Affiliated Jinling Hospital, Medical School of Nanjing University

点击蓝字 关注我们 编者按 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）第二常见的致癌驱动基因，发生率约3%-7%[1]，在年轻、不吸烟或少吸烟患者中更为常见。近几年来，《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》[2]、《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》[3]和《非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）》[4]等指南共识相继出台，为NSCLC中ALK的精准检测以及ALK靶向治疗提供了指导。针对ALK精准检测，《肿瘤瞭望》邀请丹阳市人民医院张腊娣教授、南京大学医学院附属金陵医院刘红兵教授、梧州市红十字会医院覃慕萍教授、界首市人民医院赵春红教授和新乡医学院第一附属医院张敏教授分享思考和见解。 张腊娣教授 大家好，我是来自丹阳市人民医院的张腊娣医生。基于目前的共识和患者生存数据，您认为哪些NSCLC患者需要进行ALK基因突变的检测？ALK检测有何临床意义？ 刘红兵教授 大家好，我是来自南京大学医学院附属金陵医院的刘红兵医生，今天我们探讨一下ALK检测的适用人群以及ALK检测的价值。 ALK检测的适用人群：晚期NSCLC患者使用ALK-TKI治疗前必须检测ALK变异状态。推荐所有含腺癌成分的NSCLC患者在诊断时常规进行ALK融合基因或融合蛋白检测，对于小活检标本或者不吸烟的鳞状细胞癌患者也建议进行ALK检测[1]。 根据《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》：①强烈推荐肺浸润性腺癌（包括腺癌成分）患者均进行靶分子基因检测，不论分期。在我国，未经选择的NSCLC中ALK阳性病例约占5.6%，其中近1/10（6.6%-9.6%）的肺腺癌检测出ALK基因突变阳性，且晚期患者阳性率高于早期患者[2]；②推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC进行ALK检测：很多医生不重视肺鳞癌的基因检测，然而部分由活检证实为肺鳞癌的患者，经术后病理证实存在肺腺癌成分，这类患者可从ALK抑制剂治疗中获益。近些年来，肺鳞癌中的驱动基因检出率也在逐步提高，我国学者开展的一项真实世界研究发现肺鳞癌（n=109）患者中ALK基因融合发生率可达3.7%[5]。综上，我们应重视肺鳞癌的基因检测，尽量不要让携带驱动基因突变的患者失去靶向治疗的机会。 ALK检测具有以下临床意义：①精准检测是精准治疗的前提：ALK精准检测能够准确判断患者是否携带ALK基因融合，为进行靶向治疗提供依据。②提高治疗效果：ALK阳性NSCLC患者使用ALK抑制剂相比化疗能够显著改善总生存期（OS）和生活质量，基于精准检测确认的ALK突变亚型或耐药机制，临床医生可为患者制定更加高效、个体化的靶向治疗方案；③指导疾病全程管理：ALK精准检测的结果对于治疗方案选择、疗效评估、耐药管理、治疗计划精细调整及预后判断等方面具有重要的指导意义。 小结：ALK融合突变对ALK靶向药物治疗非常敏感，故被称为肺癌驱动基因中的「钻石突变」。目前，NSCLC患者接受靶向治疗前进行相关靶基因检测在国内外已进入指南和共识。ALK精确检测是实现肺癌精准治疗的“导航仪”，因此检测结果的准确性非常重要。 张腊娣教授 对于NSCLC患者的ALK检测，目前常用的分子病理检测方法有哪些？各有哪些优缺点？ALK检测方法的临床选择会受哪些因素影响？请谈谈您的看法。 覃慕萍教授 大家好，我是梧州市红十字会医院的覃慕萍医生。病理诊断是恶性肿瘤诊断的金标准，精准基因检测结果在分子病理分型中起着至关重要的作用，是多学科团队（MDT）提供精准医疗的前提和必要条件。ALK是首个被发现且靶向药获批的融合基因，其检测结果能够有效甄选ALK-TKI的潜在获益人群。常用的ALK检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、即时定量PCR（qRT-PCR）和二代测序（NGS），其中NGS包括DNA based NGS和RNA based NGS。各检测平台结果存在较高的一致率，也存在结果不一致的情况。 FISH：FISH依然是ALK融合突变检测的经典方法，其检测结果直观稳定，直接在显微镜下观察细胞核染色质形态和分离信号。FISH检测方法较简单，对样本质量的要求较低，当怀疑检测标本有质量问题时，可优先应用FISH检测。FISH的缺点是经济效益比不佳，检测范围相对较窄。 IHC：ALK Ventana-D5F3 IHC检测快速、经济、操作简单，且在肺腺癌中具有较高的灵敏度及特异度，需要的组织样本量相对较小，可以优先使用。为降低组织样本耗损、加快检测流程，建议将肺癌鉴别诊断IHC标志物与ALK Ventana-D5F3 IHC同时进行检测。对于非腺癌，应用ALK Ventana-D5F3 IHC应格外谨慎。 qRT-PCR：qRT-PCR检测具有快速、简单和性价比高的优点，检测ALK融合基因的灵敏度和特异度均较高。当NGS不可及，可选用qRT-PCR进行EGFR、ALK和ROS1等多基因检测。qRT-PCR只能检测已知ALK融合基因类型，所以存在假阴性可能。同时，因涉及基于mRNA的PCR扩增，其对检测环境和标本质量都有较高的要求。 NGS：NGS可高通量检测多个癌症相关基因，包括罕见基因，识别已知和未知的融合基因类型。NGS的精准度和灵敏度均很高，但准确性可能会受捕获探针的覆盖区域、覆盖度以及标本DNA质量等因素的影响。一般情况下，ALK基因融合通过捕获平台在DNA或RNA水平上进行检测，目前常用的DNA模板的NGS检测可能会漏诊，如果临床采用DNA+RNA的NGS检测，可以最大程度地发现基因融合事件。 