Hangzhou Matrix Biopharmaceutical Co., Ltd.

1.17 知识分子 The Intellectual 图源：Pixabay  导读 作为“21世纪公共卫生领域最伟大的进步”，仿制药自问世起，人们对它便是“爱恨交织”。 以电影《我不是药神》为例，主角为帮助买不起昂贵进口抗癌药的白血病患者，从印度大规模走私低价仿制药卖给他们。影片中患者对于新药的渴求真实而迫切。 其成本约等于原研药的零头，仿制药的出现，意味着更多的患者能够更快、以更低廉的价格吃得上药 —— 这对许多国家的公共卫生系统至关重要。尤其在当下，全球老龄化加速，医疗负担加剧，医疗保健支出在GDP的占比再创新高（注：2023年，全球医疗支出占全球GDP的10%，美国17.3%，中国7.2%）。 以美国为例，美国人每日服用的处方药数量高达1.31亿份，其中仿制药占据90%的比例。而在这些仿制药中，40%来自印度。也因此，仿制药出现之后，监管机构肩负着确保仿制药“等效”的重任，以确保使用者的健康的安全。尽管美国以严格监管著称，但面对仿制药，也暴露出诸多监管不力之处。 为之付出代价的则是患者本人。2023年，美国疾病控制与预防中心（CDC）将一家印度药厂生产的两款眼药水下架，称其与发生在美国18个州的81起细菌感染病例有关联，感染造成了至少4人死亡14人失明。 凯瑟琳·埃班（Katherine Eban）是美国资深的调查记者，她历时十年（2008-2018）对仿制药的产业链进行调查，采访了举报人、调查员、医务人员，揭开仿制药生产链条的隐秘，写就《仿制药的真相》一书。 书中详细描述了印度仿制药生产灰色地带。在印度的生产车间，生产环境一塌糊涂，为了追求最快的生产速度和利润最大化，清洁和无菌无从谈起，工人缺乏规范操作指引，药物杂质问题层出不穷。而在药物申请、定期检测等诸多环节，都存在数据造假的问题。工人们也能够提前接到检查通知，充分准备以应对。 然而，种种操作之下，患者直面了巨大风险，这些药物从印度漂洋过海来到美国，患者们到手的药物可能含有有毒杂质、未经许可的成分、危险的颗粒物。 由于供应链条复杂，人们也很难知道这些仿制药在哪里生产、由谁生产，以及哪一种药物效果最佳。 在美国，一位接受心脏移植手术的患者服用仿制版防止器官排异药物后，因为急性器官排异症状再次入院；另一位患心脏病的患者服用了仿制版β受体阻滞剂（用于控制心率不齐，在首次心脏病发作后保护心脏）后，健康状况不断恶化，呼吸急促和心律不齐增加了许多。 2018年7月，欧洲监管机构发现，在降血压药物Diovan的仿制版缬沙坦（valsartan）的一种广泛使用有效成分中发现了一种曾用于液体火箭燃料的致癌毒物。成千上万的患者进行投诉的同时，美国的药剂师们甚至拟出了一份对外保密的药物黑名单，上面主要是在印度生产的仿制药。 FDA（美国食品药品监督管理局）派往海外的调查员被制药公司玩弄于鼓掌之上，他们读不懂当地文字，看不懂生产记录，翻译都是被制药公司的销售人员，这些公司把调查员领到假冒的“展示”公司里，里面看上去事事合规，但真实的生产并不在其中。 然而，政府机构不得不在足量的药物、成本和安全有效性之间做更多的权衡。《仿制药的真相》一书提及，一旦调查员查得更严格，审批员对于申请审得更严格，FDA不批准足量药物，整个医疗体系可能就会崩溃，出现全国范围的药荒危机。 也因此，调查员贝克发现，在2012年至2018年期间，FDA不顾明确的执法权和法律的明文规定，选择削弱视察力度，淡化调查员的发现。 他说，“那些公司生产了不达标的产品也不用担心后果，因为现在已经是赢家通吃的局面了，而输家就是患者。” 以下是《仿制药的真相》节选（部分删减）： 作者 | 凯瑟琳·埃班 翻译 | 高天羽  ●                  　●                   　● （2005年12月） 一种品牌药无论生产过程多么复杂、多么困难，都一定有配方可循，比如，混合15分钟，造粒，喷雾，直至原料含水量达到4%，然后再混合30分钟。而生产仿制药却要求想出另外一套配方，速度最好更快，但要产生同样的结果。这种逆向工程就是由有机合成研究员完成的。 其中拉吉夫·马立克就是一位佼佼者。他早年在旁遮普（注：位于印度北部）的几家实验室学习，拥有60多项逆向工程的专利。在兰伯西工作的17年间，他一路升到了配方开发和法规事务主任的职位。他还是一个熟悉实验室灾难的老手，比如兰伯西的抗痤疮药物Sotret失去功效时就找了他来。他后来说，同事们继续销售无效配方的“非理性”选择使他决定离职。2003年6月，他提出了辞呈。 比如，一个有着八个步骤的化学合成过程，用A-B-C-D-E-F-G代表，但要将其改造成G-C-B-F，绝不是简单的任务。新配方产生的结果必须能经受监管者的检验和专利律师的非难。马立克的工作是解决令其他人无计可施的难题。他语速很快，神采飞扬，笑容温暖，有一头灰白的头发，常常“出口成脏”。 马立克离开兰伯西时，正逢美国政府依靠印度公司为非洲生产低价药物。这带来了一个显著的变化：印度公司开始进入美国市场，美国公司也开始将业务扩展到印度，在这个充满活力的全球市场，马立克的特殊技能得到了重用。 离开兰伯西两年半之后，马立克成为矩阵实验室的首席运营官，这是一家位于海得拉巴（注：印度中部城市）的药企，由一位印度实业家创立。几个兰伯西的同事跟他一起去了。他们一起将矩阵实验室建设成了世界第二大药物有效成分生产商，公司特别专注于生产总统防艾计划支持购买的抗艾滋病药物。在矩阵实验室，马立克在一套新的生态系统中登上了顶端，而创造这套系统的，正是西普拉的优素福·哈米耶德博士（注：印度制药巨头西普拉的董事长）对世界许下的承诺：印度公司能以低廉的价格大量生产有效药物，同时又遵循西方监管机构要求的所有良好生产规范。 至于印度公司如何才能实现这样的壮举，印度科学界的著名推广者拉古纳特·阿南特·马舍尔卡（Raghunath Anant Mashelkar）博士提出一个理论：因为高超的工程技艺和贫困的生活经验，印度的科学家们很擅长反思老旧的程序，并将之改造得更为高效。马舍尔卡博士说，这样的结果就是“甘地式的革新”：圣雄甘地的一条重要教诲就是，科学创造必须为公共利益服务。由于印度人资源极少，马舍尔卡认为，他们学会了“用聪明的方法做事”，以更低的成本为更多人创造更大的利益。 一些人仍把印度制药公司看作底栖动物，靠别人辛勤研究和创造中剩下的东西生存。但是马舍尔卡表示，“廉价”未必代表“低劣”，它往往意味着“更好” 。在矩阵实验室里，马立克的优异成果脱颖而出。没过多久，就有西方人来拜访了。 阿巴拉契亚山下的仿制药公司迈兰实验室是家彻头彻尾的美国企业。1961年，两个陆军老兵在美国西弗吉尼亚州白硫磺泉镇的一座废弃溜冰场里建立了它。公司的创立者之一迈克·普斯卡尔（MikePuskar）说得很明白：“要么别做，要做就做对。” 公司的总厂位于西弗吉尼亚州的摩根敦，占地22英亩，是世界上最大的药厂之一。由于其规模和重要性，美国药监局几乎随时有人到访。正如公司赞助的《迈兰：50年非常规的成功》（Mylan: 50 Years of Unconventional Success）一书所写的那样，美国药监局的调查员会攀在梯子上，戴着白手套，用手指摸生产设备的顶部。（按规定工厂内的所有表面均不得沾灰尘。）如果那只戴着手套的手指“依然是白色” ，公司的高管们就会松一口气。 “工厂对技术员的要求是密切关注细节。员工在入职前要观看一段15分钟的录像（内容与制药无关），然后回答他们看见了什么：最先出现了什么？接着又出现了什么？在迈兰负责生产技术支持的前副总裁凯文·科拉尔表示：“在一个奉行良好生产规范的环境里，员工都必须按指示做事。只要有人犯错，就必须开展调查。” 任何一个负责任的制药商都要尽量降低风险。但是在2005年年底，迈兰的CEO罗伯特·考里“（Robert Coury）却面临着一个超乎常规的局面：迈兰的市场份额正在被印度制药公司夺走，那些公司自己能生产有效成分，运营成本也极低。与他们相比，迈兰还要从中国和印度的供应商那里进口成分。迈兰在价格上不是他们的对手——除非和他们联手走向全球。 考里去找了迈兰的一家成分供应商——矩阵实验室。2005年12月，他在新泽西的一个机场休息室里见到了矩阵实验室的董事长。两个男人在一张酒巾上敲定了一份协议。迈兰将成为第一家收购印度上市公司的美国企业。交易在2007年1月完成时，迈兰拥有了全球平台。不过迈兰在这次收购中的最大收获也许还是拉吉夫·马立克本人，他开始出任迈兰的执行副总裁，负责全球技术运营。他从兰伯西带来了几个经验丰富的团队成员。 