Xuanzhu (Beijing) Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注2023年首创性小分子药物研究实例浅析来源《药学学报》 2024年作者王磊，尤启冬中国药科大学, 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室；中国药科大学药学院, 药物化学系摘要2023 年是药物研发稳中求进的一年，小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国 FDA 药物评价和研究中心（CDER）在过去一年里共计批准了 55 款新药，相比 2022年的 37 款新药获批数量提升明显，其中包括 38 款新分子实体、17 款生物药物、5 款基因疗法和 2 款细胞疗法。首创性（first-in-class）药物占比稳步增加，本年度获批 13 款小分子首创药物和 7 款生物首创药物，多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中，多个首创性小分子药物具有突破性意义，例如首个神经激肽 3（NK3）受体拮抗剂非唑奈坦（fezolinetant）、首个视黄酸受体（RIG-I）激动剂帕拉罗汀（palovarotene）、首个蛋白激酶 B（AKT）抑制剂卡匹色替（capivasertib）、首个补体因子 B 抑制剂伊普可泮（iptacopan）等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值，已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而，首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子，更需要全面验证新靶标与疾病的因果性，研究新机制与药效之间的关联性，探索新分子与成药性之间的平衡关系，研发风险极大。本文通过浅析本年度 3 个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用，以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。关键词首创性药物；新药创制；小分子药物_正文_新药创制对于人民健康、民族复兴和创新型国家的建设至关重要。对于新药创制而言，大体可分为首创性（first-in-class）药物和跟随性（me-too, me-better）药物，二者均具有重要意义（关于首创性药物与跟随性药物的概述，笔者在前文中已所有阐述）。20世纪80年代前后被视为跟随性药物研发的黄金时代，有机化学与结构生物学的蓬勃发展加速了跟随性药物的成功。由于当时研究人员对药物有限的认知水平，导致获批上市的首创性药物常常也存在着许多缺陷，给跟随性药物的研发留下了巨大空间。随着新药创制技术的不断进步，很多疾病已经有了日趋合理的治疗方案，甚至有很多同类型的药物可供选择。尽管如此，目前仍有很多尚未攻克的、对人民生命健康造成巨大威胁的疾病没有针对性的治疗方案。对于很多亟待解决的难题，首创性药物的研发受到越来越多的关注，而跟随性药物的空间变小，风险滞后。回顾历史不难发现，具有影响性的药物多为首创性药物，例如意外发现的磺胺和青霉素，是抗菌药物划时代的产物；首个经理性药物设计得到H2受体拮抗剂西咪替丁，成为基于内源性底物设计药物分子的重要基石；首个质子泵抑制剂奥美拉唑的问世成功替代了“替丁”药物，成为抗胃溃疡药物的首选；首个降胆固醇药物洛伐他汀的发现开启了HMG-CoA抑制剂设计的浪潮；首个靶向蛋白激酶的药物伊马替尼更是成为现在所有激酶类抗肿瘤药物的“引路人”。随着基础研究的不断深入，原创靶标、首创药物分子的研究已成为学术界和工业界争相追求的对象。首创药物分子受到越来越多的关注，同样也进一步提高了跟随性药物的研发门槛，很多没有任何改善或研究特色的跟随性药物不再受到欢迎。2023年，美国FDA药物评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）共批准上市新药55款，包括38款新分子实体和17款生物药物，包括了5款细胞疗法和2款基因疗法。相比2022年的37款新药获批，今年的新药总数大幅度上升。近10年获批新药数量均值达到46款。从获批新药的适应症分布可以发现本年度新药获批与2022年度的适应症类型较为相似，其中抗肿瘤药物共计获批13款，占到24%；神经系统疾病药物紧随其后，获批9款，占比16%；抗感染与血液病相关药物各获批5款，分别占比9%。从获批新药的评审特点上可以发现，2023年获批的新药分子中有25款新药获得了“优先评审”资格，9款新药获得加速审批上市资格。本年度获批新药分子中孤儿药仍有较高的占比（51%），获批28款，连续多年占据了获批总数的半数以上，另外还有9款药物获得了突破性疗法认证。2023年共有20款首创性药物获批，占比36%，是上市药物的主力军。有35款药物（66%）是在美国首次获批上市（www. fda. gov）。本年度20个首创性药物中包括13个首创性小分子药物（表1）。多款小分子药物具有突破性意义，例如1月27日获批的BTK非共价抑制剂匹妥布替尼（pirtobrutinib），是目前首个也是唯一可逆的BTK抑制剂，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）；2月1日获批的缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶（HIF-PHD）抑制剂达普司他（daprodustat），是FDA批准的首款口服治疗慢性肾病引起的贫血药物；2月28日获批的Nrf2激动剂奥马索龙（omaveloxolone），是首个也是目前唯一用于治疗弗里德赖希共济失调症（FA）的小分子药物；3月10日获批的IGF-1（胰岛素样生长因子1）的氨基末端三肽类似物（曲非奈肽，trofinetide），是首款用于治疗Rett综合征的药物；3月24日获批的活化磷酸肌醇3-激酶-δ（PI3K-δ）抑制剂是首款针对PI3K-δ过度活化综合征（APDS）的药物（莱尼利塞，leniolisib）；5月18日获批的半氟化烷烃类药物（perfluorohexyloctane）是首款治疗干眼症的处方滴眼液；7月20日获批的第二代FLT3激酶小分子抑制剂，是首款专门用于治疗FLT3-ITD阳性的急性髓系白血病（AML）药物；7月25日获批的高选择性γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道抑制剂（洛替拉纳，lotilaner），是首个用于治疗蠕形螨睑缘炎的根治疗法；8月16日获批的视黄酸受体激动剂（帕拉罗汀，palovarotene）是首个治疗进行性骨化性纤维发育不良，俗称“石头人症”的药物；9月22日获批的5HT1A受体的选择性激动剂（吉哌隆，gepirone）是首个可口服使用治疗重度抑郁症的药物；11月16日获批的丝氨酸/苏氨酸激酶AKT抑制剂（卡匹色替，capivasertib）是首个AKT的ATP竞争型抑制剂，与氟维司群联合用于治疗乳腺癌。