中国疾病预防控制中心传染病预防控制所

2025年1月7日，中日友好医院曹彬团队在国际医学顶级期刊《Nature Medicine》（IF：58.7）上发表了最新研究成果“Single-Dose Suraxavir Marboxil for Acute Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents: A Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 trial”。本研究通过随机双盲对照试验的设计证明了玛舒拉沙韦在改善流感症状和清除病毒的有效性和安全性，同时发现耐药率低是其重要特点。这为抗流感药物的选择提供了更多方案。 1 研究背景 流感病毒不仅每年在全球呈现季节性流感，而且还曾导致多次大流行，对人类健康构成严重威胁。1999-2015年的数据显示，流感每年导致全球约29万至65万例呼吸道疾病相关死亡。美国CDC的调查显示全人群8%的人口每年发生流感感染。中国2010-2015年流感季的流行病学数据显示，平均每年因流感导致约8.8万例超额死亡。全球新冠大流行结束后，流感再度活跃并仍呈现季节性流行，给广大民众，尤其是高危人群带来了严重危害。 流感病毒RNA聚合酶作为药物研发的新靶点引起高度关注，玛舒拉沙韦（GP681）作为一种新型PA抑制剂，在体外对甲型和乙型流感表现出抗病毒活性，在前期研究中显示出良好的耐受性和半衰期长的药代动力学特性。同时，耐药性作为影响抗病毒药物疗效的重要问题，如何克服耐药性，降低耐药率是目前新型药物的重要研究方向之一，在玛舒拉沙韦的相关动物研究中可发现，靶器官肺的药物浓度明显高于血液中的药物浓度，提示该药物可能克服该靶点耐药率高的问题。随后，研究团队在进一步的III期临床试验中，一方面证明玛舒拉沙韦治疗急性单纯性流感的安全性和有效性；另一方面采用2:1随机增加玛舒拉沙韦组的样本量，对合格样本进行病毒测序和体外培养确证耐药率低的猜想。 2 研究设计 本研究在我国多家中心开展，采用分层随机、双盲、安慰剂平行对照设计，纳入80%的成年人和20%的儿童青少年，按2:1比例分配到玛舒拉沙韦组和安慰剂组。 纳入标准 受试者年龄在 5-65 岁之间，发烧腋温大于等于 37.3 摄氏度同时快速抗原或核酸检测结果呈阳性。受试者在症状出现 48 小时内出现至少一种全身性流感症状和一种呼吸道流感症状，且症状至少为中度严重程度。 排除标准 需要住院治疗的流感病毒感染者，筛查前曾使用抗病毒药物，合并细菌和其他感染。 图1.研究设计 3 人群分布 从2022年7月28日至2023年10月31日，591名患者接受了随机化，588名患者被纳入意向性治疗（ITT）人群，而主要分析人群ITT 感染人群纳入 527 名患者（352 人接受玛舒拉沙韦 40 mg治疗，175 人接受安慰剂治疗），甲型流感是主要病毒类型（98.5%）。 4 临床疗效 在 ITT 感染人群中，玛舒拉沙韦组的流感症状缓解时间中位数显著短于安慰剂组（42.0 小时 vs. 63.0 小时；HR=1.85，95%CI=1.33-2.57）（图 2），中位差异为 20.3 小时。在敏感性分析中主要终点结果保持稳定，并在亚组分析中观察到了玛舒拉沙韦的类似结果。此外，与服用安慰剂的患者相比，服用玛舒拉沙韦组的患者退热的中位时间显著缩短（19.7 小时vs. 28.3 小时）。 图2. 玛舒拉沙韦组和安慰剂组的流感症状缓解时间曲线 5 抗病毒疗效 在病毒清除上，与安慰剂相比，玛舒拉沙韦在用药后第 1 天的病毒载量从基线下降的速度更快，玛舒拉沙韦组病毒载量的平均变化为-2.2 ± 1.3 log10 copies/ml，安慰剂组为 -1.3 ± 1.7 log10 copies/ml（图 3）。 图3. 不同访视点玛舒拉沙韦组和安慰剂组的病毒载量变化 6 安全性好 研究中没有发生导致死亡的严重不良事件。玛舒拉沙韦组和安慰剂组的不良事件的发生率（43.8% vs. 40.4%）以及药物相关的不良事件的发生率（28.4% vs. 23.3%）类似，大多数不良事件为轻度至中度，无需对症治疗即可缓解。以上说明该药物安全性良好。 7 耐药率低 玛舒拉沙韦组仅有 3 名参与者在用药第 5 天时出现耐药相关的I38T 氨基酸替换，H1N1pdm 和 H3N2 亚型的发生率分别为 0.7%和 0.9%，乙型流感组和安慰剂组未发生突变。耐药表型结果与测序结果一致。证实了其可克服耐药性，实现较低的耐药率。 8 总结 玛舒拉沙韦片可有效缩短流感症状缓解时间并快速清除病毒，具有良好的安全性和耐受性，且耐药率低。 