马立克的旧雇主和新东家之间还有一个重要差异，那就是对于品质的态度。从理论上说，所有为监管严格的市场生产药物的公司都要在一个成本、速度和品质构成的三角框架内运作。在这三者中，品质应该是一个固定点，对它的要求由法规设定。生产过程必须透明、可以重复、可以追查，不能有例外或者偏差。而仿制药的生产商承担着巨大压力，他们要降低成本、加快开发过程，以便第一个申请到许可证，因而面临着几个核心问题：生产成本可以砍到多低？在品质不受影响的前提下，生产过程又可以提高到多快？ 一些业内人士说，要在美国这样监管严格的市场上遵循良好生产规范，成本会增加25%左右。这就会使公司面临艰难的抉择。如果一把无菌拖把价格为4美元（比普通拖把贵得多），而你平均每天都要使用9把无菌拖把，那你该怎么办？如果你的客户想买4美分一支的疫苗，但你生产一支疫苗就要40美分呢？但最核心的问题还是仿制药的商业模式本身。如果今天还是14美元一片的品牌药到明天就变成了4美分，你还怎么保持品质？马立克自己也承认，这种格局“不会鼓励你在保持生产品质上投资”。 患者往往认为，他们服用的仿制药和品牌药完全相同，部分原因是他们想象的是一个简单而友善的过程：在一种药物专利过期之后，品牌药公司就会交出配方，接着仿制药公司就会生产出同样的药物，但成本只有一个零头，因为它不必再在研究或营销上花钱了。但实际上，从着手开发仿制药的那一刻起，仿制药公司就开始了一场事关法律、科学和监管的战役，而且他们往往要在黑暗中作战。大多数时候，他们的产品进入市场时，得到的不是品牌药公司的帮助，而是阻挠。 美国药监局局长司各特·戈特利布曾恼怒地指出，品牌药公司常常诉诸“鬼把戏” 和“欺骗策略”来拖住仿制药的竞争。他们会为自家的药物竖起一圈“专利堡垒，有时还会为每一个生产步骤申请专利——就连缓释技术也不放过，如果有的话。他们可能对药物稍做修改，然后宣称那是一种新药，并在专利上增加几年，这种做法被称为“常青策略”。仿制药生产商需要品牌药的样品才能对它们做研究和分解，但是品牌药公司经常扣住样品不卖。2018年，美国药监局开始对被指控有过此类行为的公司下手，把它们的名字挂在网站上示众。 要想成功推出产品，仿制药公司就必须沿着这条障碍赛道反向行进。仿制药公司一旦锁定一种分子，公司的科学家也弄清了它在人体内发挥功效的原理，公司的律师便会开始调查它在法律上受到多大程度的保护。接下来的事就在实验室中进行：合成、开发药物的有效成分。单是这个过程就可能要经过几年的反复尝试。如果成功，成品仿制药还要采用和品牌药相同的剂型，如药丸、胶囊、药片或注射剂。制作剂型需要被称为“辅料”的额外原料，辅料可以和品牌药不同，但这同样可能惹上官司。 接着就是检测了。在实验室中，研究者通过体外检测复制体内的环境。比如在溶解检测中，药物被放进烧杯——杯中的东西模拟的就是胃部的环境，以观察药物如何在胃中分解。但一些最重要的检测都是在体内进行的，也就是在人身上检测药物。 品牌药公司必须在数以千计的患者身上检测新药，才能证明它们的安全性和功效。而仿制药公司只要证明他们的药物能在人体内起到和品牌药类似的效果就行。为此，他们也必须在几十名健康的志愿者身上试验，并绘出药物在他们体内的浓度分布图。试验“结果会生成一张坐标图，其中包含那条最重要的生物等效性曲线。坐标的横轴反映的是药物在血液中的达峰时间（Tmax），纵轴反映药物在血液中的峰值浓度（Cmax）。这两根轴线之间是曲线下面积（AUC）。检测结果只有落在那块面积之内，才可以算是生物等效的。 每个批次的药物都有差异。即使是在同一间实验室的相同条件下生产的品牌药，不同的批次生产出来的也有所不同。因此在1992年，美国药监局提出了一个复杂的统计学公式，将“生物等效性”定义为一个范围：仿制药在血液中的浓度不能低于品牌药浓度的80%，也不能高于它的125%。但这个公式还要求各公司对自家的检测设置90%置信区间，确保落在指定范围之外的样本不到20%，同时绝大多数样本都落在离创新产品更近的范围之内。 “在做出有效成分、选定额外成分并开展主要的实验室以及临床试验之后，还要将配方转移到生产车间，看它能否以商业规模生产。 随着生产规模的扩大，生产过程也变得更难控制。只要有什么步骤可能出错，它就一定会出错。就算你在制药过程周围用现行良好生产规范筑起一座堡垒，仍会出现马立克喜欢说的“破烂事”。尽责的生产商会尽量杜绝旧的灾难，预防新的。但因为生产车间是由人操作的，系统总会发生故障，无论它们设计得多么完善。比如美国强生的一种抗癫痫药物，原本好好的，被公司放到木头托盘上后就出了问题，可能是托盘中的溶液渗进了药里。在迈兰位于摩根敦的工厂，一个实验室技术员给另一名技术员留了张便条，说他得去“搞一搞”设备上的软管，让它正常工作。如果当时有美国药监局的调查员看到这张便条，他会怀疑“搞一搞”指的不是一种原始的解决问题的方法，而是作假的手段，很可能就此让工厂关闭。 要消除这样的变数，唯一的办法就是让工厂严格遵守良好生产规范，并对每一个制药步骤进行实时记录。由此生成的数据可以作为蓝图，用来发现并修正不可避免的错误，这也是美国药监局的调查员会仔细检查的过程。公司在自我检查的时候有多彻底，多仔细？正如马立克所说，公司的目标是在解决问题的同时“杜绝它再次发生”。 面对这些难题时，马立克证明了自己不仅是一位配方奇才，还很擅长重塑自身。在迈兰，他很快升到了首席运营官的位子。马立克负责的印度业务不断扩张，印度很快会拥有公司40家全球工厂中的25家以及3万名员工中超过半数的人。 从许多方面看，马立克都在迈兰掀起了一阵旋风。他将公司的发展方向转向印度，并在摩根敦与海得拉巴的研发团队之间创造了竞争关系。在不到三年的时间里，迈兰向美国药监局提交的新药申请就增长了两倍，获批的申请也翻了一番。但马立克也特意强调了品质的重要性，并以典型的方式为员工做了总结：“如果你们在品质上开了小差，我们是不会容忍这种破事发生的。” 在迈兰，马立克及其团队每一次提交配方都能赶上最后期限，有些员工就开始怀疑甘地式的创新是不是公司成功的唯一原因了。 （2013年1月） 在围着玻璃墙的迈兰总部，拉吉夫·马立克在担任公司总裁之外，又成为董事会的执行董事。他的晋升使前同事们感到意外。研发出身的化学家很少能在美国公司做到高管。而以马立克的背景来说（他是在旁遮普接受训练的，毕业后只在印度公司工作过），做到这一点就更不寻常了。 不过马立克绝不是一个平凡的实验室科学家。如一位前同事所说，他最有名的是“惊人的远见和将不可能化为可能的意志力”，“管理层交给他的任务，他一次都没失败过”。现在那个同事又说：“他已经能给自己设定任务了——因为他自己也成了管理层的一员。” 马立克最近的一个任务，是监管迈兰迄今最大的一次海外收购：公司即将以16亿美元买下阿吉拉有限公司，那是印度的一家无菌注射剂生产商，在全世界拥有9家生产厂。随着迈兰不断成长，马立克常常说起一项更庞大也更复杂的任务：为迈兰在全世界的每一家工厂“提高标准”，并确保公司为全世界的每一个市场生产出相同品质的药物。这件事说起来容易做起来难。马立克首先要保证，他口中的印度“低标准”不会拉低迈兰的品质，也不会把它塑造成他的前东家兰伯西那样的公司，他说兰伯西的故事是“开头美丽，结局悲伤”。（注：印度仿制药巨头兰伯西在取得成功后，为了利润忽略了药品质量，多次因合规性问题、掺假问题被FDA处罚，后被太阳制药收购） 在过去几十年中，迈兰一直享有行业标杆的声誉。但是当公司开始在那个人工便宜、监管松弛的国家收购工厂时，要在故事中继续当正派就变得复杂了。从表面上看，迈兰正一马当先，拖着一个不情愿的行业走向进步。 然而进步不只是设立法律和规范那么简单，它往往还需要公司文化的转变，迈兰很快就会发现自己要面临这个问题，内部、外部都是如此。 2013年6月，美国药监局在卡纳塔克邦的班加罗尔安排了一次视察，对象是一家生产无菌注射剂的工厂，就在几个月前，迈兰刚刚宣布它将从阿吉拉手里买下它。很少有比视察无菌注射剂工厂更复杂的过程。理想的状况是，美国药监局派出的团队中要包含一名精通无菌工艺的微生物学家。美国药监局忙不迭地想找到一个愿意去那家遥远的工厂出差的人，本希望有员工愿意接这份苦差，最后却从纽约州的布法罗市找到一名常驻当地的调查员。 那名调查员主要在纽约州北部生活工作，在当地视察一家奶牛场和一名奶牛兽医，此外还有些别的任务。他的视察工作并不关系到生死。而班加罗尔的那家工厂则完全是另一回事：他要是看漏了什么，美国是会死人的。他自然感到恐惧。幸好，上面又派了一位更有经验的调查员陪同他前往：彼得·贝克。两人6月17日到达班加罗尔，在那里逗留了10天。 在一家无菌生产厂里，对每一个环节、每一步操作都必须加以考虑和控制，以免破坏无菌环境。