ALK阳性NSCLC具有独特的临床病理学特征，我们可以根据这些临床病理特征优先选择检验方法。如果只需了解患者的治疗基因（比如ALK单基因检测），可以选择IHC或FISH。如果希望同时检测其他的驱动基因，可选择qRT-PCR或NGS检测。如果需要ALK融合伴侣基因的信息，可选择NGS检测。 小结：精准治疗时代下的病理检测囊括肺癌基因检测的全流程，取样和检测方法的选择对诊断至关重要。所有分子病理检测方法均具有优缺点，检测的准确性受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。在实际临床工作中，我们应该根据患者的实际需求、治疗目的来选择基因检测方式。 张腊娣教授 请您结合临床经验谈一谈如何实现ALK检测策略优化，如何基于ALK检测结果指导NSCLC靶向治疗，从而改善NSCLC患者的全程管理。 赵春红教授 大家好，我是来自界首市人民医院的赵春红医生。肿瘤组织检测从采集活检标本开始，然后经过一系列诊断评估，最终获得包含诊断和预后数据的临床报告，指导癌症患者的个性化治疗。ALK检测策略的优化应重视以下几个方面。 （1）腺鳞癌均送检：所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）患者均需进行ALK检测。肺鳞癌患者的ALK融合检测也不应忽视，尤其是年轻、不吸烟或者长期戒烟（停止吸烟>15年）的患者。 （2）优选组织样品：高质量的检测样本是获得准确检测结果的前提条件，首选组织样本，在组织样本不足或不可及的情况下，液体标本可作为补充。NGS方法学拓展了使用血液进行ALK融合基因的检测，弥补组织检测的不足。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗癌基因驱动的NSCLC后出现获得性耐药时，首先使用ctDNA来确定耐药机制（“血浆优先”），如果血浆ctDNA无信息，则重复组织活检。由于易于连续取样和患者接受度高，ctDNA也逐渐成为实时监测的首选方法。 （3）精准检测与全程管理相结合：随着ALK阳性晚期NSCLC治疗迈入精准时代，这类疾病已经向“慢性病”转化，因此在患者长期诊疗过程中的全程管理非常重要。ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗用药应考量药物疗效和安全性、患者基线特征、药物可及性和家庭经济条件等因素，在有条件允许的情况下建议优选三代ALK-TKI洛拉替尼。随着ALK突变检出率增高和靶向治疗逐渐普及，临床上的“疑难病例”也越来越多，例如治疗未达预期疗效、出现原发或继发性耐药的患者。这类患者的治疗需要NGS等精准检测手段准确识别具体耐药机制，根据耐药机制调整后续治疗策略，优化靶向药物的排兵布阵，真正实现把ALK突变NSCLC作为一种慢性病来管理的目标。 小结：基因检测应贯彻在ALK阳性NSCLC疾病全程管理的全过程，精准检测与高效治疗相结合，推动ALK突变晚期NSCLC慢病化。 张腊娣教授 NSCLC基因检测报告解读对于正确选择治疗方案非常重要。如何正确解读基因检测报告，有哪些需要关注的内容？ 张敏教授 大家好，我是新乡医学院第一附属医院张敏医生。病理科囊括肺癌基因检测全流程，包括取样处理、诊断检测、数据解读和临床报告。基因检测报告是对分子检测结果的仔细解读，为治疗决策提供依据。基因检测报告通常包含基本信息、检测结果和结果解释三个部分，病理科医生可以帮助解释分子检测的结果，确定某些突变或生物标志物的重要性，以及它们可能如何影响治疗决策，旨在确保患者获得尽可能个性化和最有效的治疗手段。 ALK基因变异形式主要包括点突变、扩增和融合突变，其中部分点突变可导致ALK-TKI耐药，而ALK扩增并非NSCLC的重要驱动事件，基因重排导致的ALK融合突变是最常见的ALK变异形式。初治患者进行ALK检测时，必须检测是否存在基因易位/融合/表达，可进行ALK融合变体亚型（最常见的是EML4变体V1和变体V3）及易位丰度的检测；ALK-TKI耐药患者需要进行ALK获得性耐药突变的相关检测。ALK融合检测可能涉及不同的断裂点和多个融合伴侣（EML4、TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6等）。 病理医生应充分掌握各检测平台及试剂的特点和局限性，结合标本情况、检测质控及检测发现等进行综合判读，对于复杂情况进行多学科讨论，并以规范形式报告检测结果。 在进行FISH结果判读时，对于分离信号肿瘤细胞比例在临界值附近的病例，判读应谨慎，必要时加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。存在不典型信号时，如单绿信号（5′端荧光信号）或伴扩增等，应定义为不典型病例，并建议复检。 对于ALK Ventana-D5F3 IHC检测结果，应警惕结果判读中存在的一些陷阱，避免假阳性或假阴性，结果不能确定时需要复检。ALK Ventana-D5F3 IHC用于低分化癌、神经内分泌癌和鳞状细胞癌可能出现非特异性着色，疑似阳性结果需要通过其他方法验证。 对于qRT-PCR检测，Ct值在阈值范围附近的病例，判读应谨慎。必要时加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。 对于NGS检测的ALK结果，应结合标本情况、检测质控及测序数据等进行综合判读。对于质控不合格或结果不典型病例，报告时应加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。与单个变异相比，多基因多变异的解读逻辑要复杂的多，需要结合治疗史、突变丰度和既往分子检测结果等信息综合判读。临床医生应正确理解NGS报告的逻辑结构，抓取关键信息以指导临床决策。 DNA检测ALK融合需要同时覆盖外显子和内含子，而内含子区域常见重复区、同源区，干扰DNA-seq检测灵敏度，同时panel往往难以全部覆盖融合发生的位置。