原文链接 https://www.nature.com/articles/s41591-024-03419-3 感谢浙江医院、南阳医学高等专科学校第一附属医院、北京大学第三医院、潍坊市第二人民医院、嘉兴市第一医院、安阳市人民医院、蚌埠医学院第一附属医院、菏泽市立医院、聊城市人民医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、南京医科大学第二附属医院、江西省人民医院、浙江省人民医院、北京清华长庚医院、北京大学人民医院、赣南医学院第一附属医院、南昌大学第一附属医院、首都医科大学附属北京潞河医院、信阳市中心医院、平煤神马医疗集团总医院、洛阳市中心医院、大连市中心医院、吉林大学第二医院、河北医科大学第三医院、淄博市市立医院、赣州市人民医院、长沙市第三医院、长沙市第一医院、深圳市人民医院、广州市第一人民医院、贵州省人民医院、浙江省立同德医院、衢州市人民医院、宣城市人民医院、池州市人民医院、温岭市第一人民医院、中国科学院大学宁波华美医院、宜兴市人民医院、国药东风总医院、绵阳市中心医院、四川大学华西医院、天津医科大学第二医院、商丘市第一人民医院、驻马店市中心医院、树兰（杭州）医院招募患者时的重要贡献。感谢每一位参与研究的受试者。 感谢北京大学临床研究所的闫小妍和于永沛在统计分析的指导，感谢中国疾病预防控制中心病毒预防控制所的王大燕和李梓在病毒检测和分析的指导。 中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授为本研究论文通讯作者。中日友好医院呼吸与危重症医学科王业明医师、浙江医院感染科王洪教授、南阳医学高等专科学校第一附属医院呼吸与危重症医学科张玉教授、中日友好医院感染科马安林教授、首都医科大学博士生刘东为本研究共同第一作者。 通讯作者：曹彬 主任医师/教授，博士生导师；中日友好医院副院长，呼吸与危重症医学科主任，国家呼吸医学中心副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家科技创新领军人才、首届新基石研究员。受邀担任WHO新冠蓝图计划专家成员，WHO流感临床研究报告组长。现任中华医学会呼吸病学分会候任主任委员、中国医学科学院学术咨询委员会学部委员、中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员、国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)抗病毒小组(AVG)委员、CMJ-PCCM副主编。 共同第一作者：王业明 医学博士，中日友好医院呼吸与危重症医学科专培医师，国家呼吸医学中心青委会主任委员，呼吸中心研究型病房副主任，首都医科大学博士研究生导师；入选国家高层次人才特殊支持计划青年项目、北京市科技新星；主持国自然和科技部等课题10项；以第一或通讯（含共同）发表SCI论著30余篇，NEJM(2篇)、Lancet (4篇)， AJRCCM，CHEST等总他引超过2万次，入选《全球前2%顶尖科学家榜单》；荣获全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人、第三届全国创新争先奖牌（团体）等奖项。 共同第一作者：王洪 浙江大学医学院附属浙江医院感染科主任，浙江省医学会感染病委员会委员。浙江省中西医结合学会肝病委员会委员。浙江数理学会感染委员会常委。 共同第一作者：张玉 河南省南阳医学高等专科学校第一附属医院感染性疾病科主任，主任医师，副教授，河南省感染病学会常委，肝病康复学会常委，结核分会委员。 共同第一作者：马安林 中日友好医院感染疾病科主任，主任医师，硕士生导师，卫生部突发公共卫生事件专家组成员，北京市肝病学会委员，北京市中西医结合感染疾病学会常委，长期从事慢性肝脏疾病和感染性疾病的诊疗工作，对自身免疫性肝病和自身免疫性胆管炎等有独到的研究和见解，结合疑难肝脏疾病临床和病理特点，能做出正确的诊断。熟练掌握肝脓肿、肝囊肿、小肝癌的介入治疗。发表学术论文20篇，主持和参加国家级课题10余项，获得北京市科技进步三等奖一项。 共同第一作者：刘东 首都医科大学博士研究生，师从曹彬教授，第一/共同第一作者发表SCI论文5篇。 免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！