但是在班加罗尔，两位调查员看到的却是一家马虎而危险的工厂。他们看到一把使用过的拖把被随意地扔在一条传送带旁，传送带上就放着打开的药瓶。没有受过培训的工人在厂里快步走动，而不是按照要求用缓慢谨慎的步调行走，因此“可能破坏单向的气流” ，贝克在报告中写道。设备的关键零件没有储存在无菌区域，使用前也从来不会重新消毒。在盥洗室里，有几名员工使用马桶后没有洗手。 然而揭露工厂真实情况的还是那几副手套。调查员看见技术员们戴的手套有碎屑剥落和小孔，这样制作中的药物就暴露在污染之中。在一间储藏室里，调查员在一个装手套的盒子里发现了“被压扁的昆虫” 。存放在里面的备用手套也都开裂褪色了。虽然贝克到工厂的第四天就指出了这个问题，但是直到视察结束，技术员们仍然戴着那些被腐蚀的手套。 这是一场灾难，当美国药监局在阿吉拉的另两处工厂也发现了严重问题时，灾难便愈演愈烈。在两年多一点的时间里，美国药监局已经制裁了迈兰的三家工厂，说它们未能确保无菌环境，其中两家原本都是阿吉拉的。这些工厂也为辉瑞和葛兰素史克生产有效成分，它们的问题在全世界引起了反响。但其中反应最大的还是宾夕法尼亚州的卡农斯堡——在迈兰总部，拉吉夫·马立克为自己接手的问题大发雷霆。 马立克后来解释说：“我们买下阿吉拉时，它在印度有六家工厂，它们得到了美国药监局的批准，得到了巴西国家卫生监督局的批准，得到了全世界每一家监管机构的批准。辉瑞、葛兰素史克都委托它们做药。这些工厂设施先进，一切都是机械化的，还有摄像头监控……但是在六个月后，一封警告函却甩在我们脸上。”接着他话锋一转（也许不可避免地），说起了彼得·贝克和他激进的视察方法。“他制造了一种恐慌的氛围。”马立克说道，在这种氛围下，连工人的恐惧和沉默都被当作罪证。马立克表示，不过，迈兰依然做了彻底的回应。在199个批次的药物中，公司将119个可能受手套碎屑剥落影响的批次从市场上召回，重新做了检测。他说，在这些药物中没有发现颗粒，公司也将数据交给了美国药监局。 到这时，公司已经聘请了美国药监局的一位高级官员德博拉·奥托担任高级副总裁，负责战略性全球品质和监管政策。奥托后来说：“如果我不是百分之百确信迈兰会做正确的事，我早就走人了。”就阿吉拉事件，马立克说：“我们把三家工厂关闭了将近三年。”他说这些行动是最好的示范，表明迈兰经营透明、注重品质。这是集白手套精神、一尘不染的机器的精神和“正确做事”精神于一身。 但其实，迈兰在变，而且一些员工相信，不是在变好。在公司内部，当马立克以激光一般的精准度将药物推向市场时，无论是印度还是美国的员工都开始体会到公司的变化。马立克和他的副手们似乎将速度视为重中之重，几个前员工都这样说道。一位辞职了的高管说，那些坚持遵守良好生产规范的人都感觉受到了排挤。“你太守规矩，他们就说你太慢。” 在马立克的领导下，迈兰印度公司成了培养生产力的温室。马立克本人的报酬，也部分取决于迈兰向全世界的监管机构提交了多少申请。年复一年，他和他的团队总能超额完成目标。他们的研发线总是饱和的，实验室也不断产出有利数据，提交的申请往往比公司要求的多出几十份。然而员工们（有一些据说在上司要他们篡改数据之后辞职了）却感到困惑：这些马立克亲自挑选的团队成员是已经摒弃了在兰伯西受到的训练，还是把它们带到了迈兰？ 大约一年之前，迈兰的一名前员工来到马里兰州银泉市的美国药监局总部，和一群高级官员坐下来交谈了一阵。在保密的条件下，他提出了几项特殊指控：他说在拉吉夫·马立克的领导下，迈兰在海得拉巴的研发中心已经成了一个数据作假中心，那里产生的作假手段流传到了公司在印度各处的工厂。这名举报人称，在迈兰担任关键领导职位的那些人，包括兰伯西的前员工，正在运用他们的手段操纵数据。 这名举报人指出了几项申请，那些药物将会在美国市场销售。他说，为了使某些药物的检测结果合格，迈兰将不太稳定的商业批次的样品替换成了规模较小的试验批次中的样品，因为后者更加容易控制。但他的指控中最惊人的一项，或许是迈兰的团队已经改进了欺诈手法以规避视察。他们不再从工厂的软件系统中删除受操纵的数据，因为那会在元数据中留下痕迹，被彼得·贝克这样的调查员发现。工厂的经理们会刻意破坏他们想要隐瞒的数据。他们认为，这才是瞒过调查员的好方法。 虽然美国药监局的各位官员认为这名举报人的说法可信，但奇怪的是，他们在之后的大约一年内没有采取任何行动。在美国药监局，迈兰似乎被一圈魔法保护着。这不仅是因为其首席执行官是一位美国参议员的女儿，还因为现在负责维护公司与美国药监局关系的高管，是美国药监局的前任官员德博拉·奥托。 2016年7月，那名举报人发出一封电子邮件，震动了美国药监局的各位官员。他在电子邮件中表达了对他们无所作为的沮丧。他明确指出，美国药监局对于美国患者的遭遇负有责任。他还暗示，迈兰公司的政治人脉及它和美国药监局之间的人员通道是美国药监局消极应对的原因。 他这样写道：“说实话，我对美国药监局将诈骗犯绳之以法的手段有百分之百的信心。但是我也听说，迈兰公司为美国药监局成员提供职位的策略十分见效。也许，美国药监局正在等待一出最终的悲剧在美国本土发生，因为低劣的仿制药产品未达到安全和功效标准。（就像在非洲所发生的一样，抗逆转录病毒药物没有显示出充分的功效。）” 他推测有什么力量或什么人明显在阻挠美国药监局对迈兰进行视察：“这种官僚主义场面在印度这样的国家是‘家常便饭’，但是对于美国的政府部门，我肯定有高得多的要求，毕竟美国政府是以较高的职业伦理和道德标准著称的。” 这封异常尖锐的训诫邮件在美国药监局内部引发了仓促的行动。两个月后，一个美国药监局调查员驶离印度纳西克市的主干道，开上了一条徘徊着山羊和鸡的尘土飞扬的小路，来到了迈兰公司的印度旗舰工厂。这一次，他没有事先通知。 迈兰的纳西克工厂距孟买有五小时车程，一路上会经过燃烧的农田和无人的停靠站。虽然选址荒凉，但这家工厂规模庞大，设施先进。它占地22英亩，一年能为全球的各个市场生产80亿剂药物，包括澳大利亚、非洲和美国。” “在为期九天的视察中，那名美国药监局调查员发现工厂的软件系统中充满错误提示，提示的内容有“设备故障”“断电” 和“色谱系统连接中断”。工厂的经理们显然没有调查过系统反复崩溃的原因，只是在接收到错误提示后重新检测药物。这使美国药监局怀疑崩溃都是有意造成的，就像那名举报人声称的那样。事情看来是这样的：迈兰没有删除不想要的数据，因为那样就会留下痕迹，他们的做法是主动让系统崩溃，比如让技术员拔掉墙上的电脑插头。这种手法相当引人注意，乃至美国药监局的各位官员就给它起了个名字叫“崩溃的文件”。 不到两个月的时间，又有三名调查员不打招呼就来到迈兰公司位于西弗吉尼亚州摩根敦的工厂。在那里，他们惊讶地发现了数据操纵的可疑行为。技术员在正式检测之前，先将样品注入高效液相色谱仪，似乎是为了对检测结果进行预测。另外，药物批次的检测结果出现不合格或者异常，但分析员没有按要求开展调查，只是重新检测药物，直到得出合格的结果。这不禁使人疑惑：他们还使用了什么操纵手段？ 在美国药监局的合规官员看来，软件崩溃、预检以及分析员没能调查出异常结果，这些情况都透着欺骗的意味。在信函中，他们要求迈兰做出解释，并指出纳西克工厂的错误提示“使人对数据的完整性和可靠性产生了怀疑”。这种看法对这家公司构成了严重威胁。如果美国药监局最终判定迈兰的品质问题是系统性的，而不仅限于一家工厂，那么对迈兰的处罚和制裁就会大大升级。 美国药监局的怀疑也威胁到了迈兰的诚信形象，而这个形象是公司努力经营起来的。虽然在政坛具有影响力，但迈兰仍有可能被认为和其他仿制药公司一样不可信任，无法运营一间干净的实验室。 后来和一名记者会面时，迈兰的干部刻意淡化了美国药监局的发现，解释说，“数据完整性过失”这个说法不太好，它其实涵盖许多简单的监管失误。公司的全球品质系统及合规主管R.德雷克·格洛弗（R. Derek Glover）说道：“我们没有证据表明，这些失误中有任何一项涉嫌数据欺诈。” 迈兰对纳西克和摩根敦的视察做出了强有力的回应。在和美国药监局的一系列会议、电话和通信中，公司的高级律师和人脉畅通的高管们许诺会全面配合、保持透明。他们给美国药监局发去了大量数据和分析，想以此证明公司拥有周密的品质管理系统，并且做好了自查的准备。 2017年1月，迈兰给美国药监局发了一封长长的保密信件，试图解释纳西克工厂出现大量错误提示的原因——短短七天内就出现了42条。公司的解释有好几条，首先说这些提示“和以太网线或电线的切断无关”，然后补充说：“经事后调查，尚不清楚这些断网情况是因为人为的线路干预（不小心碰掉了缆线），还是因为没有信号。”