为避免漏检，若DNA NGS没有检测到任何驱动突变，建议补充RNA NGS检测。若最初DNA NGS仅检出ALK点突变，建议补充ALK融合的RNA检测、FISH或IHC检测。若两个以上技术平台都没有检出ALK融合，则基本确定不存在ALK融合。 小结：精准治疗时代促使病理学医生所承担的职责日益扩大，分子检测的执行、解释是重要一环。正确、规范解读基因检测报告是确保患者获得最有效治疗的前提。 张腊娣教授 国家卫生健康委印发《肿瘤专业医疗质量控制指标（2023年版）》[6]，其中也包括靶向治疗前进行基因检测阳性率。结合质控指标及医院实际情况，您认为应如何提高检测的准确率？ 赵春红教授 质控指标体系是医疗质量管理与控制体系的重要组成部分，对于提升我国医疗质量水平具有重大的意义。单病种质控是将已经成熟的方法、技术总结成规范，在全国范围加以推广，并以明确的指标和相应的考核形式，确保临床医生在医疗实践中加以贯彻。《肿瘤专业医疗质量控制指标（2023年版）》的13项肺癌质控指标涉及到各个学科，包含多条“病理诊断”的规定，强调肿瘤病理诊断的重要意义，例如指标三（肺癌患者非手术治疗前病理学诊断率）、指标四（肺癌患者术后病理TNM分期率）和指标十（肺癌患者接受分子靶向治疗前基因检测阳性率）。 靶向治疗前进行基因检测的重要性：指标十的定义是“肺癌患者接受分子靶向治疗前基因检测显示驱动基因突变阳性的患者数占接受分子靶向治疗的肺癌患者总数的比例。分子分型是NSCLC实施靶向治疗的前提，依据指南推荐进行驱动基因检测，基于分子分型选择靶向药物为患者带来的生存获益更多。以ALK-TKI为例，完善基因检测明确存在ALK+的NSCLC患者接受三代ALK-TKI洛拉替尼可以获得很好的疗效，如果不进行ALK检测，盲吃药物的疗效可能不太好，并非药物的疗效有问题，而是因为没有检测出获益人群。基于此，国内外指南推荐所有含腺癌成分的NSCLC患者均需进行驱动基因ALK检测。我国卫健委所颁布的6版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2018-2023）均将“病理诊断后方可用药”的原则放在首条位置[7]。 提高ALK基因检测准确率：对于NSCLC患者的治疗，各医院应贯彻“精准治疗、检测先行”的理念，重视基因检测和其它辅助检查，这是实现MDT诊疗的必要前提。病理科应根据各种ALK检测技术的特点以及自身实验室条件，分析各种ALK检测技术在临床实践中常规开展的难易程度、实验成本、样本损耗、检测周转时间等具体问题，选择合理有效的检测方式和流程。为提高ALK检测的准确率，建立和优化ALK检测的标准操作流程（SOP）、定期开展ALK检测质量评估以及组织人员培训非常重要。临床医生与组织病理医师及分子检测人员应及时就ALK基因检测进行必要的沟通，及时发现检测问题和特殊病例，保障病理诊断结果的准确性。为尽量避免漏检，可在实施IHC等检测方法的基础上配合RNA-NGS检测；临床医生应提升腺鳞癌均送检的意识，首选组织样品送检，尤其重视年轻、不吸烟患者的ALK融合基因检测。 小结：精确诊断是实现NSCLC精准治疗的前提条件，病理科医生在肿瘤诊断中起着决定性作用，是“医生的医生”。 张腊娣教授 综合各位专家的意见，我们体会到没有精准检测，精准治疗就是一句空话。病理科医生应选用恰当的分子病理检测方法，正确判读检测结果，指导精准治疗在临床贯彻实施，使患者获得更多生存获益。 专家简介 张腊娣 硕士，主任医师，南通大学副教授 丹阳市人民医院 江苏省医学会呼吸分会感染学组成员 江苏省呼吸分会基层学组委员 江苏省医师协会基层学组委员 江苏省预防与控制疾病委员 刘红兵 南京大学医学院附属金陵医院呼吸科、肺癌中心主任医师、副教授 南京大学、南京医科大学、南京中医药大学硕士研究生导师 美国科罗拉多大学医学院访问学者 中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员 CSCO肿瘤生物标志物专家委员会委员 中国初级保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委员会委员 中国初级保健基金会肿瘤精准诊疗专委员会委员 江苏省医学会呼吸病学分会烟草学组副组长 江苏省医学会呼吸病学分会委员兼学术秘书 全军呼吸病学分会肺癌和介入学组委员 南京医学会呼吸分会委员 海西医药卫生发展中心介入呼吸学专业委员会委员 江苏省333高层次人才 江苏省“科教强卫工程”青年人才 发表SCI论文80余篇，其中以第一作者或通讯作者发表40余篇 主持国家自然科学基金等多项课题，获得江苏省科技进步一等奖，教育部科技进步二等奖，江苏省医学新技术奖二等奖等 《Translational lung cancer research》杂志编委 覃慕萍 副主任医师 梧州市红十字会医院肿瘤科六区 广西医师协会肿瘤科医师分会委员 广西临床肿瘤学会（GSCO）第一届神经内分泌肿瘤专家委员会常委 第三届广西抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员 赵春红 主任医师 界首市人民医院呼吸与危重症医学科二病区主任 中国临床肿瘤学会会员 安徽省呼吸内镜委员 安徽省医师协会呼吸医师分会委员 阜阳市医学会呼吸分会委员 阜阳市肺癌质控专家 阜阳市健康促进巡讲专家 张敏 新乡医学院第一附属医院肿瘤医院副院长 医学博士，硕士研究生导师，肿瘤内科副主任医师 河南省教育厅学术技术带头人 中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）编委 《中国肿瘤防治核心科普知识（2024）》卓越编审专家 河南省抗癌协会分子靶向委员会副主任委员 河南省临床肿瘤学会免疫治疗专委会常委 河南省抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会常委 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员等 河南省临床肿瘤协会（HSCO）乳腺癌专委会青委会委员 新乡市人工智能肺结节早诊早治工程技术研究中心负责人 新乡市乳腺癌转化与精准治疗医学重点实验室负责人 参考文献： [1]张绪超,陆舜,张力等. 