以上药物均通过全新的作用机制实现了对多种难治疾病的治疗目的，在多种疾病上实现了“首次”的突破，为无药可用的患者提供了希望。很多首创性药物分子的研究过程，也为后续的药物研发提供了广阔的思路与研究借鉴。Table 1 Small molecule drugs approved by FDA in 2023. ACVR1: Recombinant activin A receptor type I; AKT1/2/3: Protein kinase B 1/2/3; BTK: Bruton′s tyrosine kinase; CGRP: Calcitonin gene-related peptide; CYP: Cytochrome P450 proteins; ER: Estrogen receptor; ETARAT1R: Endothelin (type) a receptor angiotensin (type) 1 receptor; FLT3: FMS-like tyrosine kinease 3; GABA: Gamma (γ)-aminobutyric acid; HIF-PH1-3: Hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase1-3; HIV-1: Human immunodeficiency virus; JAK1/2/3: Janus kinases1/2/3; Mpro: 3Clike protease; NK3: Neurokinin 3; Nrf2: Nuclear factor erythroid-2-related factor 2; PAM of GABAA: Positive allosteric modulators of Gamma-aminobutyric acid type A; PI3K-δ: Phosphatidyqinositol-3 kinase δ; PMSA: Prostate-specific membrane antigen; S1P: Sphingosine-1- phosphate; SGLT1/2: Sodium glucose linked transporter 1/2; TEC: Tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma; VEGFR: Vascular endothelial growth factor receptor本文选取3个具有代表性的首创性小分子药物，通过药物化学视角阐述其研发背景、药物设计思路及治疗学应用，以期为更多的首创性小分子药物设计提供思路与帮助。1非唑奈坦（fezolinetant）—全球首个靶向神经激肽3（NK3）受体的小分子拮抗剂用于治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状1.1 研发背景血管收缩症状（VMS）是一种女性常见的更年期相关症状，据统计约有超过50%的女性患者受到此类疾病的困扰，症状常发作于最后月经期之前，持续时间可达约7年。血管收缩的症状会造成女性身体产生严重不适，进而影响睡眠并导致疲乏和情绪波动，对日常生活造成较大困扰。超过三分之一的女性会在十多年的时间里感受到中度至重度的潮热症状（一种主观感觉，包括大量出汗、皮肤血管舒张以及随后由于快速而过度的散热反应导致的核心体温下降等）。目前，对于VMS的治疗仍采用传统的激素替代疗法，常见使用的是雌激素或雌激素和孕激素的联用。激素疗法虽在短时间内有效且安全，但长期使用会增加潜在的静脉血栓栓塞风险，且不宜用于心脑血管疾病和恶性肿瘤风险较高的患者。其他治疗方案应用有限，主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂等。2013年7月，FDA批准了抗抑郁药物帕罗西汀作为老药新用上市，用于治疗中重度更年期妇女血管舒缩症状，它也成为首款经FDA批准治疗更年期妇女VMS的非激素药物。随着对神经调控机制的深入研究，诱发热潮的病因越发清晰，出现了部分潜在的治疗靶点（图1A）。绝经期的最典型特征是由于还巢功能逐渐丧失所导致的雌激素水平下降，这一现象会使得促性腺激素释放激素（GnRH）以及黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）浓度增加。其中，GnRH的分泌主要由kisspeptin调节，kisspeptin与神经激肽B（NKB）和强啡肽（Dyn），形成KNDy神经元。在绝经期雌激素缺乏的状态下，雌激素负调节因子kisspeptin、NKB、Dyn及其受体的表达显著增加。其中，NKB主要通过神经激肽3受体（NK3R）传递信号，是绝经期潮热发生的关键因素。随后的研究表明，育龄女性来自循环雌激素的负反馈有助于调节KNDy神经元的激活，不易产生潮热症状。而绝经后的女性kisspeptin和NKB的表达增加，导致体内散热效应的异常激活，最终导致潮热症状（图1B）。Figure 1 Discovery and development of fezolinetant. A: Mechanism of NK3 induced diseases; B: Mechanism of NK3-related signal pathway; C: Discovery and structure-based optimization of fezolinetant因此，针对NKB/NK3R通路设计药物分子有望通过全新的作用机制治疗VMS，引起了全球研究人员的广泛关注。1.2 研发过程神经激肽-3受体（NK3R）是中枢神经系统中神经肽Y（NPY）受体家族的重要成员，该受体主要分布于大脑皮层、下丘脑和海马体等区域。NK3R具有重要生理功能，负责调控多种神经活动，包括食欲、睡眠、注意力等。正常生理状态下，体温调节中枢由NK3的正向调控和雌激素的负向调控维持于平衡状态，但这一平衡在绝经期因雌激素减少而被破坏，最终导致VMS。NK3R是一种A类G蛋白偶联受体（GPCR），是下丘脑-垂体-性腺轴必需的速激肽受体，NK3R的功能是通过与其高亲和力配体神经激肽B(NKB)结合而起作用，内源性肽激动剂NKB优先激活NK3R。NK3R在调节强直性搏动性促性腺激素释放激素（GnRH）释放方面发挥重要作用，可潜在地受益于降低GnRH搏动，从而降低血浆黄体生成素（LH）水平，并相应减弱循环雄激素和雌激素水平。非唑奈坦是Astellas公司通过高通量筛选后经系统性结构优化而得。研究人员首先认识到早期报道的非肽NK3R拮抗剂（osanetant与talnetant）的作用机制并不准确，为了避免陷入肽类调控剂带来的“结构优化陷阱”，研究人员首先优化了活性测试方法以期通过高通量筛选获得可靠的分子结构。经过第一轮的筛选验证与优化，最终确定了以4-嘧啶基-2-吡啶基-乙腈结构为特征的苗头化合物（1），其体外活性已达到纳摩尔级水平（IC50=76nmol·L-1）。