对于另一个在七天内出现150次的错误，公司给出了一个片面的解释：公司的一部分软件设置导致“无意间产生了若干重复的错误提示”。在次月的一封保密信中，迈兰向美国药监局保证事关批次发售决定的数据的完整性和妥当性不会因此受到直接的影响。 然而美国药监局并不买账。2017年4月3日，它向纳西克工厂出具了一封警告函，在公司做出改正之前，有效地暂停了对这家工厂申请的审批工作。函中指出，迈兰的品质管理系统“未能充分保证数据的准确性和完整性” 。函中还表明，美国药监局对于工厂内的错误提示始终保持怀疑：“你们的品质小组未能全面地处理错误信号，也未能确定丢失或删除的数据的范围或影响，直到我们在视察中评估了这些问题才做出回应。”消息传出，公司的股价下跌了2%。 纳西克工厂收到警告函之后不到三周，马立克和其他六名迈兰的干部来到美国药监局总部，与19位一脸不快的美国药监局官员坐在一起，试图说服他们不要对西弗吉尼亚州摩根敦的工厂采取监管行动。当官员质问他们实验室的技术员为什么没有调查异常结果，而是重新检测药物，并且只记录合格结果时，马立克的团队意识到官员们在问一个更大的问题：在迈兰到底发生了什么？这些监管者说，他们对于摩根敦的失误感到“震惊”，觉得工人的做法“极其恶劣”，并质问公司“是否让每一家工厂保持透明”。一位官员说得毫不客气：“考虑到迈兰整体的品质文化，美国药监局想知道这样的违规行为为什么会在摩根敦工厂发生。” 作为迈兰转型的代言人和领导者，马立克辩解说，迈兰公司和摩根敦工厂背后的价值观没有改变。他向一众官员解释道：“迈兰的品质哲学，就是对于数据的完整性和患者的安全绝不妥协。”为了将摩根敦工厂从美国药监局的审查中解救出来，他表示这家工厂是独一无二的，“因为我们的业务就是从这里开始的，从第一天起，这家工厂就建立在诚信原则之上”。最后，公司将没有调查而重新检测的做法归咎于一套陈旧的标准运营程序，并说它需要更新了。 这一次，公司的解释似乎奏效了。2017年5月，在两名部门员工的极力反对中，美国药监局生产品质办公室的主任托马斯·科斯格罗夫（Thomas Cosgrove）做出了一个富有争议的决定：他降低了调查员对摩根敦工厂负面评定的级别，将“官方行动指示”调为“自主行动指示”。他还主动给公司发了一封不带抬头也不向大众公开的信——在两年中，这已经是科斯格罗夫第二次调低对迈兰的不利评价等级，并且隐瞒美国药监局的回复了。” 这个决定使迈兰的摩根敦工厂暂时摆脱了美国药监局的强力审查，但它并未化解一场正在酝酿的风暴。2018年年初，来自工厂内部的一名举报人主动联系美国药监局，举报了工厂内的恶劣环境，包括人手不足和清洁不当。这名举报人称，迈兰的管理层并没有积极解决问题，他们更关心的是把“文件做成防护伞”躲避审查，美国药监局在一份备忘录中详细记录了他的指控。举报人描述了公司如何从印度调来一队员工迅速结束公司对摩根敦工厂积压的调查工作，并下令让美国的员工不得质疑他们的工作。举报人称，迈兰发展出了一套容忍欺诈的“内嵌文化”，还说一些前员工也有相同的看法。 在孟买最著名的酒店泰姬陵酒店的海景休闲区，一名曾在迈兰任职的化学家眺望着孟买港和1911年建成的那座名叫“印度门”的凯旋门。但这美景并不使他快乐。秘密来到此地，来向一位记者描述迈兰公司如何在生产过程的每个环节使用“炮制”数据，以使几十项药物申请快速通过审批系统。化学家表示，这种数据操纵是在拉吉夫·马立克和他的一群同事的领导下完成的。他说，马立克的团队将公司的印度业务打造成公司成功的核心动力，在这个过程中改变并败坏了西弗吉尼亚公司。 他还说，马立克团队运用一系列欺骗手法加快关键产品的审批进程。他们用“必要的动作”使开发数据合格，并“管理”了申请批次的生产。必要时，他们会通过更换样品生成生物等效数据。由“聪明人士”准备申请文件提交给监管机构。申请后的生产则由专门人士“安排”。公司还会咨询为监管机构所尊重的全球专家，让他们“保佑”申请文件，但同时又只向他们透露部分信息。所有这些干预手段都是为了“缩短”仿制药的开发和生产通常所需的时间。 化学家描述了工业规模的数据操纵是如何流畅进行的。他说研发部门会在生产的每一个环节部署团队，以处理不合格的数据。马立克在每个生产系统都安插了自己的人，他们的行动完全同步。“一个人开口说一句话，其他人就能接下去把它说完。” 化学家补充说，马立克的人不需要很多指示就能执行他的意图，“他根本不需要下什么具体命令。”他还说，他们的目标是让药物尽可能快地上市，马立克手下的人会想方设法达成这个目标。 在每一个步骤，他们都会使用变通的方法，比如使用隐藏的设备、对检测动手脚以及偷偷使用替补数据。检测过程转移到工厂并且扩大规模时，会出现因为批次变大而无法通过的情况。化学家说：“这时他们就打电话，而不会发送电子邮件。他们会从分析组抽一个人去品控组，动一下数据，然后数据就干净了。 “再接着就是商业化了，即大规模生产，这一步控制起来要困难得多。“商业批次会在稳定性检测中失败。”化学家说，而对策也依然是数据操纵，“调整一下参数，杂质就不会出现了。”每一个步骤，“都有研发组的人来展示怎么弥补问题”。 在这样一套体系下，好几种产品的数据在提交给美国药监局审批之前就经过了操纵，化学家说，这也是促使他离开迈兰的原因。 迈兰的总法律顾问布赖恩·罗曼（Brian Roman）表示，公司“坚定而强力”地否认数据操纵的指控。他指出，美国药监局并未证实公司有任何此类行为。他对一名记者说：“如果有人告诉你，他有我们调换样品的证据，我认为他是在对你说谎。”他还说，不管谁提出这样的主张，都有义务“出具一份可以作为调查依据的报告”。实际上，那个化学家的确这样做了。辞职后，他曾书面向几个高级经理详细说明他的指控。” 在那个海景休闲区，化学家表示美国药监局调查员彼得·贝克发现了那个与正式的检测系统并行的隐秘系统，这是“准确摸到了印度的脉搏”。“每一次命令都是从上面来的。”他无声地哭了，泪水从脸庞滚落，“这个行业的事情，真是太脏太脏了。” （本文摘编自 《仿制药的真相》。） 《仿制药的真相》 【美】凯瑟琳·埃班 著 高天羽 译  民主与建设出版社 2020年10月出版 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END

起初是一条小溪流，向东而下，汇聚江河，于是便有了孕育希望、生生不息的金鸡湖。 同样的，从最开始的三五好友胡同雅集，从北京一路朝外出发，同写意论坛的足迹逐渐遍布中国，伸向海外。中国新药英才的精神家园与中国新药思想的发源地，就此成势。 宋代秦观词云：“金风玉露一相逢，便胜却人间无数。”当走过二十载春秋的同写意，遇见本土创新药涌现的苏州，一场翘首以盼的庆典由此上演。 7月11日晚，同写意20周年庆典晚会暨同写意新药开拓奖颁奖典礼在金鸡湖凯宾斯基大酒店盛大举行。 第一篇 广播情景秀，梦回那些年 写意，是中国绘画的一种表现手法，形简而意丰。写意，也成为同写意一以贯之的服务风格，求韵而熨贴。 仁者乐山，智者乐水，同写意活动亦爱在一方山水间，取人文之雅趣。如果对上百期的论坛积累具象化，贵宾级的航空服务可谓一个合适的描述。 现场，同写意团队表演“航班起飞前情景秀”，祝愿T20大会顺利启航。 第二篇 朋自远方来，不亦乐乎？ 感谢药明生物、翊曼生物、东方略对本次活动的协办支持。 作为致辞代表，药明生物名誉总裁及CEO高级顾问周伟昌（左）、翊曼生物董事长张建新（右），分别向到场的300多位嘉宾表示欢迎和问候。 礼品支持：感谢锦波生物、北正干细胞、贝肤美容科技、新东澳集团、中道糖业 第三篇 投我以木桃，报之以琼瑶 新通药物副总经理张强，代表公司董事长张登科向同写意赠送“何尊”复制品，感谢同写意为国民健康做出的贡献。 东富龙集团董事长郑效东以一个琉璃锦鲤艺术品，祝贺同写意成立20周年流光溢彩，像鲤鱼跳龙门一样再创辉煌。 百林科董事长陈志赠送一件《八骏奔腾》青铜器，希望同写意继续发挥带头马的作用，带领产业同仁穿越周期。 驯鹿生物董事长张金华，带来一座飞翔的神鹿塑像，也希望同写意帮助大家飞出资本寒冬的阴霾。 苑东生物董事长王颖赠送一幅山水画，祝福围绕同写意而建立起来的生态，像峨眉山群一样，各美其美，互相成就。 博腾股份董事长居年丰也为同写意赠送了一件草书书法作品。 同写意20岁生日，收到了上百家企业发来的祝福，送来的花篮，赠送的礼物。罗欣药业、依科赛生物、上海安必生制药、广州九泰药械都为同写意20周年庆赠送了精美的纪念品。 《诗经》曰：“匪报也，永以为好也！”程博士把无尽的感恩与致敬都融入一支片子，献给了现场和未能莅临的朋友们。 程增江：20年时间，很多人和事都变了。可仿佛一切都没有变，所有的一切只是躲进了时间的缝隙，慢慢化作技术人生的一部分。