流行性脑脊髓膜炎(流脑)是由脑膜炎球菌感染引起的急性中枢神经系统性疾病，具有发病不确定性、起病急、进展快、致死和致残率均较高等特点，疾病负担重。脑膜炎球菌常定植在人的鼻咽部，国际上通常将脑膜炎球菌引起的一系列疾病，如败血症、关节炎、脑膜炎、肺炎和心包炎等疾病统称为脑膜炎球菌病(meningococcal diseases)。 至今，接种疫苗是控制和预防该病最经济有效的措施之一。 脑膜炎球菌分为12种血清群，目前全球均面临多菌群流行和变迁的威胁，为给人群提供更广更全的保护，多联多价脑膜炎球菌疫苗已成为研发和使用主力军。脑膜炎球菌疫苗的研发先后经历从单价到多价，从多糖到多糖结合疫苗的过程。脑膜炎球菌多糖结合疫苗在提升免疫原性、诱导免疫记忆和降低带菌率等方面具有明显优势。 国际上首款四价和五价脑膜炎球菌多糖结合疫苗分别于2005年和2023年上市，我国首款四价脑膜炎球菌多糖结合疫苗于2021年底获批上市。本综述将系统梳理脑膜炎球菌多糖结合疫苗的研究进展，以期为我国脑膜炎球菌多糖结合疫苗的应用、脑膜炎球菌病的防控策略制定提供参考。 流行性脑脊髓膜炎(流脑)是由脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis，Nm)或称脑膜炎球菌引起的急性化脓性中枢神经系统感染，具有发病不确定性、起病急、进展快等特点。全球范围内病死率超过10%，有10%～20%的幸存者会出现长期严重后遗症，造成严重疾病负担。 国际上通常将脑膜炎球菌引起的一系列疾病，如败血症、关节炎、脑膜炎、肺炎和心包炎等疾病统称为脑膜炎球菌病(meningococcal diseases)。 脑膜炎球菌病在全年龄段人群均有发病，以婴幼儿发病率最高，其次是青少年和老年人。根据荚膜多糖结构，脑膜炎球菌分为12个血清群，其中6个血清群(A、B、C、W、X和Y)导致全球大多数侵袭性脑膜炎球菌性疾病(invasive meningococcal disease，IMD)病例。 目前，全球不同国家和地区均经历了明显的菌群变迁而呈现多菌群流行的趋势，脑膜炎球菌疫苗研发、免疫策略制定和更新也主要依据脑膜炎球菌流行的血清群特点。多联多价疫苗是全球疫苗研发的趋势和方向，脑膜炎球菌疫苗也逐渐由单一价次的疫苗(A群、C群、B群)逐步发展为多价次疫苗(AC群、ACYW群、ABCYW群和ACYWX群)。 由于脑膜炎球菌多糖疫苗(meningococcal polysaccharide vaccine，MPSV)的免疫原性、安全性、免疫记忆和无法产生群体性免疫等局限性，不适合2岁以下婴幼儿接种，脑膜炎球菌多糖结合疫苗(meningococcal polysaccharide conjugate vaccine，MPCV)有效克服了多糖疫苗的不足，逐渐成为国际上接种的主流脑膜炎球菌疫苗。2021年我国首款ACYW群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(group A, C, Y and W meningococcal polysaccharide conjugate vaccine，MPCV-ACYW)获批上市，为我国脑膜炎球菌疫苗提供了一种新的选择。 本文拟对全球脑膜炎球菌多糖结合疫苗研究进展及MPCV-ACYW的安全性、免疫原性和免疫持久性等进行综述，以期为我国MPCV-ACYW疫苗使用和免疫策略制定提供参考依据。 脑膜炎球菌病流行现状和疫苗免疫策略 脑膜炎球菌病为全球流行性疾病，各大洲均有病例报道，欧洲、北美洲和大洋洲等流脑报告发病率较低；几乎所有非洲国家流脑发病率均高于10/10万，其中非洲撒哈拉以南的"脑膜炎带"为高发病率的国家和地区。目前全球IMD发病率降至较低水平，但局部暴发时有发生。 IMD发病率及相关血清群分布具有明显的地域性和年龄组特征。 过去20年里，通过脑膜炎球菌疫苗的使用，世界大多数国家和地区的IMD发病率持续下降。因疫苗使用及菌株自身变化等多重因素影响，不同国家和地区经历了明显的血清群变迁。 目前，B群、W群和Y群在欧洲、北美、非洲、大洋洲和亚太地区等国家/地区成为常见菌群，而南美洲和中美洲脑膜炎球菌病病例则以B群、C群和W群为主。 以往A群脑膜炎球菌流行主要发生在发展中国家，尤其是"非洲脑膜炎带"地区，自2010年引入A群脑膜炎球菌结合疫苗(MenAfriVac)后，发病率下降99%以上，且2017年后再无确诊A群病例出现，但B、C、W、Y群等血清群病例比例却逐年升高。 1999年 1999年，由于CC11 C群脑膜炎球菌(meningococcal serogroup C，MenC)发病率增加，英国在全球率先将C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(group C meningococcal polysaccharide conjugate vaccine，MPCV-C)纳入国家免疫规划，之后高风险人群及未免疫人群的C群发病率均显著下降。该疫苗的使用在英国获得群体免疫的显著成效，随后很多欧美发达国家逐渐将MPCV疫苗纳入本国的免疫规划，为人群提供有针对性的更佳保护。 