但随后的测试发现了化合物（1）的若干缺点，包括溶解度差、微粒体稳定性低和脱靶带来的潜在安全性问题，不得不让研究人员最终放弃了化合物（1）的进一步优化，转而通过积累的SAR经验寻找避开化合物（1）结构的新骨架类型。通过高通量筛选和经验分析，研究人员确证了新型的N-酰基-三唑并哌嗪类化合物（2），其保持了和化合物（1）超过70%的相似度。尽管化合物（2）的体外活性下降至微摩尔级别（IC50=4.5μmol·L-1），但其表现出较好的CYP选择性、较好的口服利用度以及较少的脱靶效应和PK-ADME等性质，值得进一步的活性优化。在4-氟苯基的优化过程中，研究人员发现供电子基团的引入以及芳杂环的取代均会导致化合物活性的降低。在哌嗪环的优化中，研究人员发现了神奇甲基效应（magical methyl effect），即通过向化合物（2）的哌嗪环上引入甲基可以使其生物活性提升10倍，同时不会导致配体亲脂性效率(LLE)的降低以及溶解度的丧失。在吡啶环的优化过程中，研究人员使用同系物2-甲基噻唑环的替换策略，辅以X射线晶体结构研究，得到了活性提升（IC50=12.59nmol·L-1）且可口服使用的先导物（3）。随后，研究人员将目标锁定在化合物的成药性优化。在将2-甲基噻唑环替换为1, 2, 4-噻二唑环后，发现此结构片段对活性必不可少，故将其保留。与此同时，研究团队将中间体的4-(噻吩-2-基)苯基改回了早期苗头化合物的4-氟苯环，导致亲脂性的降低（ΔlogD7.4=-1.5），但同时带来的LLE的提升以及安全性的提升，这被认为更加重要。最终获得的化合物（4）即为非唑奈坦（图1C），其保持了纳摩尔级活性，具有更小的分子量和更好的生物利用度，最终被选为候选分子进入临床研究，并成功上市。1.3 治疗应用非唑奈坦的成功获批主要归功于关键Ⅲ期SKYLIGHT1（NCT04003155）和SKYLIGHT2（NCT04003142）研究的疗效和安全性数据，以及SKYLIGHT4安全性扩展研究（NCT04003389）。临床研究在1022名40~65岁的女性患者（有中度至重度血管舒缩症状）中开展，采用每日口服一次的方案（30和45mg)评价疗效和安全性。两项试验的结果均表明，在第4周和第12周时，与安慰剂相比，使用45mg非唑奈坦后VMS的出现频率降低表现出统计学和临床意义（≥24h内出现2次潮热）。在安全性方面，非唑奈坦的最常见不良反应是腹痛、腹泻、失眠、背痛、潮热和肝转氨酶升高。非唑奈坦是首创性的NK3R小分子受体拮抗剂，证明了通过阻断NKB与KNDy神经元的结合可以有效调节下丘脑中的体温调节中心神经元活动，是目前本领域获批的唯一的非激素类疗法，为中度至重度更年期潮热女性提供了一种额外的安全有效的治疗选择。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2卡匹色替（capivasertib）—全球首个靶向蛋白激酶AKT的小分子抑制剂用于治疗乳腺癌 2.1 研发背景乳腺癌是目前全球范围内癌症相关死亡的最主要原因之一。2020年，全球超过200多万名患者被诊断为乳腺癌，有近685000名患者死亡，其中HR+（雌激素或孕激素受体表达）与HER2（人表皮生长因子受体--2）乳腺癌是最常见的亚型，所占比例超过70%。这部分患者的标准疗法为内分泌治疗药物，其中CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂是其标准的一线治疗方案。目前，已发现大量患者对上述用药方案产生耐药性，亟需新机制的药物分子。大量研究已经表明，PI3K/AKT/m-TOR通路是多种恶性肿瘤发生、发展与转移的关键信号通路之一。其中，PIK3CA、AKT1和PTEN基因的异常突变占总体HR+/HER2-乳腺癌患者的比例高达50%。因此，为了进一步解决HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗耐药的临床问题，针对PI3K/AKT/m-TOR通路开发药物分子已成为公认的研究热点（图2A、B）。Figure 2 Discovery and development of capivasertib. A: Structure of AKT1/2/3 and its functional domain; B: Signal mechanism of AKT related pathway; C: Co-crystal structure of AKT inhibitor; D: Discovery and identification of capivasertib (AZD-5363)在AKT抑制剂获批上市之前，已有PI3K的抑制剂阿吡利塞（Alpelisib）和mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）成功上市，用于乳腺癌治疗。然而，作为PI3K/AKT/m-TOR通路的关键中心环节，AKT的结构、调控机制已发现30余年，但其可药性验证却迟迟未能实现。回顾AKT小分子抑制剂的研发历程，最早进入临床试验的是葛兰素史克的小分子抑制剂GSK-690693，但在临床Ⅰ期试验中表现出安全性问题，早早终止了进一步的研发；随后，被寄予厚望的礼来公司研发的AKT/RSK的双靶点抑制剂LY2780301因有效性不佳而折戟于临床II期；接下来，同样因为临床有效性不足而失败于临床II期的还有拜耳的小分子抑制剂BAY1125976以及默沙东的小分子抑制剂MK-2206；更加不幸的是，临床进展较快的罗氏小分子抑制剂帕他色替（ipatasertib）于2020年相继中止了两项III期乳腺癌临床试验。这些研究早期的失败案例都给AKT药物的研发蒙上了层层阴霾，部分原因归结为AKT1/2/3的3种亚型序列高度同源性（高达80%以上），导致小分子难以实现选择性调控，此外早期的AKT抑制剂还存在生物利用度低、严重的不良反应、不足的治疗效果，以及狭窄的治疗窗口等诸多问题。2.2 研发过程在认识到AKT的重要功能后，其抑制剂的开发很快就成为世界范围内的研究热点。目前已有超过20项AKT抑制剂处于临床试验，包括针对变构位点的AKT抑制剂MK-2206（5），其对AKT1具有一定的选择性（AKT1/2/3IC50=8.0/12.0/65.0nmol·L-1），以及AKT的ATP竞争型抑制剂GDC-0068（6），其对AKT的3种亚型均有较好的抑制活性（AKT1/2/3IC50=5.0/18.0/8.0nmol·L-1）。基于化合物（5）和（6）的结构特点，阿斯利康公司的研究人员参考复合物晶体结构（图2C）逐步发现了优势骨架结构（吡咯并嘧啶环）。在此结构基础上，由哌啶对位引出的氨基、羰基等官能团可作为氢键供体与Glu234和Glu278形成氢键相互作用，其余的疏水作用由ATP结合位点下方的疏水腔穴提供。基于以上思路，经构效关系研究确定了化合物的基本结合模式，其代表性结构为化合物（7）。