愿我们经历的这些人和事，如一只安稳的小船，在时代的洪流里，给我们每个人心安。二十年来要感恩的人、要致敬的人太多太多，所有的致敬和祝福都融汇在下面这部纪录片里。 第四篇 二十年，二十药，二十人 T20大会发布同写意新药开拓奖 过去20年，中国医药创新取得了巨大成就。为了树立中国医药行业创新典范，同写意发起了“同写意新药开拓奖”评选。 奖项经过药渡、弗若斯特沙利文、药智网、医药笔记、深蓝观五家媒体和数据支持，结合线上投票形式，并邀请20位行业细分领域的专家参与讨论，在评委会主席朱迅以及评委会副主席李靖的主持下，最终评选出20款新药和20位创新开拓人物。 评委会副主席-药渡创始人李靖博士发布【同写意新药开拓奖：20年，20款药】 深蓝观创始人兼主编王晨发布【同写意中国新药开拓奖：20年，20人】 颁奖人：中国食药促进会会长毛振宾，同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅，中科院上海有机化学研究所研究员马大为 颁奖人：原力生命科学董事长孙勇奎、华润三九董事长邱华伟、同写意新药英才俱乐部理事长杜涛 同写意英才俱乐部理事长杜涛也在现场宣布一个特别奖项：同写意创新药导师。百济神州总裁吴晓滨、同写意创始人程增江共同为获奖者朱迅教授颁奖。 第五篇 大笑能几回，相逢须醉倒 “悠悠迷所留，酒中有深味。” 表彰发布和颁奖仪式结束后，朱迅教授、百济神州总裁吴晓滨、同写意创始人程增江、同写意英才俱乐部理事长杜涛、东方略&东方高圣创始人陈明键，共同为晚会祝酒。 同写意新药英才俱乐部原副理事长，以岭药业原研究院院长、第九届中国音乐金钟奖原创作品金奖获得者田书彦，为现场来宾带来《祝酒歌》。 第六篇 节拍一响，好戏登场 20周年的庆典盛会，怎能不手之舞之，足之蹈之？ 如果用一种艺术来展现创新药开发的群策群力、前后相交，那么，融合了各样习俗、信仰和仪式的探戈，无疑是颇为合适的选项。 齐济投资管理合伙人张莉、驯鹿生物董事长张金华、立迪生物董事长闻丹忆，以及益诺思总裁常艳四位药界巾帼，与舞伴共同带来一支舞蹈《黑池探戈》。立迪生物董事长闻丹忆，还外带来伦巴舞蹈《The Joker and The Queen》。 同写意的姑娘也为嘉宾们舞上一支舞蹈《神姬》。 圣诺医药创始人、董事长兼CEO陆阳一展歌喉，分别以《等待》、《O sole mio》两首经典歌曲，将晚会氛围推向新高。 “春风十万里，十万好消息。”医药行业投资人、中关村天使百人会常务理事肖虎一首《春风十万里》，唱出业界对创新资本市场的共同期盼。 辽宁省第八届民族器乐展演银奖获得者程彦杰，表演了《扬鞭催马送粮忙》。 辽宁省音乐协会会员、大连中老年全国第二届即兴伴奏一等奖获得者孙涛，中国音乐学院校外音乐考级辅导教师、中国大众艺术家协会会员张和群，也以《打虎上山》《老朋友进行曲》给晚会再添欢愉。 第七篇 新友与故交，明年再相邀 写意二十载，难忘今宵。 生命是一场不留余地的求索。前行的路上，勇敢地去奔赴自己绚烂的理想。相信不远的将来，迎接我们的定是花开万里，新药绽放。 下一个20年，再陪诸君醉笑三万场。 第八篇 写意出品，必是精品 同写意秘书处团队 同写意张蕊 行诚生物刘肖 晚会嘉宾名单 （上下滑动查看更多） 1 . 白　戈：国通新药COO 2 . 包元武：斯丹姆上海首研/北京首研总经理 3 . 才　源：星眸生物联合创始人/CEO 4 . 曹　进：同写意首席战略/人才官 5 . 常　艳：益诺思总裁 6 . 畅　蓓：大橡科技副总裁 7 . 陈　功：神曦生物创始人、CSO 8 . 陈锦辉：格兰科医药创始人 9 . 陈　磊：中晟全肽董事长 10 . 陈明键：东方略、东方高圣创始人 11 . 陈　晓：耀乘健康科技 CEO 12 . 陈　旭：依科赛生物创始人/董事长 13 . 陈育新：普莱医药创始人/董事长兼CEO 14 . 陈秩静：百吉生物联合创始人/CEO 15 . 成森平：三迭纪医药创始人/CEO 16 . 程　昊：爱博优睿首席科学家 17 . 程思奇：同写意总裁 18 . 程增江：同写意创始人、董事长 19 . 单国洪：武田制药全球高级副总裁/武田中国总裁 20 . 邓建良：天汇资本合伙人高级副总裁 21 . 丁功捷：荣捷生物创始人/总经理 22 . 董　方：正帆百泰总经理 23 . 窦昌林：博安生物研发总监兼COO 24 . 杜　涛：埃格林医药董事长 25 . 杜　新：埃格林医药CEO 26 . 段英桐：沈阳光大制药总经理 27 . 范　开：富进生物董事长/总经理 28 . 房健民：荣昌生物CEO 29 . 冯　亮：祜宇生物创始人/CEO 30 . 甘　馨：通瑞生物研副总裁 31 . 高　璐：圆因生物CEO 32 . 龚兆龙：思路迪医药创始人/董事长兼CEO 33 . 郭尚旭：东富龙市场部VP 34 . 何晓斌：劲帆生物创始人 35 . 贺　毅：中欧生命科学联盟名誉主席 36 . 黄丹洁：拜耳处方药事业部副总裁、中国合作创新中心负责人 37 . 黄反之：分享投资创始合作人 38 . 黄廉丰：晶云药物首席科学家 39 . 黄茜丹：龙沙生物中国区商务负责人 40 . 黄　强：MERIT 迈睿医疗 中国区总经理 41 . 黄　青：百力司康CTO 42 . 黄权华：华润三九创新业务事业部副总经理 43 . 黄　玮：安腾瑞霖董事长 44 . 黄宇翔：百吉生物TMC总经理 45 . 回爱民：惠正奇医药创始人/董事长，同写意mRNA首席顾问 46 . 姬　伟：鼎晖投资董事总经理 47 . 贾国栋：和元生物CEO/总经理 48 . 江必旺：纳微科技创始人/董事长 49 . 金纯洲：格力美特董事长/CEO 50 . 靳照宇：明济生物创始人/CEO 51 . 居年丰：博腾股份董事长 52 . Kas Subramanian：印度国家工程院院士，CEO of Differentia 53 . 雷继峰：安必生制药创始人/董事长 54 . 李付鸾：达尔文起点总经理 55 . 李继刚：诺思格CMO 56 . 李景荣：劲方生物CTO 57 . 李　靖：药渡董事长 58 . 李莉娥：人福集团副总裁、总工程师 59 . 李明新：思鹏生物创始人/CEO 60 . 李　强：九泰药械总经理，同写意医药器械俱乐部秘书长 61 . 李　强：翊曼生物副总裁 62 . 李新燕：方拓生物CEO 63 . 李亚博：依利特科技总经理 64 . 李益楠：星耀资本总经理 65 . 李英骥：爱思益普生物CEO 66 . 李　智：智享生物创始人/CEO 67 . 李子坤：锐拓生物联合创始人/董事长 68 . 梁　俊：矩阵生物首席科学家 69 . 林　爽：松山湖科学城发展集团董事、总经理 70 . 刘　彪：曦尔瑞CGT中心实验室VP 71 . 刘　斌：深研生物首席营销官 72 . 刘海燕：泰格医药早期临床VP 73 . 刘家朋：汇像科技CEO 74 . 刘　骏：复百澳生物创始人/总经理 75 . 刘利平：君圣泰创始人/CEO 76 . 刘　亮：楚昌基金总裁，九州通产品战略部总经理 77 . 刘梦涵：康桥医疗健康设施平台商务总监 78 . 刘前进：奥星集团副总裁 79 . 刘　荣：玻思韬创始人/董事长兼CEO 80 . 刘　肖：行诚生物副总裁，同写意新基建首席品牌官 81 . 刘雅容：沙砾生物CEO 82 . 刘　扬：礼来中国创新合作中心总监 83 . 刘永生：华箐聚美总经理 84 . 刘长茹：海步医药创始人/董事长 85 . 刘照关：为度生物创始人/董事长 86 . 刘振飞：罗欣药业高级副总裁 87 . 柳　达：华润正大生命科学基金董事总经理 88 . 娄　实：和其瑞医药联合创始人 89 . 鲁先平： 微芯生物创始人/董事长 90 . 鲁薪安：希济生物CEO 91 . 陆　阳：圣诺医药创始人/董事长兼CEO 92 . 罗　芳：皓阳生物副总裁 93 . 罗　亮：利穗科技副总经理 94 . 罗振革：上海科技大学生命科学与技术学院执行院长 95 . 马大为：中国科学院院士，中国科学院上海有机化学研究所研究员 96 . 马丹丹：歌路资本管理合伙人 97 . 马　璟：泰楚生物董事长，同写意非临床研究俱乐部顾问 98 . 毛　化： 沙利文大中华区合伙人兼董事总经理 99 . 毛振宾：联合国国际生态生命安全科学院院士，中国食药促进会会长 100 . 牟　岚：百奥泰副总经理，全球法规注册申报事务负责人 101 . 牟一萍：纳微科技总经理 102 . 牛张明：德睿智药创始人/CEO 103 . 庞俊勇：百林科董事 104 . 彭　健：泽璟制药药物开发和注册策略执行副总裁 105 . 戚亦宁：泰陇创投合伙人 106 . 