2001年 因麦加朝圣，导致W群疫情在全球暴发，波及多个大洲众多国家，2005年为应对包括W群在内的脑膜炎球菌多菌群流行威胁，美国在全球率先使用MPCV-ACYW疫苗，随后多个国家相继引入该疫苗。 2015年 为应对W群及其他菌群的暴发流行，英国也将MPCV-ACYW纳入免疫规划以替代13～14岁青少年接种的单价MPCV-C，以应对W群及其他菌群的暴发流行。 2015年 2017年阿根廷为应对邻国W群的高发，将MPCV-ACYW纳入免疫规划，为9月龄～5岁儿童接种该疫苗。 全球众多国家逐渐由多糖疫苗向多糖结合疫苗转换。 从国家层面分析，沙特阿拉伯为应对2011年W群疫情暴发，对麦加和麦地那主要朝圣地及周边地区的所有公民和非公民等人群强制接种四价脑膜炎球菌多糖疫苗(group A, C，Y and W meningococcal polysaccharide vaccine，MPSV-ACYW)；2010年对于参与朝圣的沙特阿拉伯公民和非公民采用MPCV-ACYW疫苗取代多糖疫苗，并于2013年在扩大免疫规划下将MPCV-ACYW用至所有婴儿。 科威特于1994年国家免疫规划引入MPSV-ACYW疫苗，而2019年国家免疫规划的脑膜炎球菌多糖疫苗被MPCV-ACYW疫苗取代。2023年3月WHO更新的关于常规免疫接种的建议中推荐接种脑膜炎球菌多糖结合疫苗。 少数国家目前仍在使用多糖疫苗，比如埃及为应对早年的A群疫情，1992年实施了学校MPSV-AC疫苗接种计划，目前仍在实施，同时其还建议前往危险地区的旅行者需接种四价脑膜炎球菌疫苗。 WHO数据显示，全球有40个国家将该疫苗纳入本国免疫规划，更多国家可自费选择该类疫苗，MPCV-ACYW已成为全球防控脑膜炎球菌病领域使用最广泛的疫苗。 历史上我国也经历多次A群流脑暴发，发生过数次全国性大流行。在疫苗广泛应用前，我国是流脑高发国家，8～10年出现一次较大流行，发病率可达100/10万～500/10万。自1980年代接种A群多糖疫苗后，A群发病率显著下降。 2003年安徽省开始出现C群脑膜炎球菌流行，A群病例逐渐减少，C群成为主要流行菌株。AC群脑膜炎球菌多糖疫苗开始被广泛使用，2005年我国流脑发病率降至0.20/10万以下，2007年我国将A群多糖疫苗和AC群多糖疫苗纳入国家免疫规划，2008年开始对适龄儿童开展接种，C群流脑发病得到有效控制，发病率逐年下降。 2006—2014年，报告流脑实验室确诊病例中C群占比最高(44.81%)。2015—2019年B群成为占比最高的菌群(36.15%)，其次是C群、W群及不可分群病例呈上升趋势，并出现X群和Y群病例，菌群呈现多元化。 我国2018—2021年流脑报告发病率为0.0036/10万～0.0079/10万。 目前，我国脑膜炎球菌疫苗分为免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗两类。《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明(2021版)》脑膜炎球菌疫苗接种程序为6月龄、9月龄各接种1剂次A群多糖疫苗，3岁和6岁各接种1剂次AC多糖疫苗。 根据我国《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明(2021版)》和《非免疫规划疫苗使用指导原则(2020年版)》要求，对于小于24月龄儿童，如已按流脑结合疫苗说明书接种了规定的剂次，可视为完成A群多糖疫苗接种剂次；儿童3周岁和6周岁时已接种含A群和C群流脑疫苗成分的疫苗，可视为完成相应剂次的AC多糖疫苗接种。 我国目前上市的脑膜炎球菌疫苗包括A群多糖疫苗、AC多糖疫苗、ACYW多糖疫苗和ACYW多糖结合疫苗4种，期待有更多的多价多糖结合疫苗及未来的B群疫苗能发挥相应的补充作用，给国内的儿童提供更全面和有效的保护。 脑膜炎球菌多糖及多糖结合疫苗的研发历程 WHO提出"2030年战胜脑膜炎路线图计划"，脑膜炎球菌疫苗接种作为预防脑膜炎球菌病最有效的措施。根据抗原成分的不同，脑膜炎球菌疫苗分为两类： 一类是基于脑膜炎球菌荚膜多糖成分的疫苗，可覆盖A、C、W和Y等血清群； 一类是蛋白质成分疫苗，主要为B群脑膜炎球菌疫苗，包括重组蛋白疫苗和外膜囊泡疫苗。 B群脑膜炎球菌荚膜多糖结构与人神经细胞N-乙酰神经氨酸结构相似，作为疫苗抗原，不仅其免疫原性较弱，且其所诱导产生的抗体可能会与神经细胞相互作用，造成机体自身免疫性损伤，因此B群脑膜炎球菌疫苗采用蛋白疫苗技术路线。 1960年全球首款脑膜炎球菌多糖疫苗开始研发，1971年首款AC群脑膜炎球菌多糖疫苗在美国上市，随后多价脑膜炎球菌多糖疫苗相继上市。