尽管化合物（7）已经具有纳摩尔级的体外AKT酶活抑制活性（AKT1/2/3IC50=4.0/22.0/15.0 nmol·L-1），但其对hERG仍有较强的抑制活性，存在潜在的安全性风险（hERG IC50=26.96μmol·L-1）。接下来，将4-F苯基替换为4-Cl苯基，并在其α位引入羟基侧链后得到化合物（8），其在活性保持的同时hERG脱靶毒性已几乎完全消除（hERG IC50>100μmol·L-1）。最后，将氨基连接部分替换为酰胺，并分离出活性更高的S-优映体（9）即为卡匹色替(AZD-5363)（图2D）。该化合物显示出强效的泛AKT抑制活性（AKT1/2/3IC50=3~8nmol·L-1）、抗细胞增殖活性（IC50=89nmol·L-1）、较高的hERG安全性（IC50>100μmol·L-1）和优良的溶解度。后续研究也验证了R-对映异构的活性大幅降低，证明了此类结构的手性偏好。2.3 治疗应用卡匹色替是靶向AKT ATP位点的首创性小分子药物，对AKT1/2/3均有较高的抑制活性，可作为口服药物以4天用药、3天停药的给药方案使用。对于PI3K/AKT通路异常突变的乳腺癌患者，卡匹色替联合氟维司群可将疾病进展或死亡风险降低50%（相比于氟维司群单独用药）。2023年12月5日，乳腺癌NCCN更新了治疗指南，补充了卡匹色替联合氟维司群作为PI3K/AKT1/PTEN突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的二线及以上治疗。虽然卡匹色替作为首创性的AKT小分子抑制剂具有里程碑式的重要意义，但从适应症方面来看，卡匹色替还有明显的缺陷。卡匹色替仅被获批用于治疗伴有一种或多种生物标志物改变（如PIK3CA、AKT1或PTEN），且对芳香化酶抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者群体总量有限。考虑到这一问题，目前包括卡匹色替在内的多个AKT抑制剂临床中也在逐步探索其他肿瘤适应症。卡匹色替的成功获批，初步验证了AKT作为药物靶标的可药性，为更多的AKT抑制剂研究提供了研究范例。3伊普可泮（iptacopan）—全球首个可逆性补体因子B（FB）小分子抑制剂用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿3.1 研发背景阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的慢性血液疾病，主要由补体功能激活而介导，临床主要表现为不同程度的血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成等。PNH患者的骨髓中常见造血干细胞的多种突变，主要包括PIGA基因突变，并导致血细胞表面上重要的补体调节蛋白CD55和CD59缺失，使得补体系统更易被激活。PNH的全球发病率约为1~2人/百万人，亚洲地区发病率相对较高。PNH尚无有效治愈手段，设法抑制溶血的发生是临床治疗的主要手段。目前，抗补体C5疗法是国际公认的PNH治疗标准，但效果有限，已获批上市的补体C5抑制剂药物仅有Soliris(依库珠单抗eculizumab)和Ultomiris(瑞利珠单抗ravulizumab)。大部分患者使用此疗法后仍有贫血、疲乏和输血依赖等症状，生活质量受到严重影响，亟需新机制的药物分子。补体系统是机体固有免疫的重要组成部分，由经典通路、替代通路和凝集素通路3种途径之一激活，产生后续的蛋白水解功能，形成膜攻击复合物（MAC）以增强免疫反应。C1处于经典通路的上游，C3属于3条通路的汇集点，而C5则位于通路末端（图3A）。在正常情况下，CD59能阻止补体反应的最后一步，防止血管内溶血。倘若患者红细胞缺乏，将CD59功能失效并导致血管内溶血。靶向末端补体C5能阻止MAC复合物的形成，阻断血管内溶血。可逆性补体因子B（CFB）是一种丝氨酸蛋白酶，可作为补体系统替代途径的关键因子，亦是调节补体旁路途径级联反应的必需蛋白。在调控过程中，CFB被补体因子D分解为两个亚基Ba和Bb，其中Bb与C3b形成替代途径的C3转化酶C3bBb，随后形成C5转化酶（C3bBbC3b）并最终形成膜攻击复合物诱发免疫反应。因此，靶向CFB可有效抑制MAC的生成，进而减弱免疫反应，控制PNH的发生与发展。Figure 3 Discovery and development of iptacopan. A: Signal mechanism of CFB induced diseases; B: Co-crystal structure of iptacopan; C: High-throughput screening and structure-based optimization to obtain iptacopan3.2 研发过程在2010年，为了得到可靠的先导物，研究人员综合运用了多种分子发现方法，主要包括①基于MAC形成功能开展高通量筛选（诺华公司的化合物库，约110万个化合物）；②基于核磁共振和晶体复合物的片段结构筛选(FBDD)。最终，FBDD方法以0.6%的命中率得到了具有氨基咪唑啉骨架的化合物（10）。化合物（10）具有微摩尔级别的体外活性（IC50=6.6μmol·L-1，Kd=10μmol·L-1）并成功获得与CFB的共晶复合物结构（图3B）。晶体结构显示，咪唑啉环处在由Glu97、Tyr99、Tyr172F、Pro172D组成的S3腔穴中，与Gly216的骨架羰基形成氢键。后续的优化重点围绕对S3腔穴的优势结构而展开，研究人员尝试了苯并咪唑衍生物与四氢嘧啶等替换咪唑啉，但都以生物活性的丧失而以失败告终。随后历经3年时间，大量的SAR研究表明将咪唑啉替换为乙胺、吗啉等基团后均会导致活性丧失，只有哌啶结构的衍生物保留了微摩尔级别的活性（IC50=5.9μmol·L-1）。在此位置多引入一个羧基得到化合物（11），其CFB的体外活性提高了近100倍（IC50=0.033μmol·L-1）。共晶复合物表明化合物（11）的活性提升源自与Asn220和Asp218形成了额外的氢键相互作用。哌啶环4位引入甲氧基可通过额外的疏水作用力而使得活性部分提高。综合以上关键的构效关系分析，在2019年最终将优势片段组合后得到化合物（12）（图3C），展现出最优的活性（IC50=0.0012μmol·L-1）。化合物（12）同时具有较好的安全性指标，达到了活性、理化性质与安全性的平衡，因此作为候选药物进入临床并最终成为本领域中FDA首个批准上市的药物。从以上研发历程可以发现，从先导化合物的发现到候选药物的确定，需要长时间的探索与大量化合物的积累，彰显出过程之艰辛。3.3 治疗应用伊普可泮作为一款特异性CFB抑制剂，通过作用于C5末端通路上游控制血管内外的溶血，较好地弥补了抗C5抗体的缺陷，为PNH患者提供了治疗新选择。FB抑制剂具有全新的作用机制，除了治疗PNH外，伊普可泮也在其他许多补体介导疾病的相关研究中处于关键阶段，其中包括肾脏疾病C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、膜性肾病（MN）、狼疮性肾炎（LN）以及免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和冷凝集素病（CAD）。