剂量限制性毒性（DLT）。0.5mg/kg出现1例乳腺癌患者CR，0.6和0.75mgkg出现2例乳腺癌患者PR。MEDI4276人体MTD剂量<0.3mg/kg，出现药效的剂量均高于该剂量，安全窗口几乎没有。本品自2015年启动Ⅰ期临床，2021年披露数据后，就再无进展。ZW49结构如下图所示，是由HER2双抗ZW25，经v-c连接子偶联微管蛋白抑制剂ZD02044而成，DAR值为2，不算高。ZW49公布的Ⅰ期临床数据显示，在前线已经经过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或者T-DM1治疗的HER2+肿瘤患者中，增加给药频率并未体现出ORR的改善，2.5mg/kg Q3W是其RP2D剂量。该剂量下的ORR约为30%，中位DOR约为6.8个月。有句老话说的好，“不怕不识货，就怕货比货”，ZW49这个数据跟第一三共的DS8201、康宁杰瑞的JSKN003一比，就有些不够看了。百济神州2018年拿到的亚太区权益，已经于2023年下半年退回给了Zymeworks。ZW49单药的竞争力和前景比较有限。还有一款国内轩主生物/康明百奥开发的KM501，结合HER2 ECD2和ECD4两个表位，比较有特色的是抗体部分采用的去岩藻糖设计，ADCC活性会显著增强，动物试验中看到在中低HER2表达肿瘤中显示出不错的抑瘤效果。未见临床数据披露。REGN5093-M114REGN5093-M114由Regeneron开发，也是一个针对单靶点双表位的ADC，只不过不是HER2靶点，换成了MET靶点，抗体端的赖氨酸残基通过可切割连接子，与微管蛋白抑制剂美登素衍生物M24共价偶联，DAR约为3.2。MET是一个单跨膜酪氨酸激酶受体，约24-75%的非鳞NSCLC过表达MET。REGN5093-M114正在开展MET过表达NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，截至2023年6月26日，已经完成5个剂量的爬升，共入组18例患者，未披露太多其他数据。AZD9592AZD9592由阿斯利康开发，是一款MET/EGFR双靶点ADC。MET和EGFR在NSCLC和头颈鳞癌中共表达。阿斯利康在EGFR靶点领域有一款明星产品，即第三代EGFR抑制剂奥希替尼，临床发现奥希替尼耐药的患者多出现MET受体过表达，故AZD9592这款双靶ADC有可能对奥希替尼耐药的患者有效。其实，百利天恒的那款HER3/EGFR双靶ADC，其中一个临床开发策略也是针对三代EGFR耐药的患者。但是，二者的设计有明显不同，百利天恒选择的是高EGFR亲和力、低HER3亲和力，阿斯利康为降低EGFR在正常组织表达引入的毒性，选择的高MET亲和力、低EGFR亲和力设计，相差>15倍。AZD9592采用的可切割连接子，毒素选择是TOP I抑制剂AZ14170132。AZD9592正处于临床Ⅰ期研究阶段，考察在EGFR突变型或野生型NSCLC、复发/转移性头颈鳞癌患者中安全性、有效性情况。EGFR不只与MET可以组合，还有1款EGFR/MUC1 ADC、1款EGFR-B7H3 ADC处于临床Ⅰ期阶段。M1231是由Merck开发的一款EGFR/MUC1双抗ADC，比较有特色的是引入了非天然氨基酸进行定点偶联，毒素为新型微管蛋白抑制剂，连接子为可切割型的ValCit-PABA。MUC1和EGFR在很多肿瘤中共表达，如食管鳞癌、NSCLC、头颈鳞癌、宫颈癌等。MUC1/EGFR在正常组织的共表达比例很低。双靶的预期是降低在正常组织中的毒性。不过，从进度看，M1231于2021年启动Ⅰ期临床研究后，再无数据更新。根据其合作方SUTRO BIOPHARMA披露的信息，2014年5月双方达成合作协议，2020年第二季度递交IND，2023年，Merck子公司EMD Serono宣布关闭Ⅰa期临床，且不再进行扩组研究，给出的解释是出于strategic portfolio考虑。