中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J].中华病理学杂志,2015,44(10):696-703. [2]中国非小细胞肺癌ALK检测模式真实世界多中心研究专家组,中华医学会病理学分会分子病理学组.中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识[J].中华病理学杂志,2019,48（12）:913-920. [3]中华医学会病理学分会,国家病理质量控制与指导中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）. 中华病理学杂志,2021, 50（4）: 323-332 [4]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会, 国家病理质控中心. 非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）[J]. 中华病理学杂志, 2023, 52（6）: 565-573. [5]Liang H, Song X, Zhang Y, et al. Real-world data on EGFR/ALK gene status and first-line targeted therapy rate in newly diagnosed advanced non-small cell lung cancer patients in Northern China: A prospective observational study. Thorac Cancer. 2019;10(7):1521-1532. [6]肿瘤专业医疗质量控制指标（2023年版） [7]新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版） （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

标本兼顾是我国医学遵循的重要治疗原则，既强调治疗疾病症状，也治疗疾病起因。[1]“西药研发讲究靶点，而中国原创药的研发，则更具智慧，不是头疼医头、脚痛医脚，而是体现标本兼治、君臣佐使等系统论思想。”蒋建东院士认为，如果能够真正做到标本兼治的话，相对于只治标来说当然是个更优解。[1] 01 标本兼治，更系统更智慧的“解题思路” 阿兹夫定作为国内首款获批的国产新冠口服药，已成功治愈数超千万新冠感染患者，历经实战考验，安全有效，能显著降低患者死亡风险。关于阿兹夫定的作用机制，专利发明人之一的蒋建东院士用“独特”一词来形容，这就是他在多次行业会议提到的“标本兼治”：作为广谱RNA病毒抑制剂，阿兹夫定可抑制新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），在合成过程中嵌入病毒RNA中，阻断RNA延伸，终止RNA链合成和病毒复制。[2]阿兹夫定进入体内后主要富集于胸腺，在胸腺内完成三次磷酸化后，首先清除胸腺内的病毒，让胸腺分泌出更多功能健全的CD4+细胞，从而增强体内免疫功能以更有效地抑制新冠病毒。[3] 胸腺作为重要的免疫器官和内分泌腺，在免疫活性T细胞的成熟过程中起着至关重要的作用，这些T细胞是防御包括病毒和细菌在内的各种病原体的主要防线之一。[4] 2021年12月，蒋建东院士联合常俊标院士以及多位共同通讯作者在国际权威杂志Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）在线发表题为《Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients》的研究论文。2024年3月，蒋建东院士所在的中国医学科学院药物研究所以及中国医学科学院医药生物技术研究所联合研究团队在权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（APSB）发表题为《Selectively T cell phosphorylation activation of azvudine in the thymus tissue with immune protection effect》的研究论文。这两篇论文均围绕阿兹夫定在胸腺的三磷酸化与抑制新冠病毒复制和提升机体免疫功能的关系，以下为具体的研究结论。 阿兹夫定显著降低病毒载量 新冠病毒感染的恒河猴模型试验显示，使用阿兹夫定治疗后（0.07mg/kg），猴子的胸腺检测不出病毒的核酸，上呼吸道、肺部和血液中的病毒载量也大幅降低。这表明阿兹夫定在体内具有显著的抗病毒效力。[3] 图a：恒河猴模型中鼻拭子、血液、肺和胸腺中 的病毒载量（红色为阿兹夫定治疗组）[3] 阿兹夫定显著缓解肺部病变 对于新冠病毒主要侵袭的靶器官之一——肺，未治疗组肉眼可见肺部出血点，胸片上也明显可见肺部毛玻璃样病变。相比之下，用阿兹夫定治疗的恒河猴，所有的肺部病变都得到了非常有效的缓解。[3] 图：未治疗组（左）和阿兹夫定治疗组（右） 恒河猴解剖和影像学检查[3] 阿兹夫定具有免疫增强作用 （1）阿兹夫定及其磷酸化代谢物主要富集在胸腺和脾脏中 大鼠单次和多次给药后，阿兹夫定及其磷酸化代谢产物的结构和在大鼠胸腺中的MRM色谱图证明其主要在胸腺和脾脏中富集。[4] 图A:阿兹夫定及其三磷酸化代谢产物的结构 图B:阿兹夫定及其代谢产物在大鼠胸腺中的MRM色谱图 （2）阿兹夫定通过激活CD4+和CD8+T细胞，显著改善胸腺的免疫功能 众所周知，CD4+和CD8+是T细胞的两种主要亚群，它们在人体的免疫系统中扮演着关键角色。 