伊普可泮通过全新的作用机制，作为首创性小分子药物展现出显著的临床优势，有望打破现有PNH治疗格局，重新定义治疗标准。由伊普可泮的研发过程可以看出，具有全新作用机制的药物分子一旦完成可药性验证，可以大大拓宽一类疾病的治疗选择，为患者提供更多、更优的治疗选择。依普可泮在CFB靶标上的成功，也给予该靶标其他在研药物较大的信心。目前在研的CFB靶向药种类较多，涉及小分子药物、单克隆抗体、ASO疗法、RNAi疗法等。靶向CFB药物的成功，也将为更多的肾病患者带来新希望。4结语与展望2023年，我国药品监督管理局（NMPA）共批准上市了82款新药，相比去年的49款新药有大幅提高，为近年来新高。其中包括48款小分子化学药、22款生物药、4款疫苗和8款中药。与FDA获批新药相似的是，从疾病领域来看，NMPA批准新药中肿瘤领域获批数量最多，共计24款，占比高达33%。国产创新药持续发力，多款药物也实现了“首次”的突破，例如恒瑞医药研发的磷酸瑞格列汀，是中国首个自主研发的DPP-4抑制剂；轩竹（北京）医药研发的安奈拉唑是中国首个自主研发的质子泵抑制剂等。2023年我国新药获批数量呈明显的上升趋势，其中国产创新药占主要比例，进口创新药的空间减少。首创性药物或重磅药物的发现，不仅可以获得丰厚的利润，更重要的是对于药物分子认知的突破、药物发现技术的突破、原创靶标理解的突破。在新的一年里，期待有更多的首创性药物被贴上中国标签，有更多的新药、好药造福患者。作者贡献王磊负责文章资料收集与撰写；尤启冬负责文章的选题与修改，为该文章的主要负责人。参考文献详见《药学学报》 2024年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。创新药物的获批，不仅仅代表着我们国家药物研发的发展，更意味着患者有了更多更新的治疗选择，根据国家药品监督管理局（NMPA）官网批件信息统计，2023年共有超过80款新药在中国首次获批上市，其中获批的1类新药超30款（不包括诊断类药物和疫苗），创下近年来的新高。本文章汇总并简介了2023年NMPA批准上市的1类化学新药和1类生物制品，不包含中药、血液制品等。艾诺米替片2023年1月4日，NMPA发布公告，宣布批准江苏艾迪药业申报的1类新药艾诺米替片（商品名：复邦德）上市，该药物有效成分由艾诺韦林、拉米夫定（3TC）和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组成的复方制剂，用于治疗成人HIV-1感染初治患者。其中，艾诺韦林片为艾迪药业研发的治疗HIV感染的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂，TDF、3TC 为治疗 HIV 的核苷类逆转录酶抑制剂。琥珀酸莫博赛替尼胶囊2023年1月11日，NMPA发布公告，宣布武田制药公司申报的1类创新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊（商品名：安卫力/EXKIVITY）上市。该药适用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。莫博赛替尼是一种靶向EGFR第20外显子插入突变的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，是首个且目前唯一获批专为EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者研发的口服靶向药物。先诺特韦片/利托那韦片组合包装2023年1月29日，NMPA发布公告，宣布附条件批准海南先声药业有限公司申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）上市，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。氢溴酸氘瑞米德韦片2023年1月29日，NMPA发布公告，宣布附条件批准上海君实生物医药科技有限公司申报的1类创新药氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）上市，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。该药物是一种具有高度口服活性的核苷类抗病毒剂，可抵抗SARS-CoV-2和呼吸道合胞病毒(RSV)感染，是国产首个靶向COVID-19 的氘代物。盐酸凯普拉生片2023年2月15日，NMPA发布公告，宣布批准江苏柯菲平医药股份有限公司申报的1类创新药盐酸凯普拉生片上市。该药品适用于十二指肠溃疡和反流性食管炎的治疗。盐酸凯普拉生是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂，通过与H+-K+-ATP酶上的K+结合位点结合，抑制胃酸分泌。阿得贝利单抗注射液2023年2月28日，NMPA发布公告，宣布批准江苏恒瑞申报的1类创新药阿得贝利单抗注射液上市，用于联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），本品是一种人源化抗 PD-L1 单克隆抗体，能够通过与 PD-L1 特异性结合，阻断 PD-1/PD-L1 信号传导通路，恢复 T 细胞对于肿瘤细胞的免疫应答，激发机体对肿瘤细胞的杀伤作用，发挥抗肿瘤作用。谷美替尼片2023年3月8日，NMPA发布公告，宣布附条件批准上海海和药物研究开发股份有限公司申报的1类创新药谷美替尼片上市。该药品适用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。谷美替尼能够选择性抑制c-Met激酶活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。来瑞特韦片2023年3月23日，NMPA发布公告，宣布附条件批准广东众生睿创生物科技有限公司申报的1类创新药来瑞特韦片（商品名称：乐睿灵）上市。来瑞特韦是一种具有口服活性的SARS-CoV-2 主要蛋白酶慢紧抑制剂，为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。艾贝格司亭α注射液2023年5月6日，NMPA发布公告，宣布批准亿一生物申报的1类创新药艾贝格司亭α注射液上市，用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。泽贝妥单抗注射液2023年5月12日，NMPA发布公告，宣布批准博锐生物制药有限公司申报的1类创新药泽贝妥单抗注射液上市，适用于CD20（B淋巴细胞表面携带的一种分子标记物）阳性弥漫大B细胞淋巴瘤。该药是国内首个获批上市的国产CD20抗体1类新药。奥磷布韦片2023年5月17日，NMPA发布公告，宣布批准南京圣和药业股份有限公司申报的1类创新药奥磷布韦片（商品名：圣诺迪）上市。