齐学兵：海金格创始人/董事长 107 . 钱　锋：清华大学药学院院长 108 . 秦民民：乐普生物CTO 109 . 邱东旭：康希诺生物联合创始人/执行副总裁 110 . 邱华伟：华润三九董事长 111 . 任爱国：茵创昕生物总经理 112 . 商院芳：赛桥生物创始人/CEO 113 . 尚小云：茂行生物创始人/CEO 114 . 邵　军：同宜医药COO 115 . 申华琼：纽欧申医药创始人/CEO 116 . 沈　宏：罗氏中国创新中心负责人、全球高级副总裁 117 . 沈立新：新东澳生物科技集团董事长 118 . 施开亮：大智汇控股集团董事长 119 . 史　哲：康哲生物总经理 120 . 宋豪麟：比邻星创投合伙人 121 . 宋芸娟：干细胞者说创始人 122 . 苏彦景：美纳智信生物医药董事长 123 . 苏　勇：烁谱科技董事长 124 . 隋滋野：乐普生物执行董事/CEO 125 . 孙　静：玮驰仪器总经理 126 . 孙敏敏：易慕峰创始人/董事长兼CEO 127 . 孙　涛：宜明生物联合创始人、副董事长 128 . 孙晓丹：歌路资本创始人 129 . 孙晓路：比邻星创投创始合伙人 130 . 孙勇奎：美国国家工程院院士，原力生命科学董事长 131 . 唐勇刚：楚天科技高级副总裁 132 . 陶春蕾：安徽万邦医药创始人/董事长 133 . 陶　恩：招商局资本执行董事 134 . 陶维康：齐鲁制药集团副总裁兼全球创新研发体系总经理 135 . 田敏卿：奥萨医药总经理 136 . 田书彦：以岭药业原研究院院长 137 . 田文志：宜明昂科董事长 138 . 童伟勤：玻思韬控释药业总裁、CSO 139 . 童友之：开拓药业创始/董事长 140 . 汪枫桦：朗信生物创始人/CEO 141 . 王　晨：深蓝观创始人/主编 142 . 王　逢：乐纯生物创始人/总裁 143 . 王　刚：恺佧生物创始人/CEO 144 . 王汉明：滨会生物副总裁 145 . 王佳钧：FTA副总经理 146 . 王劲松：和铂医药创始人/董事长兼CEO，诺纳生物董事长 147 . 王奎锋：勤浩医药创始人/CEO 148 . 王立群：星奕昂生物创始人/董事长兼CEO 149 . 王　强：中健云康副总 150 . 王青松：清普生物创始人兼CEO 151 . 王庆华：银诺医药创始人/董事长 152 . 王全军：赛赋医药CEO/CSO 153 . 王苏东：信达生物市场准入和政府事务总监 154 . 王廷春：博济医药创始人/董事长 155 . 王　维：诺思格副总经理 156 . 王　霞：普洛斯市场副总裁、兴航普洛斯总经理 157 . 王旭东：烁谱科技首席科学家 158 . 王亚宁：瑞宁康生物CEO 159 . 王延涛：迈邦生物创始人/CEO 160 . 王印祥：加科思药业创始人/董事长兼CEO 161 . 王　颖：苑东制药董事长 162 . 王永华：复星医药国内营销执行总裁 163 . 王在琪：应世生物创始人/董事长兼CEO 164 . 魏化伟：东抗生物创始人/总经理 165 . 魏　君：睿健医药联合创始人/CEO 166 . 魏紫萍：百力司康生物创始人/CEO 167 . 温　洁：澎立生物VP 168 . 文　雯：焕一生物创始人/CEO 169 . 文永均：圣诺生物董事长 170 . 闻丹忆：立迪生物董事长兼执行总裁 171 . 吴　敏：赛生医药首席业务发展官 172 . 吴声积：摩根士丹利医疗健康行业首席分析师 173 . 吴晓滨：百济神州总裁兼首席运营官 174 . 吴义军：安升达亚太区总经理 175 . 吴振华：嘉因生物董事长/CEO 176 . 向德军：天择资本董事长 177 . 萧柏明：同写意药学院长 178 . 肖昌春：赛诺菲中国研究负责人，赛诺菲研究院院长 179 . 肖　虎：医药行业投资人、中关村天使百人会常务理事 180 . 肖志华：奥浦迈创始人/董事长 181 . 谢博华：楷拓生物副总裁 182 . 谢建平：浩博工程总经理 183 . 谢　炘：中国生物制药执行董事/资深副总裁 184 . 须　涛：智核生物创始人/CEO 185 . 徐　百：纳晶创始人 186 . 徐建平：亦笙科技董事长 187 . 徐茏林：金仪盛世董事长 188 . 徐文洁：银诺医药首席商务官 189 . 徐希平：奥萨医药董事长兼首席科学家 190 . 徐　璇：奥星集团高级副总裁 191 . 徐元元：克睿基因创始人/董事长 192 . 玄振玉：苏州大学药学院中药系主任、玉森新药创始人 193 . 薛李冰：四平精细化学品董事长 194 . 鄢和新：赛立维生物创始人/董事长 195 . 阎水忠：再鼎医药全球研发首席运营官 196 . 燕　鹏：恒瑞医药政府项目部负责人 197 . 杨庚成：东曜药业副总裁 198 . 杨焕凤：原启生物联合创始人/CEO 199 . 杨建新：基石药业CEO兼研发总裁/执行董事 200 . 杨　林：博生吉医药创始人/董事长/CEO 201 . 杨士豹：宁丹新药创始人/董事长 202 . 杨晓峰：河南省医学科学院党委委员、副院长 203 . 杨炎俊：中健云康董事长/CEO 204 . 杨一杰：汇芯生物联合创始人/CEO 205 . 杨志坚：云桥璞瑞生物创始人/CEO 206 . 叶　峰：创胜集团首席运营官 207 . 由春娜：博安生物研发中心高级副总裁 208 . 余善宝：药石科技副总裁 209 . 俞丽华：药明生物COO 210 . 喻　峰：新旭医药副总经理 211 . 袁安根：天汇资本董事长 212 . 袁建栋：博瑞医药创始人/董事长 213 . 袁　黎：康桥医疗健康设施平台董事总经理 214 . 臧　鹏：科济药业副总裁 215 . 詹北斗：怀雅特总经理 216 . 张　超：派真生物CEO 217 . 张　丹：俄罗斯工程院院士，谱新生物董事长 218 . 张冠亚：扬州中宝药业董事长 219 . 张国雄：德勤中国总经理 220 . 张　洪：博格隆创始人/总经理 221 . 张佳春：同写意总经理 222 . 张建新：翊曼生物董事长/总经理 223 . 张健存：恒诺康创始人/董事长 224 . 张金保：妙顺生物创始人/董事长兼CEO 225 . 张金华：驯鹿生物创始人/CEO 226 . 张　荔：成都医学城管委会副主任 227 . 张　莉：齐济投资创始管理合伙人 228 . 张　倩：康方生物投资者关系总监 229 . 张　强：新通药物副总经理 230 . 张淑宁：霍德生物医学副总裁 231 . 张树明：汉邦科技VP 232 . 张苏华：中国研究型医院学会医工转化与健康产业融合专委会副主委兼秘书长 233 . 张　琰：镁伽科技联合创始人 234 . 张彦涛：泰励生物创始人/董事长 235 . 张　影：粒影生物创始人/CSO 236 . 张　宇：中源协和CSO 237 . 张玉斌：亚盛医药SVP 238 . 张玉华：广生中霖总经理 239 . 张裕民：中美核医学与分子影像学会荣誉主席，同写意核药顾问 240 . 张　战：卫光生物董事长 241 . 张　铮：百林科副总裁 242 . 张志民：前沿生物Head of BD 243 . 章　铮：和记黄埔医药政府事务高级总监 244 . 赵思昆：健康未来副秘书长，药聚汇CEO 245 . 赵铁冬：迈邦生物副总裁 246 . 赵孝斌：海昶生物创始人/董事长 247 . 赵　涌：北正干细胞董事长 248 . 赵　郑：北京融华汇投资管理有限公司董事长 249 . 赵忠斌：安进法规政策负责人 250 . 镇学初：苏州大学药学院特聘教授 251 . 郑效东：东富龙集团董事长 252 . 郑永生：创东方东立基金创始合伙人 253 . 郑玉芬：约印医疗基金董事长、创始人 254 . 钟宏亮：沃臻生物COO 255 . 仲维学：达科为生物科学事业部副总经理 256 . 周超泽：方正证券医药首席分析师 257 . 周国瑛：亦诺微医药创始人/董事长兼CEO 258 . 周　胜：利穗科技副总经理 259 . 周淑华：Citeline首席分析师 260 . 周伟昌：药明生物名誉总裁及CEO高级顾问 261 . 朱芳芳：血霁生物创始人/董事长 262 . 朱海健：力品药业总裁 263 . 朱晋桥：倚锋资本董事长 264 . 朱　敏：健新原力高级副总裁兼CDMO运营部负责人 265 . 朱向莹：恒驭生物创始人/CEO 266 . 朱　迅：同写意新药英才俱乐部创始理事长 267 . 朱一翔：康日百奥副总经理 268 . 朱　义：百利天恒创始人/董事长 269 . 