研究发现，在五种类型的胸腺细胞中，阿兹夫定显著提高了T细胞激活信号，特别是在CD4+和CD8+细胞中，涉及T细胞激活的免疫反应信号也有所增加。阿兹夫定显著促进了胸腺中的先天免疫反应信号，主要在CD4+细胞中。[3] 图b:显示了经阿兹夫定处理或未处理的感染恒河猴各细胞亚群中T细胞活化、参与免疫反应的T细胞活化、先天免疫反应和免疫系统过程正调控等GO生物过程术语的表达水平直方图。 图c:显示了各细胞亚组中与病毒应答相关的GO生物过程术语的表达水平直方图。 此外，阿兹夫定在胸腺内多种免疫细胞类型中对核苷酸和核苷类似物代谢系统表现出激活作用，这有助于其在胸腺组织中的富集，并激活免疫细胞以对抗新冠病毒活性。阿兹夫定在胸腺中的磷酸化激活有利于机体的免疫保护特性。[4] 图：阿兹夫定显示出对胸腺内不同免疫细胞类型的核苷酸和核苷类似物代谢系统的激活作用，并激活免疫细胞以对抗新冠病毒活性 综上：阿兹夫定能显著降低病毒载量，缓解肺部病变，而且阿兹夫定还具有免疫增强作用，进入体内后主要富集于胸腺，在胸腺内完成三次磷酸化后，消灭病毒，激活更多功能健全的CD4+细胞，从而增强体内免疫功能。 02 阿兹夫定安全有效， 获得多位权威专家高度认可 根据国家传染病医学中心（首都医科大学附属北京地坛医院和浙江大学医学院附属第一医院）组织国内感染、呼吸、重症、药学约30位权威专家编写的《新型冠状病毒感染患者抗病毒治疗专家共识》，共识内容指出：“阿兹夫定为广谱RNA病毒抑制剂，可抑制新冠病毒 RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)，在合成过程中嵌入病毒RNA中，阻断 RNA延伸，终止RNA链合成，进而终止病毒复制。由于阿兹夫定可在胸腺和外周血淋巴细胞中富集，显著降低胸腺的病毒载量，从而增强机体的免疫功能来抑制新冠病毒。”关于阿兹夫定的不良反应，《专家共识》中明确表述，临床试验结果显示，阿兹夫定组与安慰剂对照组的不良事件发生率无统计学差异，且多为轻度。 阿兹夫定发明人之一、中国科学院院士常俊标在接受媒体采访中表示：“阿兹夫定作为一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的核苷类似物，能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制，其药物靶向性强且长效。相关实验表明，阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用。新冠病毒同属RNA作为遗传物质的病毒，经临床试验证明，该药对新冠病毒有良好的抑制作用。同时，对于变异病毒也同样有效。” 首都医科大学北京地坛医院感染临床和研究中心张福杰主任表示：“阿兹夫定是特异性作用于RdRp的核苷类药物，可精准阻断新冠病毒RNA复制。非临床研究显示，阿兹夫定可有效抑制SARS-CoV-2毒株，改善肺损伤，增强免疫，显著缩短核酸转阴时间。在中国和俄罗斯进行的III期临床试验结果充分验证了阿兹夫定在轻、中度新冠病毒肺炎患者中的疗效与安全性。” 北京大学第一医院感染科主任王贵强教授在8月初举办的行业大会上介绍了阿兹夫定在新冠病毒感染治疗中的最新研究进展。阿兹夫定具有独特的标本兼治的作用机制，既能抑制新冠病毒复制，又能提升患者的免疫功能。阿兹夫定自上市以来，已成功治愈超千万新冠感染患者，不良反应报告率仅为0.02%，安全性良好！而且，多项真实世界研究证实阿兹夫定能显著降低新冠感染老年患者死亡风险。 深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授表示：“理论上有病毒就有损伤，而阿兹夫定是抑制病毒的药，因此用药以后病毒减少就没有损伤，所以只要是阳性的、体内有新冠病毒的人，早期无症状可发展为有症状，早期无症状可发展为重症甚至死亡者都可以预测早点用药。抗病毒用药范围可以更广泛，只要有病毒就可以用，没有病毒就没有传染性，就没有机体损伤。” 广州医科大学附属市八医院感染病中心ICU主任李粤平表示：“抗新冠病毒药物主要作用是抑制病毒复制，所以要早期使用，越早效果越好。阿兹夫定的优点是在于和其他药物没有什么相互作用，例如降压药、降脂药、抗凝药，阿兹夫定没有太大的副作用，同时使用时无需考虑停药问题。” 南京大学医学院附属鼓楼医院副院长、南京大学病毒与感染病研究所所长吴超教授表示：“从适应症来看，阿兹夫定适用于治疗成人普通型COVID-19患者。这也意味着，如果有基础性疾病的患者，可以服用一些阿兹夫定。所谓越早越好，即，尽量在发病后第三天、第五天之内服用。特别是65岁以上的老年人，伴有基础性疾病，这类人群每个人都可以服用。不仅可以预防重症，还可以促进病毒提早被清除，提前清除病毒，对老年人的原本不强大的免疫反应而言是至关重要的。同样的，病毒的快速清除对于阻断传播，特别是对家人和其它人的保护也是有重要价值的。” 南京大学医学院附属金陵医院施毅教授表示：“应用阿兹夫定等抗病毒药物是希望能对轻型和普通型患者有效治疗的同时，能减少其向重型发展的趋势，从而降低病死率，早期治疗达到更好的疗效，第九版诊疗方案推荐的抗病毒治疗药物如阿兹夫定等的效果是目前证据最为充分的。” 参考文献： [1] https://mp.weixin.qq.com/s/ZsZ0no9ruOvmo4S52oRexg [2] Yu, B.; Chang, J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5 (1), 236. [3] Zhang JL, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 6;6(1):414. [4] Sheng Ning et al., Selectively T cell phosphorylation activation of azvudine in the thymus tissue with immune protection effect,Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.032 免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！