该药为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，适用于与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。奥磷布韦是HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂，是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的代谢产物（SH229M3），可被NS5B聚合酶嵌入HCV RNA中而终止复制。甲磺酸贝福替尼胶囊2023年5月17日，NMPA发布公告，宣布批准贝达药业股份有限公司申报的1类创新药甲磺酸贝福替尼胶囊（商品名：赛美纳）上市。该药适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。甲磺酸贝福替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。伏罗尼布片2023年6月8日，NMPA发布公告，宣布批准贝达药业股份有限公司申报的1类创新药伏罗尼布片（商品名：伏美纳）上市。该药品与依维莫司联合，用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌患者。伏罗尼布为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和RET均有较强的抑制作用，主要通过抑制新生血管形成发挥抗肿瘤作用。安奈拉唑钠肠溶片2023年6月25日，NMPA发布公告，宣布批准轩竹（北京）医药科技有限公司申报的1类创新药安奈拉唑钠肠溶片（商品名：安久卫）上市。该药为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，适用于治疗十二指肠溃疡。安奈拉唑为质子泵抑制剂，属于苯并咪唑类化合物，可通过抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶活性和降低质子转运能力而抑制胃酸分泌。磷酸瑞格列汀片2023年6月28日，NMPA发布公告，宣布批准江苏恒瑞医药股份有限公司申报的1类创新药磷酸瑞格列汀片（商品名：瑞泽唐）上市，该药适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，通过抑制DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的胰高血糖素样肽-1(GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP）的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，进而降低血糖。奥特康唑胶囊2023年6月28日，NMPA发布公告，宣布批准eVENUS PHARMACEUTICAL LABORATORIES INC.申报的1类创新药奥特康唑胶囊上市。该药品用于治疗重度外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）。奥特康唑是一种抗真菌药物，属唑类金属酶抑制剂，靶向抑制真菌甾醇14α去甲基化酶（CYP51）。伊鲁阿克片2023年6月28日，NMPA发布公告，宣布批准鲁制药有限公司申报的1类创新药伊鲁阿克片（商品名：启欣可）上市。该药适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。伊鲁阿克为ALK抑制剂，可通过抑制 ALK 和 ROS1 激酶的磷酸化进而阻断 ERK、STAT5 和 AKT 等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞死亡（凋亡）。培莫沙肽注射液2023年6月30日，NMPA发布公告，宣布批准江苏豪森药业集团有限公司申报的1类创新药培莫沙肽注射液（商品名：圣罗莱）上市。该药适用于未接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的成人非透析患者，及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗的成人透析患者（本品不适用于在需要立即纠正贫血的患者中替代红细胞输注）。培莫沙肽是长效多肽类EPO受体激动剂，可促进体内红细胞增殖，改善慢性肾病患者的贫血及相关症状。拓培非格司亭注射液2023年6月30日，NMPA发布公告，宣布批准特宝生物申报的1类新药拓培非格司亭注射液上市，用于非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。拓培非格司亭注射液为Y型聚乙二醇（PEG）修饰的人粒细胞刺激因子（rhG-CSF），通过刺激骨髓造血干细胞向粒细胞分化，促进粒细胞增殖、成熟和释放，恢复外周血中性粒细胞数量，以降低肿瘤患者化疗后的感染发生率。伊基奥仑赛注射液2023年6月30日，NMPA发布公告，宣布附条件批准南京驯鹿生物医药有限公司申报的1类新药伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏）上市。该药品用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。伊基奥仑赛注射液是一种自体免疫细胞注射剂，系采用慢病毒载体将靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR） 基因整合入患者自体外周血CD3阳性T细胞后制备。回输患者体内后，通过识别多发性骨髓瘤细胞表面的BCMA靶点杀伤肿瘤细胞。托莱西单抗注射液2023年8月16日，NMPA发布公告，宣布批准信达生物制药申报的1类新药托莱西单抗注射液（商品名：信必乐）上市。该药品适应症为在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。托莱西单抗注射液为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。通过抑制PCSK9，阻断血浆PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，进而阻止LDLR的内吞和降解，增加细胞表面LDLR表达水平和数量，增加LDLR对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的重摄取，降低循环LDL-C水平，最终达到降低血脂的目的。舒沃替尼片2023年8月23日，NMPA发布公告，宣布批准迪哲（江苏）医药股份有限公司申报的1类创新药舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。