由于脑膜炎球菌多糖抗原是胸腺非依赖性抗原(thymus-independent antigen，TI-Ag)，刺激B细胞产生抗体不需要T细胞辅助，导致免疫持久性较短暂，除MPSV-A外，对2岁以下儿童免疫效果不理想。 研究发现，脑膜炎球菌荚膜多糖通过化学偶联到蛋白质载体上，TI-Ag转换为T细胞依赖性抗原(thymus-dependent antigen，TD-Ag)，诱导T细胞依赖性免疫应答，在2岁以下婴幼儿中免疫原性及安全性表现良好，并可产生免疫记忆，从而提供长期保护。除直接保护外，脑膜炎球菌多糖结合疫苗还可减少鼻咽携带与传播，发挥群体免疫作用，在保护被接种人群的同时也为未接种疫苗的人群提供间接保护。因此，脑膜炎球菌多糖结合疫苗在全球得到了广泛使用。 多糖结合疫苗的载体是蛋白质，相比于多糖抗原，蛋白质抗原可同时激发体液免疫和细胞免疫，产生持久免疫记忆。目前主要的载体有白喉类毒素(diphtheria toxoid，DT)、破伤风类毒素(tetanus toxoid，TT)和白喉毒素无毒突变体(diphtheria protein cross-reactive material 197，CRM197)，不同载体蛋白具有不同的生物学特性。 DT和TT是国内多糖结合疫苗中常用的载体蛋白，但制备过程中均需甲醛等脱毒处理，甲醛与伯胺基(-NH2)反应易形成衍生物，可能会封闭DT和TT的氨基酸残基，降低结合效率。 CRM197是DT的无毒突变体，结构与DT基本一致，仅第52位甘氨酸(Gly)突变为谷氨酸(Glu)，使其失去细胞毒性，保留抗原性和免疫原性，并保持T细胞表位，在多价多糖结合疫苗领域有着批间一致性好，安全性优等优势。 1999年，英国首次引入以CRM197为载体的C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(MenC-CRM197)，作为2、3和4月龄婴儿常规疫苗接种，并在1～18岁儿童单剂量加强，在C群脑膜炎球菌病防控方面效果显著。 2005年，全球首款MPCV-ACYW在美国成功上市，随后在2010年和2012年另外两款MPCV-ACYW相继上市。 我国在2021年底上市国内首款可用于6月龄以内的MPCV-ACYW，为婴幼儿提供更全面有效的保护。 脑膜炎球菌多糖结合疫苗的种类 1999年英国首次将MenC-CRM197多糖结合疫苗纳入国家免疫规划。截至目前，全球共有4个厂家生产的5款MPCV-ACYW获批上市： 2005年赛诺菲巴斯德成功研发第一款以DT为载体的MenACYW疫苗(Menactra®)，可从9月龄开始接种； 2010年诺华研发的以CRM197为载体的Men-ACYW-CRM197疫苗(Menveo®)，可从2月龄婴幼儿开始接种，2015年，该疫苗被葛兰素史克收购； 2012年，葛兰素史克研发的以TT为载体的MPCV-ACYW疫苗(Nimenrix®)，可从6周龄开始接种，2015年辉瑞与葛兰素史克置换了该疫苗； 2020年赛诺菲巴斯德研发的以TT为载体的MenACYW-TT疫苗(MenQudafi®)上市，适用于2岁以上人群； 2021年底，康希诺研发的以CRM197为载体的MenACYW-CRM197(Menhycia®)在我国获批上市，可从3月龄开始接种。 2023年辉瑞以TT为载体蛋白的五价疫苗MenABCYW(Penbraya™)获批，成为首个针对10～25岁青少年和年轻人的五价脑膜炎球菌疫苗(表1)。 表1 目前全球已上市的MPCV疫苗 四价ACYW脑膜炎球菌多糖结合疫苗免疫原性 脑膜炎球菌疫苗上市许可以血清杀菌活性(serum bactericidal activity，SBA)作为衡量保护效应的免疫学指标。 目前国内外研究显示，MPCV-ACYW疫苗在不同年龄和不同人群中均具有良好的免疫原性，且加强剂的接种能够刺激机体产生强烈的免疫记忆，维持较高水平反应(表2)。 表2 四价脑膜炎球菌多糖结合疫苗免疫原性 1．在婴幼儿中的免疫原性 婴幼儿是脑膜炎球菌感染的高危人群，脑膜炎球菌疫苗的临床试验证实婴幼儿需要接种多剂次的疫苗，以产生足够的免疫力。国外临床研究表明，婴幼儿接种2～4剂MPCV-ACYW疫苗后，血清群人血清杀菌试验(human serum bactericidal assay，hSBA)或兔血清杀菌试验(rabbit serum bactericidal assay，rSBA)滴度≥1∶8在86%～100%，对A、C、Y、W血清群产生良好的免疫原性。 国内研究显示，3～5月龄、6～23月龄婴幼儿接种3剂或2剂后，血清群rSBA≥1∶8为85%～100%，同样表现出良好的免疫原性，提示接种MPCV-ACYW疫苗可有效预防A、C、Y、W血清群脑膜炎球菌的感染。 2．在儿童中的免疫原性 脑膜炎球菌病好发于5岁以内的儿童，年龄越小发病率越高。