本期话题：营养干预，菌群代谢物，高脂饮食，代谢疾病，胞外囊泡，临床营养，功能食品，饮食限制，植物蛋白，青少年心理健康，PUFA，Genome & Company，Allurion，Amadix，S2 Genomics，碧迪医疗，Hamilton 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell子刊：微生物代谢产物的营养调控——对免疫和炎症的影响（综述） Immunity——[32.4] ① 宿主和微生物群的“对话”影响机体的许多生理过程，包括免疫反应，其中饮食对塑造肠道微生物群组成的影响最大；② 由膳食纤维在肠道发酵生成的SCFAs可促进T细胞向Treg细胞分化，进而防治炎症肠病，微生物转化膳食氨基酸产生的吲哚类化合物也有一定抗炎特性，而高糖、高盐和高脂饮食也会以微生物依赖的方式促进中性粒细胞或Th17细胞等机制引起肠道和其他器官的炎症；③ 膳食纤维来源的SCFAs促进巨噬细胞对抗鼠伤寒沙门氏菌等致病菌，但膳食脂肪和糖可能增加对肠道病原体的易感性；④ 此外，微生物衍生代谢物的饮食调节影响肿瘤发生和治疗结果，未来或可用于精准营养来预防和治疗癌症。 【原文信息】 Nutritional regulation of microbiota-derived metabolites: Implications for immunity and inflammation 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.12.009 高脂饮食促代谢疾病，细胞外囊泡或是重要因素（综述） Journal of Extracellular Vesicles——[16] ① 高脂饮食会影响细胞外囊泡（EVs）的生物生成、EV的脂质组成、EV的靶向作用，从而影响组织之间的相互作用；② 本综述结合不同的研究主题，表明在高脂饮食诱导的肥胖的发展过程中建立了一个恶性循环，连接了脂质代谢的改变、EV组成的变化以及有害脂质在组织之间的传播，这参与了脂肪肝病和糖尿病的发展；③ 在代谢综合征及相关病理（如肥胖和糖尿病）患者的治疗管理中，调节EV脂质的组成可能是一个重要的考虑因素。 【原文信息】 High-fat diets: You are what you eat….your extracellular vesicles too! 2024-01-01 , doi: 10.1002/jev2.12382 国内团队：重症患者加强营养能降低死亡率吗？ Critical Care——[15.1] ① 南京大学医学院附属金陵医院Jiajia Lin、南京医科大学附属无锡市人民医院梁锋鸣与团队发表临床研究，发现在某些接受全肠内营养的危重症患者中，增强营养供应或可降低死亡率；② 该研究纳入1322名患者，评估接受全肠内营养的危重病患者的营养摄入与28天死亡率之间的关联；③ 入组第一周内，每日能量和蛋白质摄入的中位数分别为14.6kcal/kg和0.6g/kg，每增加5 kcal/kg的能量摄入与28天死亡率显著降低相关；④ 对于蛋白质摄入，每增加0.2 g/kg与类似的死亡率降低相关，调整后的HR为0.868；⑤ 增强营养摄入所带来的益处可能在乳酸浓度≤2 mmol/L的患者中观察到，蛋白质摄入调整后的HR为0.804，但在乳酸浓度>2 mmol/L的患者中则不明显。 【原文信息】 Enhanced exclusive enteral nutrition delivery during the first 7 days is associated with decreased 28-day mortality in critically ill patients with normal lactate level: a post hoc analysis of a multicenter randomized trial 2024-01-20 , doi: 10.1186/s13054-024-04813-6 强化多酚的功能食品能否改善心血管代谢健康？ Critical Reviews in Food Science and Nutrition——[10.2] ① 系统性回顾纳入12项随机对照研究，发现摄入富含/强化（多）酚的技术加工功能性食品可能与改善心脏代谢危险因素参数有关；② 食用绿茶提取物强化的黑麦面包、橄榄果（多）酚强化酸奶、 Borassus aethiopum （ Ba ）强化面包和羟基酪醇强化面包显著降低血压；③ 食用富含类黄酮的巧克力会影响胰岛素和HOMA-IR水平，富含类黄酮的面包会影响血糖，羟基酪醇强化面包会影响胰岛素、HbA1c和血糖水平；④ 食用大豆胚芽强化面食、富含类黄酮的巧克力、 Ba 强化面包、富含类黄酮的面包和羟基酪醇强化面包与血脂水平的改善有关；⑤ 本研究纳入的样本量较少，需要进一步的研究来证实和扩展这些结果在心脏代谢危险因素的预防和管理中的确定性。 【原文信息】 The impact of consuming technologically processed Functional foods enriched/fortified with (poly)phenols on cardiometabolic risk factors: a systematic review of randomized controlled trials 2024-01-12 , doi: 10.1080/10408398.2023.2286475 超加工食品增加慢性病风险吗？