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Summary
局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)是导致终末期肾病的重要病因,现有治疗手段疗效有限,且缺乏针对足细胞损伤这一核心病理机制的靶向疗法,开发安全有效的创新治疗策略仍是未满足的临床需求。
2026 年 2 月 7 日,密歇根大学、广东省人民医院、北卡罗来纳大学教堂山分校等机构的 Howard Trachtman、Matthias Kretzler、Loreto Gesualdo 等(共同作者)及 Howard Trachtman、Nima Soleymanlou(通讯作者、主要联系人)团队在《The Lancet》发表题为 “TRPC6 inhibition for the treatment of focal segmental glomerulosclerosis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial of BI 764198”(TRPC6 抑制剂治疗局灶节段性肾小球硬化症:BI 764198 的随机、安慰剂对照 2 期临床试验)的研究论文。研究团队通过 12 周的随机对照试验发现,新型选择性 TRPC6 抑制剂 BI 764198 能显著降低 FSGS 患者的蛋白尿水平,所有剂量组整体应答率达 35%,20mg 剂量组疗效最优(安慰剂校正后降幅 40%),且携带 TRPC6 变异的患者应答率达 100%;药物耐受性良好,不良事件发生率与安慰剂组相当。该研究证实了足细胞靶向治疗的可行性,为 FSGS 的治疗带来了突破性进展。
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01
|INTRODUCTION
局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)是一种以肾小球袢节段性瘢痕形成和玻璃样变为特征的组织学损伤模式,通常表现为蛋白尿或明显肾病综合征,占儿童和成人终末期肾病病因的 15%。尽管 FSGS 患者的预后已逐步改善,但该病对肾脏存活的不良影响仍较严重,患者进展至肾衰竭或肾功能下降 40% 的中位时间约为 6 年。因此,迫切需要开发安全有效的 FSGS 创新疗法。
FSGS 并非单一疾病实体,而是由多种导致足细胞损伤和丢失的病理损伤引起的结构性表现。根据现行肾脏疾病:改善全球结局(KDIGO)指南,FSGS 分为四类:推测为免疫介导的原发性疾病、由病毒感染、药物诱导或肾小球高血压适应性改变导致的继发性疾病、家族性或遗传性疾病,以及病因不明的疾病。
家族性 FSGS 与遗传变异相关,包括 TRPC6 基因的功能获得性变异。在 TRPC6 相关 FSGS 中,足细胞内钙浓度升高会破坏肌动蛋白细胞骨架,导致足细胞足突与肾小球基底膜分离,进而引发足细胞丢失和耗竭,最终导致蛋白尿和肾小球瘢痕形成。TRPC6 还参与多种血管活性介质(包括血管紧张素 II)诱导的细胞内钙浓度改变,因此 TRPC6 过度激活可能广泛参与 FSGS 的发生和进展。在实验动物模型中,药物抑制 TRPC6 可减轻肾纤维化严重程度和纤维化相关基因的表达,因此调控 TRPC6 可能是保护 FSGS 患者足细胞功能和存活的新型机制。
BI 764198 是一种新型、强效、选择性口服 TRPC6 抑制剂。在五项 1 期研究中,BI 764198 以每日一次的方式给予单剂量和多递增剂量,最长给药 14 天,耐受性良好。本研究报告 BI 764198 在成人经活检确诊的原发性 FSGS 或已知 TRPC6 变异导致的 FSGS 中的探索性 2 期随机临床试验结果,旨在描述 BI 764198 为期 12 周的抗蛋白尿作用,并明确其安全性和耐受性。
02
|RESULTS
研究人员从 139 名筛查患者中筛选出 67 名符合条件的患者,按 1:1:1:1 比例随机分配至 BI 764198 20mg 组(18 名)、40mg 组(16 名)、80mg 组(17 名)和安慰剂组(16 名),其中 5 名随机分配错误未接受治疗,最终 62 名患者完成治疗。全分析集包含 60 名患者,符合方案集包含 50 名患者。治疗 discontinuation 原因包括不良事件(3 名)、方案偏离(2 名)和患者自行退出(1 名),整体依从性良好。
Figure 1:试验流程图
研究人员对比了各治疗组患者的基线特征,发现整体人群平均年龄 40.7 岁,男性占 60%,白人占 63%。FSGS 病程中位数为 17.5 个月,基线时中位 UPCR 为 2.8g/g,中位 eGFR 为 57.0mL/min/1.73m²。81% 的患者正在接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗,42% 接受 SGLT2 抑制剂治疗,23% 接受糖皮质激素治疗,各治疗组基线特征无显著差异,确保了试验的平衡性。