邹继娇：生物岛产服总经理 END 相关链接 （上下滑动查看更多） • 现场丨百位新药创始人研讨全链条支持医药产业创新发展政策 • 现场 | 聚焦创新工艺，成就医药产业未来 • 现场｜烟花三月下扬州，打造生物医药新质生产力 • 现场｜万物皆可偶联，见证XDC无限可能 • 现场｜天府盛宴，花重锦城，XDC产业乘风而起 • 现场 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深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769，点击↑图片查看议程，扫码领取免费入场券： 文章来源：齐物论 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命疾病，总体五年生存率低于7%。治疗PDAC的一线化疗药物通常由于内在或获得性耐药而无效，其化疗耐药与细胞外基质（ECM）的极端纤维化重塑有关。PDAC ECM的特点是其高硬度和致密的基质，这些基质特性和相关的高间质液压力在很大程度上被认为通过充当限制药物递送至肿瘤的物理屏障来影响化疗耐药性。最近研究表明，化学疗法和ECM消耗因子的联合给药可以显着提高PDAC小鼠的存活率。然而，这些基于动物模型的疗法尚未在人类PDAC试验中显示出疗效，表明ECM可能在驱动PDAC化疗耐药性方面发挥着额外的作用。 (Sarah C. Heilshorn，斯坦福GEBALLE先进材料实验室（GLAM）主任。其团队主要研究涉及用于脊髓和血管再生的组织工程，设计用于干细胞疗法的注射材料，以及设计用于研究细胞定向迁移（即趋化性）的微流控装置。) 近日，美国斯坦福大学材料科学与工程系的Sarah C. Heilshorn教授率领其团队开发了一种可定义和调谐的三维（3D）矩阵。该矩阵模拟体内胰腺导管腺癌（PDAC）ECM的关键生化和机械特性，并支持体外患者来源的PDAC类器官的长期培养和传代。作者团队利用该技术体外培养了3名患者的PDAC类器官，验证了细胞外基质硬度通过CD44受体与透明质酸相互作用，介导PDAC化疗耐药性的相关性。 ECM刚度驱动PDAC化疗耐药性： 体内PDAC ECM的多表现为纤连蛋白和透明质酸的沉积。为了在体外模拟PDAC ECM的这些生化成分和机械特征，设计了一个由HA和弹性蛋白样蛋白（ELP）组成的可定义和可调的3D基质，称之为HELP。通过分别调整HA和ELP上苯甲醛和肼基团之间的聚合物浓度和化学交联密度，实现了生理相关刚度范围的HELP配置。 患者来源的 PDAC 类器官被解离成单细胞悬浮液，并封装在不同硬度的 Cultrex 或 HELP 基质中。与Cultrex水凝胶相比，封装在HELP基质中的PDAC类器官具有初始增殖延迟，但在7-14天内表现出相似的总直径增长率。用100 nM吉西他滨处理~75μm直径的PDAC类器官以验证耐药性。与HELP Low和Cultrex基质相比，在HELP High基质中培养的类器官具有较低的凋亡标志物水平，并且对吉西他滨治疗的耐药性更强。所有水凝胶都具有相似的微观结构和大分子扩散特性，确保吉西他滨的递送没有差异。从这些数据反应了基质相互作用是模型中PDAC类器官化疗耐药性的关键驱动因素。 图 ECM刚度驱动PDAC化疗耐药性 硬基质中长期培养会导致化疗耐药性： 为了探索长期暴露于高硬度下PDAC化疗耐药性的动态变化，在不同刚度基质中培养PDAC类器官并于一次和四次传代后测试它药物敏感性。在HELP High内进行四次传代后，PDAC类器官对吉西他滨的耐药性与第1次传代期间的治疗相比增加，而HELP Low和Cultrex基质中无显着差异。 此外，另外两种一线化疗治疗，紫杉醇和氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的组合也获得了类似的结果，其中在较硬的基质中观察到更强的化疗耐药性。对于另外两个PDAC患者来源的样本，也获得了类似的结果。基于这些结果作者团队提出了两种机制假设：（1）化疗耐药基因型的遗传克隆选择，以及（2）细胞向更耐化学的表型转变表型。 图 硬基质中长期培养会导致化疗耐药性 药物外排转运蛋白介导PDAC化疗耐药性： 为了验证基质介导的药物敏感性是由可塑性类器官刚度驱动，检测与化疗耐药相关的蛋白质标记物表达。如细胞表面药物外排转运蛋白的蛋白质表达增加可通过将治疗剂动态泵出癌症细胞而导致化学耐药。几种通常与PDAC和/或吉西他滨耐药性相关的ABC家族药物外排转运蛋白在刚性HELP High基质中的类器官中显著上调，特别是ABCG2。在将PDAC类器扩增四代后，将类器官解离成单细胞，并用活细胞可渗透的DNA染色剂Hoechst 33342处理（ABC家族转运蛋白可以转运Hoechst）。与HELP Low相比，在HELP High培养的类器官具有显著更高的细胞外排能力。使用ABCG2转运蛋白小分子抑制剂（Ko143）处理两小时，将导致在不同硬度基质中培养的类器官外排能力都显著降低。 测试外排细胞是否表现出增加的化学抗性，通过荧光激活细胞分选（FACS）对进行分选，并收集以进行进一步分析。培养9天后，与G0/G1细胞和对照群体相比，外排能力强的细胞对吉西他滨治疗更具化学耐药性，这与假设一致，即外排泵功能的增加会导致化学耐药性的增加。 图 药物外排转运蛋白介导PDAC化疗耐药性 HA介导刚性基质中的PDAC化疗耐药性： PDAC ECM 是一种动态环境，由多种聚合物成分组成，包括纤连蛋白和 HA，它们分别通过整合素和 CD44 结合介导癌细胞/ECM 相互作用。为了探索RGD信号转导的作用，将ELP的氨基酸序列打乱。PDAC类器官在没有RGD配体的情况下，ABCG2在 HELP RDG High 中同样上调。虽然RGD的去除略微抑制了刚性对化疗耐药性的促进，但这些结果表明，RGD信号对于类器官扩增和高刚度基质中化学耐药性的建立都不是必需的。 探索HA对PDAC类器官的影响，用惰性八臂聚乙二醇（PEG）聚合物代替HA，以制造ELP-PEG的基质。尽管去除了HA，但PDAC类器官在ELP-PEG Low基质和High基质的传代中扩增迅速。但是与ELP-PEG Low基质相比，在ELP-PEG High中扩增的PDAC类器官在四次传代后丢失了ABCG2上调的特性。综上所述，HA信号通过ABCG2上调在PDAC化疗耐药性中起着更加重要的机制作用。 图 HA对PDAC化疗耐药性的影响 HA-CD44信号传导介导PDAC类器官化疗耐药： 探索 HA-CD44 相互作用促进化疗耐药性的假设，在 PDAC 类器官中测量 CD44 表达的变化。在HELP High基质中培养的所有三种患者系的PDAC类器官显示CD44的mRNA表达与蛋白水平均增加。 在患者来源的PDAC类器官中通过CRISPR / Cas9敲除CD44基因，对 CD44 阴性细胞进行分选与类器官培养。与野生型类器官相比，在 HELP High 基质中培养的 CD44 KO 类器官显着降低了 ABCG2 的表达。此外，HELP High中的CD44 KO PDAC类器官对吉西他滨治疗的耐药性没有增加。同样在 HELP Low 和 HELP High 中培养的 CD44 KO 类器官对紫杉醇的化学敏感性增加。吉西他滨和紫杉醇的敏感性已被证明通过ABCG2 外排泵轴进行调节，进一步强调了 HA-CD44 信号传导与 ABCG2 活性在基于刚度的化疗耐药性中的关键性。 图 HA-CD44信号介导PDAC类器官化疗耐药性 刚度介导的PDAC化疗耐药是可逆的： 最近的研究表明，PDAC肿瘤微环境中HA的降解可以提高小鼠模型的存活率，并假设它会导致药物向肿瘤的递送增加。在 HELP 中培养 PDAC 类器官，总共进行了 7 次传代。在第四次传代中，每个基质中的细胞子集被切换到相反刚度的基质中。从一个基质切换到另一个基质之后，PDAC单细胞和类器官短时间保留了其初始基质刚度的影响。然而，在相反的刚度基质中又经过三次传代后，先前刚度的影响丢失了。CD44 和 ABCG2 的过表达在相反刚度基质内的几次传代后也是可逆的。结果说明，PDAC类器官可以动态地改变其表型和药物敏感性，以响应高刚度基质中HA介导的CD44相互作用，逆转基质刚度可能会使PDAC类器官对吉西他滨治疗重新敏感。 图：刚度介导的PDAC化疗耐药是可逆的 小结： 作者团队的实验强调了如何利用可调谐工程矩阵来揭示ECM在驱动人类癌症类器官表型和药物反应中的机制作用。这些结果表明，用靶向基质刚度和/或细胞-ECM相互作用（如HA-CD44相互作用）的机械疗法治疗PDAC肿瘤可以提高肿瘤药物敏感性，进一步与抗癌药物联合使用可以有效改善患者预后。