国外MPCV-ACYW临床试验表明[37,38,39,40]，2岁以上的儿童接种1剂，对A、C、Y、W血清群hSBA或rSBA≥1∶8为69%～100%，可产生良好的免疫原性。 国内研究显示，2～3岁儿童接种1剂，机体对A、C、Y、W血清群呈现良好的免疫原性。但美国一项Ⅲ期临床研究表明，2～10岁儿童接种2剂或1剂MPCV-ACYW 86 d后，2～5岁儿童中接种2剂的受试者hSBA滴度≥1∶8高于1剂者(95%～99% vs 65%～93%)，提示2～10岁儿童接种2剂可刺激机体产生更高水平的抗体。 3．在青少年与成人中的免疫原性 在欧洲、北美洲和澳大利亚，青少年是脑膜炎球菌病发病第二高峰人群。美国、英国等国家在免疫规划中为青少年和成人接种MPCV-ACYW疫苗。 国外研究显示，青少年和成人接种1剂MPCV-ACYW疫苗后，机体对A、C、Y和W这4种血清群hSBA或rSBA滴度≥1∶8为51%～100%，产生良好的免疫原性。日本针对20～50岁人群接种1剂或2剂MPCV-ACYW的Ⅳ期临床试验结果显示，接种1剂或2剂后均产生良好免疫原性，但2剂免疫原性临床收益较低。 四价ACYW脑膜炎球菌多糖结合疫苗的加强免疫和免疫持久性 国外多项研究显示，在不同国家、人群和临床试验中接种不同载体的MPCV-ACYW疫苗，婴幼儿接种2～4剂或青少年和成人接种1剂后，免疫持久性维持3～10年，加强接种1剂后，均可起到加强效果，产生量多质优的抗体(表3)。 国内研究显示，3～5月龄接种3剂后，12月龄加强接种1剂后，加强效果良好，持久性更佳；6～23月龄接种2剂MPCV-ACYW-CRM197，免后6个月和12个月机体免疫水平依然较高。因此，婴幼儿、儿童、青少年或成人在完成疫苗基础免疫后，均可产生良好免疫原性。 基础免疫后6～12个月、3～5年及以上再次加强免疫，可刺激产生较好的免疫记忆反应，产生数量更多亲和力更高的抗体，从而保护机体免受脑膜炎球菌侵袭，具有良好的免疫持久性。 表3 四价脑膜炎球菌多糖结合疫苗加强免疫和持久性研究 ACYW四价脑膜炎球菌多糖结合疫苗安全性 自2005年全球首款MPCV-ACYW疫苗应用以来，多项研究已证明MPCV-ACYW疫苗在真实世界使用安全可靠，不同年龄人群，无论单独接种或是与其他疫苗同时接种，不良反应以轻度为主，且一般于2～3日内可自行缓解。 1．在婴幼儿中的安全性 接种MPCV-ACYW疫苗的婴幼儿中，常见的局部反应是注射部位疼痛(0.4%～36.0%)和红斑(3.5%～17.0%)；常见的全身不良事件是易激惹(1.3%～52.0%)、嗜睡(0.6%～48.0%)和食欲减退或饮食习惯改变(15%～26%)、发热(4%～50%)。 我国一项3～5月龄婴儿接种MPCV-ACYW疫苗的Ⅲ期临床试验，接种后不良反应均以轻度为主，未发生与疫苗有关的严重不良事件，具有良好的安全性，其中全身不良反应以发热、哭闹和腹泻为主，局部不良反应以触痛、红和肿为主，发生率均低于对照组(对照为国内已上市多糖结合脑膜炎球菌疫苗)，差异具有统计学意义。 上市后安全性研究显示，2～23月龄接种MPCV-ACYW疫苗后报告0.46%的非疫苗相关的严重不良反应事件，无死亡病例报告，与疫苗临床研究试验结果一致，未发现新的安全性问题。 2．在儿童、青少年和成人中的安全性 研究显示，2～10岁儿童中接种MPCV-ACYW疫苗，常见的局部反应是注射部位疼痛、红斑和硬结；常见全身不良反应为易激惹、嗜睡、全身不适和头痛等，具有良好的安全性。青少年和成年人中接种MPCV-ACYW疫苗，常见的局部反应与儿童基本相似，为注射部位疼痛、红斑、肿胀或硬结；常见的全身不良事件与儿童有所不同，为头痛、肌痛、乏力和发热等，但也表现出良好安全性。 综上所述，无论婴幼儿、儿童、青少年和成人接种MPCV-ACYW疫苗后，常见的局部反应为接种部位疼痛、红肿等，常见的全身反应为发热等，大多数表现较轻，可自行缓解，上市后研究与疫苗临床研究结果一致，具有良好的安全性。 ACYW四价脑膜炎球菌多糖结合疫苗联合接种 WHO表明，同时接种多种疫苗不会产生负面影响，联合接种能减少接种次数，降低受种者不适感。美国免疫实践咨询委员会(ACIP)中对没有特定禁忌证的儿童，也建议所有符合年龄条件、适当剂量的疫苗进行联合接种，几种灭活疫苗之间、一种灭活疫苗与一种减毒活疫苗可无时间间隔同时接种。澳大利亚卫生部发布的《预防接种手册》明确规定同一部位间隔2.5 cm可接种两种疫苗[65]。 为证实MPCV-ACYW疫苗与其他疫苗同时接种，对疫苗的安全性和免疫原性不会产生负面影响。MPCV-ACYW-CRM197疫苗上市后，开展了相关研究。 