舒沃替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。纳鲁索拜单抗注射液20239月6日，NMPA发布公告，宣布附条件批准上海津曼特生物科技有限公司申报的纳鲁索拜单抗注射液（商品名：津立生）上市。该药品用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人患者。纳鲁索拜单抗注射液为重组全人源抗核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）单克隆抗体，通过与细胞表面的RANKL特异性结合，抑制RANKL活性，从而抑制其参与介导所引起的骨质溶解和肿瘤生长。氘可来昔替尼片2023年10月19日，NMPA发布公告，宣布批准百时美施贵宝公司申报的1类创新药氘可来昔替尼片（商品名：颂狄多）上市。该药适用于适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。氘可来昔替尼是一种酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂。甲苯磺酸利特昔替尼胶囊2023年10月19日，NMPA发布公告，宣布通过优先审评程序批准辉瑞公司申报的1类创新药甲苯磺酸利特昔替尼胶囊（商品名：乐复诺）上市。该药适用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。甲苯磺酸利特昔替尼是一种激酶抑制剂，能够不可逆地抑制 JAK3和酪氨酸激酶家族。注射用埃普奈明2023年11月2日，NMPA发布公告，宣布批准武汉海特生物制药股份有限公司申报的注射用埃普奈明（商品名：沙艾特）上市。该药品联合沙利度胺和地塞米松用于既往接受过至少2种系统性治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。注射用埃普奈明为重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，可结合并激活肿瘤细胞表面的死亡受体4（DR4）/死亡受体5（DR5），通过外源性细胞凋亡途径触发细胞内Caspase级联反应，从而发挥抗肿瘤作用。纳基奥仑赛注射液2023年11月8日，NMPA发布公告，宣布附条件批准合源生物申报的纳基奥仑赛注射液（商品名：源瑞达）上市。该药品用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。纳基奥仑赛注射液是通过基因修饰技术将靶向 CD19 的嵌合抗原受体(CAR)表达于 T 细胞表面而制备成的自体 T 细胞免疫治疗产品。输注至体内后会与表达 CD19 的靶细胞结合，激活下游信号通路，诱导 CAR-T 细胞的活化和增殖并产生对靶细胞的杀伤作用。伯瑞替尼肠溶胶囊2023年11月16日，NMPA发布公告，宣布附条件批准北京浦润奥生物科技有限责任公司申报的1类创新药伯瑞替尼肠溶胶囊上市。该药适用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。伯瑞替尼是一种细胞-间质上皮转化因子(c-MET)受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-MET高表达肿瘤细胞的增殖。阿泰特韦片／利托那韦片组合包装2023年11月24日，NMPA发布公告，宣布附条件批准福建广生中霖生物技术有限公司申报的1类创新药阿泰特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：泰中定）上市。该药品为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻型、中型新型冠状病毒感染（ COVID -19）的成年患者。地达西尼胶囊2023年11月29日，NMPA发布公告，宣布批准浙江京新药业股份有限公司申报的1类创新药地达西尼胶囊上市。该药适用于失眠患者的短期治疗。地达西尼属于苯二氮䓬类药物，是γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的部分正向别构调节剂，通过部分激活GABAA受体，产生促进睡眠的作用。索卡佐利单抗注射液2023年12月21日，NMPA发布公告，宣布批准兆科肿瘤药物有限公司申报的1类新药索卡佐利单抗注射液上市，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。该产品能与PD-L1蛋白结合，阻断PD-L1蛋白与其受体PD-1间的相互作用，从而解除PD-1或PD-L1信号通路对T细胞的抑制，增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。而且，它还能够通过传统的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）来杀死癌细胞。总结2023年度NMPA批准的1类新药大致分为肿瘤领域、消化系统领域、内分泌系统领域、呼吸系统领域等，明显看出，肿瘤仍是众多药企争相追逐的重要市场，其次是抗感染药，第三为抗变态反应药物。2023年我国新药获批数量呈明显的上升趋势，国产创新药占主要比例，也期待新的一年中国创新药研发有更进一步的突破，有更多新药好药造福患者。版权声明：本文转自药事纵横，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 活动推荐  3月 • NDC x 2024新药创新者峰会  关键词：  ADC，改良型新药，小分子新药，GLP-1药物（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

2023年，按国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的1类或1.1类或1.4类新药计算，NMPA共批准了40款创新药上市，其中进口新药6款，国产新药34款。从药物类型来看，涉及20款化学药品、16款生物制品和4款中药及天然产物。文中全部数据均来自中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台，欢迎文末扫描二维码试用。据中国医药工业信息中心统计，2019年NMPA共批准了12款新药，2020年共批准了16款新药，2021年创纪录地批准了39款新药，相当于前四年的总和。尽管从2022年新药获批数量来看似乎恢复了常态，但从2023年获批数量来看，创新药的元年又回归了。图1：2017-2023年中国获批上市创新药数量数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心；创新药指经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的注册分类为1类或1.1类或1.4类的药品，按通用名计从治疗领域来看，2023年NMPA批准的创新药中，抗肿瘤药依旧位居榜首，占比35%（14/40）；抗感染药位居第二，占比22.5%（9/40）；其次是中药（4，10%）、抗变态反应药物（3，7.5%）等。