（荟萃分析） Advances in Nutrition——[9.3] ① 纳入25篇符合荟萃分析的报告，发现较高的超加工食品摄入与糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖风险呈正相关；② 不同评估方法对风险结果影响显著，甚至相差超过50%，提示评估方法对研究结论具有重要影响；③ 根据摄入水平，未观察到结果的显著差异，强调评估方法对研究结论的重要性；④ 本研究强调了超加工食品摄入与健康风险的关联，但也提醒在解释和推广研究结果时需要考虑评估方法的影响。 【原文信息】 Ultra-Processed Foods and Human Health: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies 2023-12-18 , doi: 10.1016/j.advnut.2023.09.009 地中海饮食：心血管风险的性别差异 Journal of Translational Medicine——[7.4] ① 纳入968名女性和680名男性，评估生活习惯、人体测量参数、超敏C反应蛋白（hs-CRP）和地中海饮食（MD）的依从性，发现女性对MD的依从度更高，心血管风险（CVR）更低，食物偏好也与男性不同；② 女性摄入更多蔬菜、水果、豆类、鱼/海鲜、坚果和索菲托酱，而摄入较少橄榄油、黄油、奶油、人造黄油、红肉/加工肉、苏打饮料、红葡萄酒和商业甜点；③ 女性hs-CRP显著低于男性，与MD评分≤6相关的心血管风险在两性中均显著增加；④ 单独使用PREDIMED评分并不足以准确地对男女个体的CVR进行分层，在临床实践中评估与性别相关的营养对心血管疾病的影响时，有必要在MD范围内对每种食物进行详细评估；⑤ 这些发现强调了性别在饮食与心血管健康之间的重要作用，有助于制定更精准的营养干预措施。 【原文信息】 Sex-differences in Mediterranean diet: a key piece to explain sex-related cardiovascular risk in obesity? A cross-sectional study 2024-01-10 , doi: 10.1186/s12967-023-04814-z 限制硫氨基酸摄入或有助于减肥 Journal of Translational Medicine——[7.4] ① 膳食硫氨基酸限制（SAAR）有益于代谢健康，这里针对59名超重或肥胖女性，随机分配给高剂量或低剂量硫氨基酸的植物性饮食干预组，以观察SAAR对体重相关指标和代谢的影响；② SAAR可导致超重和肥胖人群比对照组体重下降更多，血清中瘦素水平降低和丙酮体水平升高，但静息代谢率两组保持相似；③ SAAR组白色脂肪组织基因表达发生变化，核糖体相关基因上调，转录调控和细胞器膜组分相关基因下调；④ 这些发现为研究硫氨基酸限制在代谢疾病治疗中的潜在应用提供了重要线索。 【原文信息】 Dietary sulfur amino acid restriction in humans with overweight and obesity: a translational randomized controlled trial 2024-01-09 , doi: 10.1186/s12967-023-04833-w 中年时期多吃植物蛋白，或有助于健康老龄化 American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 在包含3721名中年女性护士的前瞻性队列中，膳食蛋白摄入与健康老龄化正相关，尤其是植物蛋白质；② 通过食物频率问卷评估蛋白摄入情况，并将健康老龄化定义为：无11种主要慢性病、精神健康良好、无认知或身体功能障碍；③ 蛋白摄入与健康老龄化正相关，每增加3%的总蛋白、动物蛋白、乳制品蛋白、植物蛋白的能量摄入，健康老龄化概率分别增加5%、7%、14%、38%；④ 植物蛋白质与无身体功能限制和良好心理状态的概率增加相关；⑤ 替代分析显示，用植物蛋白替代等热量的动物蛋白或乳制品蛋白、碳水化合物或脂肪，与健康老龄化正相关。 【原文信息】 Dietary protein intake in midlife in relation to healthy aging – results from the prospective Nurses’ Health Study cohort 2024-01-17 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2023.11.010 广州医科大学：青少年饮食质量与心理健康的关联 Journal of Affective Disorders——[6.6] ① 近期广州医科大学公共卫生学院唐杰作为通讯作者发表研究，纳入1749名12-16岁的学生，评估饮食质量和游离糖摄入量与抑郁/焦虑症状的关联；② 结果显示，整体饮食质量与抑郁症状、焦虑症状、抑郁合并焦虑均呈显著负相关（OR分别为0.92、0.95、0.90）；③ 每日游离糖摄入量，无论其来源如何（饮料或食物），与抑郁和/或焦虑症状呈正相关；④ 本研究结果可能为公共卫生层面提供一种易于实施的策略，通过改善青少年的饮食质量和减少游离糖摄入量来预防青少年的抑郁和焦虑症状。 【原文信息】 Associations of diet quality and daily free sugar intake with depressive and anxiety symptoms among Chinese adolescents 2024-01-12 , doi: 10.1016/j.jad.2024.01.101 江南大学：多不饱和脂肪酸对动脉粥样硬化心血管病的影响（荟萃分析） Food and Function——[6.1] ① 江南大学吴港城团队发表研究，分析了ω-3、ω-6和总多不饱和脂肪酸（PUFA）摄入与动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）患者死亡和心血管事件关系的前瞻性随机对照研究，探究不同类型PUFA与ASCVD间的关系；② 纳入1965年至2022年间发表的17项研究，涉及40861人；③ 在ASCVD患者中，ω-3可能会降低全因死亡率、心血管疾病死亡率和心血管事件；④ 亚组分析显示，EPA或EPA乙酯补充剂可减少心血管事件，而EPA和DHA混合物对其无显著影响，每天摄入1.0-4.0克的长链ω-3脂肪酸可使死亡风险降低3.5%；⑤ ω-6和PUFA对死亡或心血管事件没有显著影响，证据质量低，异质性显著。 