结果显示，在不同国家和人群中与甲型肝炎病毒疫苗、乙型肝炎病毒疫苗、B型流感嗜血杆菌疫苗、脊髓灰质炎灭活疫苗、百白破疫苗、7价肺炎链球菌结合疫苗、13价肺炎链球菌多糖结合疫苗、轮状病毒疫苗、麻腮风疫苗、水痘疫苗、麻腮风-水痘疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、B群脑膜炎球菌疫苗、黄热病疫苗、狂犬病疫苗、伤寒疫苗、乙脑疫苗等联合接种，未观察到临床相互作用，证实四价脑膜炎球菌多糖结合疫苗与常规疫苗、旅行者疫苗等联合接种，具有一定的安全性和可靠性。另外，疫苗接种部位多元化，有助于联合接种。 目前，全球已上市的5款MPCV-ACYW疫苗均可在上臂三角肌肌肉接种，其中两款(包含国产疫苗)推荐1岁以内的婴儿可在大腿前外侧肌肉接种，为联合接种提供便利的同时也有效降低了不良反应发生率。 ACYW四价脑膜炎球菌多糖结合疫苗保护效果 1．脑膜炎球菌病防控的效果 全球脑膜炎球菌不断变迁，不同地区、不同国家脑膜炎球菌病致病菌群和发病情况各有不同。众多国家根据本国疾病监测的结果适时调整免疫策略，将MPCV-ACYW疫苗纳入使用范围，脑膜炎球菌病防控取得显著效果。 2005年ACIP建议11～12岁青少年常规接种MPCV-ACYW疫苗，2010年推荐为16岁青少年加强接种，结果显示2006—2010年基础免疫后11～15岁由C、W、Y群引起的脑膜炎球菌病病例下降了67%，加强接种后(2011—2017年)发病率由0.61例/10万下降到0.15例/10万，表明MPCV-ACYW疫苗应用后，显著降低青少年脑膜炎球菌病的发病，尤其是脑膜炎球菌C、W、Y群引起的病例。 智利2006年起W群引起的脑膜炎球菌病呈增加趋势，2012年W群病例显著性上升且暴发事件增多，智利2012年开始在9月龄～4岁人群中开展大规模MPCV-ACYW应急接种，并于2014年纳入国家常规免疫规划，W群的发病率由2012年的1.3例/10万下降至2016年的0.1例/10万，病死率也由2012年的23%下降至2016年的0，结果显示MPCV-ACYW在该国脑膜炎球菌病防控中发挥了重要作用。 2015年英国ST-11型菌株引起全国性W群脑膜炎球菌病暴发事件，英国立即实施青少年接种MPCV-ACYW疫苗免疫策略，W群病例在12个月内趋于稳定后显著下降，对C、Y、W群脑膜炎球菌病的总体有效率为94%，进一步证明MPCV-ACYW对脑膜炎球菌病防控的有效性。 2．群体性免疫效果 脑膜炎球菌病的传染源是患者和无症状带菌者，其中无症状带菌者是主要的传染源。接种结合疫苗可有效降低发病和带菌，建立免疫屏障，起到群体免疫效果。结合疫苗可降低带菌是由于接种后T细胞的CD4＋ Th1和Th17亚家族被激活，释放的细胞因子激活，召集巨噬细胞和中性粒细胞迁移到黏膜表面，与循环中渗出的抗体共同清除细菌，减少传播的风险。 英国在一项Ⅲ期临床试验中观察18～24岁的英国大学生中接种1剂MenACYW-CRM197疫苗对脑膜炎球菌携带的影响，结果发现在接种疫苗后的12个月内，使用MenACYW-CRM197导致C、W和Y群脑膜炎球菌的携带率显著下降了36.2%。 2013年波兰士兵接种MenACYW-CRM197疫苗，脑膜炎球菌携带率为1.2%，显著低于未接种疫苗的士兵(9.6%)，提示MenACYW-CRM197疫苗可有效降低带菌率。 2015年英国将MPCV-ACYW纳入疫苗接种计划，15～19岁人群C、W和Y群合并携带率从2.03%下降到0.71%(P<0.001)，并维持C群的低携带率，脑膜炎球菌病的病例数和发病率均呈下降趋势。 为应对W群暴发，荷兰于2018年引入MPCV-ACYW替代国家免疫规划中C群多糖结合疫苗，接种4年后，发现疫苗相关血清群携带率下降3.8倍，而疫苗未包含的E群携带率升高9倍(P<0.001)。以上研究均表明MPCV-ACYW疫苗应用可以降低脑膜炎球菌的携带率，从而间接产生群体保护作用，减少脑膜炎球菌病发病。 问题与展望 多价多糖结合疫苗广泛应用在控制脑膜炎球菌病流行和降低疾病负担方面发挥了重要作用，针对我国目前流行病学和疫苗应用现状，仍存在多个需解决的问题： 1．多糖与结合疫苗序贯及替代接种 国际上大多数国家的疫苗接种已完成从多糖疫苗到多糖结合疫苗的过渡，且将多价多糖结合疫苗纳入国家免疫规划。我国扩大免疫规划中仍以多糖疫苗为主，多糖结合疫苗尚未纳入。为克服多糖疫苗局限性，国内疫苗企业也研发上市多款多糖结合疫苗，为2岁以下婴幼儿提供保护，但仅覆盖A群和C群，2岁以下婴幼儿仍缺乏W群和Y群的保护。 2021年，我国首款MPCV-ACYW疫苗上市，以期为国内婴幼儿提供更广泛的菌群保护。因此，相关部门或机构可从流行病学、疫苗免疫效果和疫苗的经济学效益等多方面进行论证，开展有针对性的调查研究，解决MPSV和MPCV之间的序贯接种和替代接种问题，为国家免疫策略的适时调整提供科学可行的依据。 