2023年9月，M1231还在Merck产品管线中，随后没多久，就从管线中消失了，基本宣告失败。IBI3001是信达生物开发的一款糖基化定点偶联，针对EGFR/B7H3的双抗ADC，抗体部分为IBI334，毒素部分为TOP I抑制剂Exatecan，DAR值约为4。B7H3除了与EGFR在某些肿瘤表面共表达以外，还能增强EGFR信号的阻断。临床前研究证实，IBI30031对B7H3lowEGFRlow、B7H3lowEGFRhigh、B7H3highEGFRlow、B7H3highEGFRhigh细胞系均有杀伤作用，对B7H3-EGFR-也有旁观者杀伤效果。体内异源移植瘤模型可以看到对NSCLC、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌明显抑瘤作用。在小鼠体内的PK可达到282h。食蟹猴给药剂量高达90mg/kg/week依然耐受良好。目前本品正在开展Ⅰ期临床研究，尚无临床数据披露。临床前阶段的双抗ADC总体看，临床前双抗ADC国内企业研发比较多，布局最多的应该是百奥赛图/多玛医药/思道医药3家关联企业，前2家公司董事长都是沈月雷博士，第3家公司思道医药由多玛医药全资控股，3家公司合计至少15款双抗ADC产品在推进，靶点主要是EGFR、TROP2、HER3、MUC1、5T4、PTK7、MET的两两组合。感觉像是从原来的OX40、CD40、CTLA-4、4-1BB免疫检查点单抗管线，转而全面拥抱双抗ADC这条火热赛道。有前期大量抗体储备，这种转型确实要快上很多。除以上公司外，国内还有爱科瑞思、康源久远、多禧生物、复宏汉霖、科弈药业、普米斯、普方生物、橙帆生物、祥耀生物等有双抗ADC布局。由于临床前的管线比较早期，很多公司其实并未对外披露，很多之前做单抗、双抗的企业，将双抗ADC视为一次难得的弯道超车的机会。毕竟，单抗技术门槛太低，很难做出差异化，CD3/TAA双抗受限于实体瘤的突破难度，获批的还是以血液瘤为主。单抗ADC算是抗体药物的一条出路，但肿瘤异质性很强，且单靶会出现耐药，其中一种耐药机制是旁路信号的激活，所以双抗ADC理论上能更大程度解决单抗ADC的问题，更何况单抗ADC才上市了15款而已，双抗ADC的对手还不是单抗ADC，而是传统的标准治疗如化疗等。  写在最后  ADC这条赛道近两年很是火热，但实际上还是需要保持理性，毕竟那么多年仅上市了15款，临床失败了近100款，不要被幸存者偏差所误导，大部分其实成了前浪，全倒在了沙滩上。单抗ADC大戏还没唱完，双抗ADC赛道又开始蠢蠢欲动，硝烟四起。但其实回顾下目前在研的双抗ADC，只有百利天恒的EGFR/HER3、康宁杰瑞的HER2双表位两款ADC产品还算顺利，其它产品虽比较早期，但已经有产品（MEDI4276、ZW49）遇到问题，先后推出，后续产品究竟临床表现如何，尚未可知。另外，双抗ADC绝对不是简单的两个靶点的自由组合，即使是共表达靶点如德国默克的EGFR/MUC1双靶ADC M1231，也还是未能如愿推进。目前开发双靶ADC的企业，国内占了大半，如果说国内企业在靶点方面的认知超过Merck、AZ这些MNC，几乎不太可能，更多还是基于竞争对手管线、单抗ADC数据、靶点共表达等进行靶点筛选和组合。这其中，由于EGFR背后涉及的适应症是NSCLC这类大适应症，尤其受欢迎，开发以EGFR为基础的双靶ADC的企业占比很高，靶点组合包括EGFR/HER3、EGFR/c-MET、EGFR/MUC1、EGFR/TROP2、EGFR/PTK7等。毕竟有百利天恒与BMS的EGFR/HER3双抗ADC的重磅交易在前，使这一赛道更具诱惑。