Table 1:治疗组基线时患者人口统计学和疾病特征
研究人员评估了各治疗组的疗效终点,发现 BI 764198 20mg、40mg、80mg 组和安慰剂组的蛋白尿应答率分别为 44%、14%、43% 和 7%,所有 BI 764198 剂量组合并应答率为 35%,与安慰剂组相比具有统计学差异。20mg 剂量组安慰剂校正后 UPCR 降幅达 40%,13 周时仍维持显著疗效。次要终点方面,BI 764198 组总尿蛋白排泄量(TPE)显著降低,而血清胱抑素 C 和 eGFR 无明显变化,血压也未出现相关改变。
Table 2:全分析集中主要、次要及其他临床终点
研究人员通过多种方式呈现疗效结果,全分析集和符合方案集中,BI 764198 20mg 和 80mg 组的蛋白尿应答率均显著高于安慰剂组;逻辑回归分析显示,BI 764198 组预测应答概率为 35%,安慰剂组为 11%;20mg 剂量组蛋白尿降幅最显著,且 23% 的 BI 764198 组患者 UPCR 降至 1g/g 以下(安慰剂组为 0)。在 7 名可评估的 TRPC6 变异患者中,4 名接受 BI 764198 治疗的患者均达到蛋白尿应答,降幅为 28%-47%,而 3 名安慰剂组患者均无应答。
Figure 2:12 周时各治疗组及 TRPC6 变异患者的 24 小时 UPCR 应答情况
研究人员评估了药物的安全性,发现 62 名患者中 44 名(71%)报告治疗期间出现的不良事件,安慰剂组和 BI 764198 组发生率均为 71%,无显著差异。最常见的不良事件为头痛、周围水肿或水肿、高血压或血压升高。严重不良事件发生率为 8%,均与药物无关;治疗相关不良事件发生率为 21%,无导致治疗 discontinuation 的严重不良事件。未出现明显的 QT 间期延长或晶状体混浊加重,安全性特征良好。
Table 3:治疗组不良事件汇总
03
|DISCUSSION
综上所述,本研究通过 2 期随机对照试验证实,新型选择性 TRPC6 抑制剂 BI 764198 每日一次口服治疗 FSGS 安全有效,能显著降低患者蛋白尿水平,尤其是 20mg 剂量组疗效显著,且对 TRPC6 变异患者具有特效;药物耐受性良好,无严重安全隐患,为 FSGS 提供了首个足细胞靶向治疗选择。该研究不仅验证了 TRPC6 作为 FSGS 治疗靶点的有效性,也为其他足细胞相关肾脏疾病的治疗提供了新思路,后续 3 期临床试验将进一步明确其临床价值,有望改善 FSGS 患者的预后。
04
|TRPC6靶点药物一览
TRPC6靶点药物概述
TRPC6(Transient Receptor Potential Canonical 6,瞬时受体电位通道C6)是一个备受关注的新兴治疗靶点,目前全球共有17个药物正在针对该靶点进行研发,涵盖54条研发管线。从作用机制来看,该领域以TRPC6抑制剂为主导方向(26条管线),另有TRPC6拮抗剂、激动剂和阻断剂等多种调节方式,反映出行业对该靶点药理机制的深入探索。
研发进展方面,领跑者是勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)与Aurobac Therapeutics合作开发的apecotrep,已进入III期临床试验,在全球、美国和中国均达到最高研发阶段,主要聚焦肾脏疾病领域,包括局灶性节段性肾小球硬化、遗传性肾炎、微小病变性肾病综合征、特发性膜性肾病等多个适应症,同时也在探索急性呼吸窘迫综合征和新冠感染等差异化疾病适应症。Nyrada公司的NYR-BI03处于II期临床阶段,该药物同时抑制TRPC6/TRPC3/TRPC7三个靶点,主要针对心脑血管领域,包括心肌再灌注损伤、ST段抬高型心肌梗死、卒中和外伤性脑损伤。
从疾病覆盖面来看,TRPC6靶点药物的适应症呈现多元化布局:核心聚焦于肾脏疾病(慢性肾病、肾纤维化、蛋白尿等),同时延伸至心血管系统(高血压、心肌病、肺动脉高压)、神经系统(阿尔茨海默病、卒中)以及炎症免疫(脓毒症、急性肺损伤)等领域。值得注意的是,大部分管线(38条)仍处于临床前研究阶段,显示该靶点尚处于早期探索期,具有广阔的开发空间。
研发主体方面,既有国际制药巨头如勃林格殷格翰、Amgen、赛诺菲、GSK、阿斯利康、第一三共等深度布局,也有创新型生物技术公司如Nyrada、Algomedix、Cardurion Pharmaceuticals积极参与,同时中国企业迪哲医药、阿尔法分子以及西北农林科技大学等学术机构也在该领域展开研究,形成了产学研结合、国际国内协同的研发格局。整体而言,TRPC6靶点作为离子通道领域的新兴热点,在肾脏保护和心脑血管疾病治疗方面展现出巨大潜力,未来值得持续关注。
References
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