值得注意的是，目前正在胰腺癌中探索几种靶向细胞-ECM信号通路的机械疗法，强调了在开发抗癌治疗时考虑ECM信号传导影响的重要性。此外，作者团队确定了药物外排泵表达响应阻断剂的对化学耐药性的重塑性，并提出了一种潜在的机制，说明为什么外排泵抑制剂在临床上对肿瘤致敏无效。未来致敏化疗耐药PDAC肿瘤的策略可能需要针对转运蛋白表达改变来源的联合疗法，例如此处确定的ECM特性。 参考文献: Bauer L LeSavage, Daiyao Zhang, Carla Huerta-López, et al. Engineered matrices reveal stiffness-mediated chemoresistance in patient-derived pancreatic cancer organoids. Nat Mater. 2024 Jul 4. https://www.nature.com/articles/s41563-024-01908-x END 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769，上下滑动查看详细议程： 7月18日上午：主论坛 探索类器官星辰大海 9:00-9:30 集成生物传感器的器官芯片 李晨钟  教授 香港中文大学（深圳）生物传感和生物电子实验中心主任、医学院生物医学工程教授 9:30-10:00 Organotypic and microphysiological tissue models for translational pharmacology Volker Lauschke 教授 卡罗琳斯卡医学院 教授 德国Fischer-Bosch临床药理研究所（IKP）副所长 上海合珀生物科技有限公司 首席科学家 10:00-10:30 基于iORGAN模型系统的病理解析与药物筛选 吴迪 博士 淇嘉科技（苏州）有限公司   CEO 10:30-10:50 茶 歇 10:50-11:20 3D打印肿瘤类器官芯片 苟马玲 研究员 四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室研究员 11:20-11:50 类器官在精准医学中的应用与前景 林鑫华 主任 复旦大学生命科学学院院长,遗传工程国家重点实验室主任 11:50-12:20 圆桌讨论：类器官与器官芯片过去，现在与未来 主持人：高正良，上海大学教授 邱潇，博士，上海市食品药品检验研究院副院长，国家药监局高级研修学院特聘专家 李亮，南方科技大学医学院药理学系博士生导师，类器官平台主任 吴迪 博士  淇嘉科技（苏州）有限公司   CEO 苟马玲，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室 李向东，中国农业大学教授 12:20-14:00 午餐&休息 7月18日下午：论坛一 类器官研究进展与转化研究 14:00-14:30 类器官在新发传染病研究中的应用 李存 教授 周婕教授课题组成员，港大微生物系的研究助理教授 14:30-15:00 高仿生的类器官病理及生理模型在新药早研及安评中的应用 畅蓓 博士 北京大橡科技有限，商务拓展副总裁 15:00-15:30 类器官无动物源培养及其关键技术—CulX产品的优势与应用 梁俊 教授 博士生导师  矩阵生物首席科学家 15:30-15:50 茶 歇 15:50-16:20 基于类器官技术的临床个体化精准诊疗研究与应用 李新宇 博士 山东省立医院肿瘤微创科  16:20-16:50 骨衰老与骨类器官转化研究 苏佳灿 主任 上海交通大学医学院附属新华医院 骨科主任 16:50-17:20 肿瘤类器官及样本库助力精准医疗 蒋明 研究员 浙江大学 17:20-17:50 临床生物样本库肿瘤类器官平台建设与转化应用 孙海涛  研究员 南方医科大学珠江医院临床生物样本资源中心  7月19日全天：论坛一 类器官前沿应用 9:00-9:30 基于微流体环境调控的血管化器官芯片技术 岳涛 副研究员 上海大学副研究员 9:30-10:00 基于生物制造技术的组织器官构建 熊卓 教授  清华大学教授 10:00-10:30 嗅上皮类器官培养体系建立及在组织稳态调控和再生研究中的应用 余逸群 研究员 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 研究员 10:30-10:50 茶 歇 10:50-11:20 话题确认中 高正良 教授 上海大学教授 11:20-11:50 类器官行业标准化与第三方体系建设 周健   中国科学院大学温州研究院  特别研究助理|博士后 11:50-14:00 午餐&休息 14:00-14:30 组织来源类器官及其样本活库在转化医学和新药创制中的应用 何康信 博士 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室 转化医学助理研究员，博士，肿瘤遗传咨询师 14:30-15:00 用于免疫治疗研究的肿瘤类器官技术 刘 鹏 教授 清华大学医学院副教授 15:00-15:30 脑类器官技术及其在脑发育和脑疾病模拟应用 马少华  教授 清华大学深圳国际研究生院副教授、博士生导师 15:30-16:00 类器官在晚期肿瘤（胸腹水）中的应用 刘劝 博士 江南大学副主任医师，副教授，硕士生导师，生物治疗中心副主任 16:00-16:30 人肿瘤类器官的构建和药物应用 王亚龙，副研究员 广州国家实验室 7月18日下午：论坛二 3D细胞培养与类器官构建 14:00-14:30 基于3D打印的抗癌粒细胞研究与转化 乐文俊 副研究员 上海干细胞临床转化研究院院长助理，特聘研究员 14:30-15:00 生物3D打印类器官技术及其初步应用探索 陈建伟  研究员 中山大学药学院（深圳） 研究员 15:00-15:30 Tecan类器官3 in 1自动化方案 范丽霞  博士 帝肯（上海）实验器材有限公司产品经理 15:30-15:50 茶 歇 15:50-16:20 生物材料与类器官芯片构建 刘杰 教授 中山大学生物医学工程学院，教授/博士 16:20-16:50 蛋白激酶核膜穿梭调控细胞3D 生长  Xie Yingqiu 副教授   纳扎尔巴耶夫大学  哈萨克斯坦 俄罗斯独联体国家，院士 16:50-17:20 肝癌类器官与免疫细胞三维共培养及相互作用 周国影 副研究员 中山大学附属第七医院，副研究员、博士生导师 17:20-17:50 基于类器官与器官芯片的临床病原体病理模型构建与药物研发应用 李亮 教授 南方科技大学医学院药理学系博士生导师，类器官平台主任 7月19日全天：论坛二 类器官与精准医学 9:00-9:30 泌尿肿瘤类器官构建与应用 陈巍  教授 深圳市第二人民医院 副研究员 9:30-10:00 仿生人体消化系统在评价谷物食品中的应用 孟金凤 理学博士  中粮营养健康研究院研究员，高级工程师  10:00-10:30 4D超多重全定量无标记类器官拉曼表征方法 赵晓宇 博士 美国SuperVision Medicine Co.Ltd 创始人兼CEO 苏州生医视界科技有限公司董事 长英国国家卫生局荣誉顾问 英国伦敦国王大学荣誉顾问 10:30-10:50 茶 歇 10:50-11:20 取向型类器官构建体外模型 张冬卉 教授 湖北大学 博士，教授，博士生导师 11:20-11:50 肌肉类器官的构建与功能检测 胡  苹 研究员 广州国家实验室 研究员 11:50-14:00 午餐&休息 14:00-14:30 胃癌微环境类器官芯片模型构建研究 严乐平 教授 中山大学医学院医学伦理学教研室副主任 14:30-15:00 微流控芯片在高效单细胞分选和类器官芯片中的应用 陈华英  教授 哈尔滨工业大学(深圳)机电学院  教授 博士生导师 15:00-15:30 上皮类器官里的机械力生物学 杨秋潭  研究员  中国科学院动物研究所 15:30-16:00 类器官工程化构筑新技术 王亚清 副研究员 中国科学技术大学苏州高等研究院  副研究员 16:00-16:30 hESCs derived kidney organoid for disease modeling 王华敏 博士后  南洋理工大学李光前医学院 戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额！