图2：2023年国内获批新药治疗大类分布及占比数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心从审评角度来看，通过优先审评审批的药物、应急审评审批的药物、以及附条件上市的新药共有15款，占比37.5%，涉及10款化学药品、4款生物制品和1款中药及天然产物。其中，莫博赛替尼、谷美替尼、伊基奥仑赛、舒沃替尼、利特昔替尼、伯瑞替尼、纳基奥仑赛和格菲妥单抗获得CDE授予的突破性治疗药物。表1：通过优先审评审批/应急审评审批/附条件批准上市的新药数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心梳理这些获批的1类新药，我们发现多款药物创下“首个”获批纪录，为满足患者临床用药的可及性提供了更多选择。多项“首个”获批纪录安卫力：武田制药的琥珀酸莫博赛替尼胶囊，是全球首个获批治疗EGFR 20号外显子插入突变患者的口服靶向药物，适用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。肺癌位居中国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，其中NSCLC是肺癌最常见的类型。安卫力的获批打破了一直以来的治疗困境，填补了临床的治疗空缺。高罗华：由罗氏制药研发的格菲妥单抗注射液是一种新型的2:1结构CD20/CD3双特异性抗体，具有更强的B细胞抓取能力和作用效力，可以在安全耐受的前提下加强杀伤肿瘤细胞的能力。也是目前全球首个且唯一对R/R DLBCL患者进行固定周期治疗的双特异性抗体，在国内获批标志着中国淋巴瘤治疗正式进入“双抗新时代”。沙艾特：由武汉海特生物制药股份有限公司研发的注射用埃普奈明为重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CircularlyPermutedTRAIL，简称CPT），是目前全球首个批准上市的DR4/DR5激动剂。该药品的适应症为联合沙利度胺和地塞米松用于既往接受过至少2种系统性治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。颂狄多：全球首个酪氨酸激酶2(TYK2)变构抑制剂氘可来昔替尼片，为适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者带来兼具长效、安全性与便捷性的口服治疗新方案，这也是目前全球唯一获批的TYK2变构抑制剂。目前，我国银屑病患者数量超650万，其中近六成患者病情已发展至中度或重度。从疾病类型上看，斑块状银屑病是最常见的疾病类型，约占银屑病患者群体的80%-90%。乐复诺：由辉瑞制药研发的甲苯磺酸利特昔替尼胶囊，是全球首款且唯一获批用于治疗12岁及以上青少年及成人重度斑秃患者的创新药物。该药为中国斑秃患者带来新的治疗选择，作为一款创新JAK3/TEC激酶家族双通道抑制剂，每日仅需口服一次。其创新的双通道机制，理论上将会在减小安全性风险的前提下达到确切的创新突破疗效。亿立舒：由亿一生物自主研发的第三代长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF-Fc融合蛋白）“艾贝格司亭α注射液”，可用于预防肿瘤患者在化疗过程中引起的嗜中性粒细胞减少症。该药物是全球首个双分子G-CSF-Fc融合蛋白，也是首个由中国本土大型Pharma依靠自有团队完成海外多中心临床试验、FDAGMP检查并推动成功在美国上市的大分子创新药。源瑞达：2023年11月，附条件批准合源生物科技（天津）有限公司申报的纳基奥仑赛注射液上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。这是首个在国内获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。该药输注至体内后会与表达CD19的靶细胞结合，激活下游信号通路，诱导CAR-T细胞的活化和增殖并产生对靶细胞的杀伤作用。福可苏：由驯鹿生物与信达生物联合开发的伊基奥仑赛注射液，是中国首个获批的BCMA靶向CAR-T产品，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。福可苏具有优异的有效性和安全性，使复发或难治性多发性骨髓瘤患者获得更高、更深的缓解，持续守护多发性骨髓瘤患者。此外，该药为患者提供便捷的一次性输注，避免了重复给药带来的反复就医困扰。香雷糖：由两岸药企合作研发、我国首个糖尿病足溃疡专项治疗新药-香雷糖足膏于2023年11月9日获NMPA核发天然药物1.1类新药上市许可，用于清创后创面截面积小于25cm2的Wagner1级糖尿病足部伤口溃疡（DFU）。85%以上的糖尿病患者截肢起因于DFU，该病被看作是糖尿病领域最急迫解决的未满足需求之一。安瑞昔：淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一，每年新发患者约10万[1]，其中B细胞非霍奇金氏淋巴瘤是最常见的类型之一。值得注意的是，近年来B细胞非霍奇金氏淋巴瘤发病人数和死亡人数均逐年递增。由浙江博锐生物制药有限公司自主研发的1类创新药泽贝妥单抗注射液是首个国产靶向CD20的抗体1类新药，为淋巴癌患者提供了治疗新希望。安久卫：由轩竹（北京）医药科技有限公司自主研发，也是国内首个完全自主研发的质子泵抑制剂(PPI)安奈拉唑钠肠溶片。研究数据显示，安奈拉唑钠肠溶片具有多酶代谢、双通道排泄的特点，且其Ⅰ-Ⅲ期临床研究均以中国人群为对象，是适合中国人群的PPI，将为十二指肠溃疡治疗提供中国选择。瑞泽唐：由恒瑞医药自主研发的1类新药磷酸瑞格列汀是国内首个自主研发的二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）药物，DPP-4抑制剂通过调节胰岛素的分泌和抑制胰高血糖素的释放，实现了具有血糖依赖性的精准的血糖控制，并可在有效降糖同时，不增加低血糖事件发生率，用于改善成人2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，为此类患者个性化治疗提供新选择。慧尔康欣：由江苏中慧元通生物科技股份有限公司研发和生产的四价流感病毒亚单位疫苗，可用于预防由甲型H1N1和H3N2与乙型BV和BY四种流感病毒引起的流行性感冒，适用于3岁及以上人群。慧尔康欣的获批使之成为国内首个四价流感病毒亚单位疫苗，填补了该项领域的国内空白。附表：2023年NMPA获批的1类新药年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023年Q2版）2023年《数图药讯》权威发布2022年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001