ADC的门槛很低，单抗大部分抗体企业都会做，连接子和毒素也已经有商业化CRO成熟供应，想开发个ADC产品的难度较前几年容易很多，所以做抗体的企业趋之若鹜。ADC的门槛也很高，高到虽未开始，但结局已定，现实情况是90多个临床失败，成功上市的仅10多个。想要成功渡劫，就要有真功夫，既需要对靶点有深刻认知，也需要对分子设计有独到理解。尤其后者，同样靶点，为何有些成功，有些失败，是毒素原因（如本文中提到的几款HER2双表位ADC）、偶联原因（如DAR值）、亦或是抗体原因（如两个靶点的亲和力调节），都要深入分析。对于双抗ADC，还是要保持敬畏之心。  BiG 十周年预告  6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）论坛2:  抗体&ADC：从创新靶点到临床进展冠名支持：东曜药业策划：田  丰、刘  军B2皇冠宴会厅C上半场：抗体&ADC，新靶点与新技术14:00-14:30 肺癌领域：双抗&ADC最新临床开发进展周彩存：同济大学附属东方医院肿瘤科主任14:30-15:00 全球ADC新一代技术亮点梳理田   丰：Luxvitae Therapeutics 联合创始人/CEO15:00-15:30 肿瘤全新免疫检查点CD3L1：从源头发现到新药研发许  杰：柏全生物创始人15:30-15:50 善用糖定点偶联技术构建创新ADC分子段  清：东曜药业药物研发及技术开发负责人15:50-16:10 Break下半场：CD3双抗与双抗ADC16:10-16:40 CD3双抗：全球进展&创新设计思路康小强：维立志博董事长/CEO16:40-17:00 高通量仿临床研究平台，如何加速双抗/ADC开发陈大为：创模生物联合创始人、CSO17:00-17:40 Panel：如何开发一款双抗ADC？靶点选择vs.CMC开发vs.临床&市场潜力刘    军：东曜药业CEO兼执行董事（主持）李    竞：橙帆医药联合创始人/CEO周    辉：信达生物集团高级副总裁更多讨论嘉宾邀请中公开会议报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

3月24日，四环医药宣布旗下非全资附属公司轩竹生物研发的创新药KM501获国家药品监督管理局（NMPA）批准开展I期临床试验，用于治疗HER2阳性/中/低表达等实体瘤。该产品为轩竹生物首个获批临床的抗体偶联药物（ADC）。KM501为轩竹生物自主研发的新型HER2双表位双特异性抗体ADC，也是国内首个申请专利的双抗ADC。该抗体采用了共同轻链的模式和国际领先的具有自主知识产权的敲除岩藻糖的专利技术，同时又兼具曲妥珠单抗（抗HER2结构域IV）和帕妥珠单抗（抗HER2结构域II）靶点，可以同时靶向这两个不同的表位，形成更好的内吞效应，使靶向部位毒素积累量更高，使其在HER2低表达肿瘤中具有较强的抗肿瘤活性。临床前研究显示，在多种肿瘤小鼠模型中，KM501抑制肿瘤生长的能力优于或非劣于Enhertu（DS-8201），具有Best-in-class潜力。关于轩竹生物轩竹生物成立于2002年。2012年四环全资收购100%股权后，轩竹成为国内大型医药集团四环医药的创新药研究院。2018年开始独立运营，2020年获先进制造产业投资基金、京津冀产业协同发展投资基金等国家级资金A轮战略投资。2021年初，并购整合大分子生物药公司北京康明百奥。同年末顺利完成B轮融资。经过四环10年的孵化建设，轩竹已经形成完整的新药研究开发体系，具有从新药的源头立项、设计发现，临床前药理药效评价，CMC工艺开发及中试放大、临床开发、注册申报，到产业化及商业化的全产业链平台。聚焦肿瘤、消化、NASH等领域致力1.1类创新药开发。   End  声明：本文旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com