2．疫苗说明书免疫程序不一致 国内多个疫苗公司可自主研发和生产多糖结合疫苗，但各公司疫苗的起始接种年龄、免疫接种剂次和免疫程序各有不同，给基层使用造成极大困扰。因此，建议国内各部门及不同疫苗生产企业加强协作研究，对已上市脑膜炎球菌结合疫苗免疫程序进行规范，对未上市的多糖结合疫苗，在审批时就进行免疫程序的统一，切实解决当前基层卫生机构开展脑膜炎球菌疫苗接种时遇到的问题。 3．上市后临床研究数据有待积累 全球大多数国家在强大高效的监测体系和持续对上市后疫苗临床研究数据收集与评估双重作用下，根据各国脑膜炎球菌病流行病学和疫苗临床研究等方面的数据，制定和适时调整免疫策略。 在我国疫苗研发与免疫策略制定时，也需持续开展流行病学调查与疫苗上市后研究，不断完善婴幼儿、儿童、青少年和成人的临床研究数据与疫苗免疫持久性等方面的证据，为我国人群的脑膜炎球菌病的免疫程序和策略制定提供科学的数据支持。 4．疫苗免疫原性评价标准体系不易统一 SBA是WHO推荐的评价脑膜炎球菌疫苗免疫原性和保护力的金标准，目前采用流脑血清群hSBA效价≥1∶4或rSBA≥1∶8作为疫苗上市获得许可的标准。SBA检测是在体外模拟抗原抗体复合物在补体介导下的抗体杀菌试验，存在程序不易标准化、人源补体不易获得、应用兔源补体与人源补体抗体滴度间关系不确定、补体来源不同导致结果差异大等问题，而且SBA滴度与各型疫苗的保护力相关性尚需进一步的证实。因此，需要实验室不断优化脑膜炎球菌疫苗免疫效果评价指标。 5．尚无B群脑膜炎球菌疫苗和多价疫苗 B群已成为我国和全球脑膜炎球菌主要流行菌群。目前欧洲、美国、加拿大等地区已批准多款B群脑膜炎球菌疫苗上市，但我国尚无B群脑膜炎球菌疫苗。同时多联多价疫苗已成为全球疫苗研发的趋势。 2023年10月20日，辉瑞研发的Penbraya™获得美国FDA的批准，用于10～25岁青少年和年轻人，成为全球首个获批可覆盖A、B、C、Y和W群脑膜炎球菌疫苗的五价疫苗。而葛兰素史克的五价疫苗MenABCWY和印度血清研究所MenACWXY(NmCV-5)Ⅲ期临床研究均显示具有良好的安全性和免疫原性。因此，我国应加强引导和重点支持我国B群脑膜炎球菌疫苗和多价多糖结合疫苗研发工作，以有效应对我国流脑菌群多元化的威胁。 随着脑膜炎球菌疫苗广泛使用，我国流脑发病率已显著下降。但为应对脑膜炎球菌菌群持续变化与多元化的流行趋势，仍需不断提高脑膜炎球菌病的监测能力。多联多价的联合疫苗是未来疫苗发展的趋势和优先考虑推荐接种的疫苗，具有覆盖面广、减少接种剂次、不良反应发生率低等优势。持续对上市的多价多糖结合疫苗开展临床研究数据收集与评估，可为完善脑膜炎球菌疫苗免疫策略提供科学的数据支撑。同时，应重点支持B群及多价脑膜炎球菌疫苗的研发，实现脑膜炎球菌的有效防控。 小结 参考文献 本文作者 徐娟 严冬山 徐丽 李杰 邵祝军 中国疾病预防控制中心传染病预防控制所，传染病溯源预警与智能决策全国重点实验室 引用本文: 徐娟, 严冬山, 徐丽, 等.  全球脑膜炎球菌多糖结合疫苗研究进展 [J] . 中华微生物学和免疫学杂志, 2024, 44(4) : 304-316. DOI: 10.3760/cma.j.cn112309-20231229-00198. 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

6月8日，第二十三届吴阶平—保罗·杨森医学药学奖（简称“吴杨奖”）获奖人员名单揭晓。吴杨奖特殊贡献奖授予中国医学科学院北京协和医院钟守先教授，以表彰其对我国腹部外科疾病领域，特别是肝胆胰外科的开拓性贡献。14位来自基础医学领域、临床医学领域、药学领域、公共卫生领域的优秀工作者荣获吴杨奖。基础医学领域有2位获奖者，分别是军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所秦成峰、北京大学生命科学学院魏文胜。临床医学领域有6位获奖者，分别是安徽医科大学第一附属医院汪凯、中国医学科学院北京协和医院荆志成、北京医院张烜、华中科技大学同济医学院附属协和医院董念国、中国医学科学院北京协和医院赵海涛、河北医科大学第三医院侯志勇。药学领域有4位获奖者，分别是华中科技大学同济医学院附属协和医院张玉、中国食品药品检定研究院徐苗、清华大学药学院尹航、北京大学第三医院赵荣生。公共卫生领域有2位获奖者，分别是中国医学科学院病原生物学研究所王健伟、中国疾病预防控制中心传染病预防控制所万康林。吴杨奖于1994年经科技部奖励办批准设立，旨在表彰、奖励在医药卫生领域努力钻研并作出突出贡献、被社会及同行广泛认可的优秀中青年医药卫生工作者。该奖项设立以来，先后有464人获该项殊荣，其中有39位院士。文：健康报记者 王潇雨