【原文信息】 Effects of omega-3, omega-6, and total dietary polyunsaturated fatty acid supplementation in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis 2024-01-15 , doi: 10.1039/d3fo02522e Genome & Company公布GEN-001治胃癌2期临床顶线阳性结果 ① 近日，Genome & Company公司在2024年ASCO GI年会上，公布了GEN-001治疗胃癌2期临床试验积极顶线结果；② 试验结果显示，在接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗后疾病进展的难治性患者中，GEN-001与PD-L1抑制剂Bavencio联用，患者总缓解率（ORR）达到37.5%；③ GEN-001是一种创新的口服活菌药，由单一菌株乳酸乳球菌（ Lactococcus lactis ）组成；④ GEN-001和Bavencio的组合可能成为胃癌后期治疗的潜在选项。 【原文信息】 近40%免疫疗法难治性胃癌患者获得缓解，创新组合疗法2期临床结果积极 2024-01-26 , 药明康德 Allurion新型减肥疗法萨默塞特医院实现首治 ① 1月23日，Allurion Technologies公司对外表示，旗下胃内球囊减肥产品Allurion Gastric Balloon在萨默塞特医院首次实现应用，两位肥胖患者接受了治疗；② 萨默塞特医院成为英国乃至全球首家应用Allurion Gastric Balloon产品的公立医疗机构；③ Allurion Gastric Balloon世界上唯一一款可吞咽的胃内球囊减肥产品，使用时个体无需进行手术、内窥镜检查或麻醉，可帮助个体四个月内减重10-15%，适合有快速减重需求的人群。 【原文信息】 Somerset NHS Foundation Trust Treats First Patients with Allurion Balloon for Pre-Surgical Weight Loss 2024-01-24 , Businesswire Amadix宣布其PreveCol获FDA突破性设备认定 ① 1月23日，生物科技公司Amadix宣布其结肠癌筛查血液检测产品PreveCol获FDA突破性设备认定，成为首家早期结肠癌检测获认可的欧洲公司；② FDA的突破性设备计划旨在加速评估和预市批准过程，为患者和医疗保健提供新型医疗设备；③ PreveCol通过血液检测筛查早期结肠癌生物标志物，适用于45岁及以上无明显症状的成年人；④ 阳性结果表明可能存在结直肠癌癌症和/或晚期癌前病变，需立即进行诊断性结肠镜检查。 【原文信息】 FDA Grants Breakthrough Device Designation to Amadix´s preventive screening blood test for Colorectal Cancer 2024-01-23 , BioSpace 组织样本制备系统制造商S2 Genomics完成1600万美元A轮融资 ① 1月23日，组织样本制备系统制造商S2 Genomics宣布完成1600万美元（约合人民币1.15亿元）A轮融资；② 本轮融资由BroadOak Capital Partners和Research Corporation Technologies共同投资；③ 资金将用于公司加快其台式Singulator平台的商业应用，推进神经科学和肿瘤学研究；④ Singulator平台可将组织解离成单细胞或细胞核悬浮液；⑤ 该平台于2020年首次投入商业使用，目前已被全球领先的学术研究机构、制药公司、生物技术公司和服务提供商所采用。 【原文信息】 1600万美元！S2 Genomics完成A轮融资 2024-01-25 , 单细胞测序网 碧迪医疗与Hamilton合作利用机器人技术实现单细胞多组学实验标准化 ① 1月23日，碧迪医疗宣布与实验室自动化技术制造商Hamilton达成合作；② 合作旨在开发自动化应用和机器人兼容试剂盒，以减少人为错误；③ 碧迪医疗计划推出BD Rhapsody单细胞分析文库制备试剂盒；④ 该试剂盒将能够用于Hamilton Microlab NGS STAR机器人液体处理平台；⑤ BD Rhapsody单细胞分析文库制备试剂盒和Hamilton Microlab NGS STAR应用程序将从2024年开始分阶段开发和发布。 【原文信息】 BD, Hamilton Collaborate to Standardize Single-Cell Multiomics Experiments Using Robotics 2024-01-23 , BioSpace 感谢本期日报的审核者：注册营养师陈彬林，九卿臣，RZN，Johnson，aluba，Richard，Alex Zhang，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0127 | 今日Cell双发聚焦肠道！揭示肠道免疫和肠肝轴新机制 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓 0118 | 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