Antabio SAS

LABÈGE, France I September 03, 2024 I Antabio , a private biopharmaceutical company developing novel and highly differentiated antibacterial treatments for critical priority pathogens, with a particular focus on life-threatening respiratory infections, today announced that it has completed the Phase 1 clinical trial for MEM-ANT3310 in healthy volunteers. Antabio’s MEM-ANT3310 is a next generation broad-spectrum antibacterial combination that has been designed to address the growing problem of antimicrobial resistance in severe hospital infections. MEM-ANT3310 combines the well-known carbapenem meropenem (MEM) with ANT3310, a breakthrough serine-beta-lactamase (SBL) inhibitor that provides a unique coverage of priority Gram-negative pathogens including OXA-carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB), KPC- and OXA- carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa (PA). The Phase 1 clinical trial included 72 healthy volunteers across three parts and evaluated the safety, tolerability, and pharmacokinetic (PK) profile of Single and Multiple Ascending Doses (SAD/MAD) of the intravenous beta-lactamase inhibitor ANT3310, administered alone. The potential mutual PK interaction between ANT3310 and meropenem was investigated, followed by an assessment of the combination MEM-ANT3310 during multiple intravenous dosing. ANT3310 was well-tolerated at all doses with no serious adverse events, dose-limiting toxicities or clinically relevant abnormalities reported. The ANT3310 PK parameters were consistent with those determined from studies in rodent and non-rodent species and dose-dependent increases in exposure were observed. ANT3310 and meropenem demonstrated very compatible PK with no mutual PK interaction. This positive Phase 1 data supports further patient studies of MEM-ANT3310. “With matching PK and good tolerability, MEM-ANT3310 shows great promise to address serious infections whenever multidrug resistance is a concern in hospitalized patients.” said Marc Lemonnier, CEO of Antabio . “With a uniquely broad coverage, we believe MEM-ANT3310 will be very well positioned to meet the urgent medical needs in high-risk patients, especially when multidrug-resistant pathogens or polymicrobial infections are suspected”. Antabio is currently conducting a Phase 1 PK study of MEM-ANT3310 in subjects with impaired renal function and is planning a second PK study to assess the distribution of MEM-ANT3310 in the lung (epithelial lining fluid) in healthy volunteers. About MEM-ANT3310 Carbapenems such as meropenem are the cornerstone of therapies for many life-threatening infections. Resistance to carbapenems is considered a critical priority by the World Health Organisation (WHO) and Centre for Disease Control and Prevention (CDC) because it is a major cause of treatment failure, increased mortality, and huge economic costs. Bacteria resistant to carbapenems produce β-lactamase enzymes that render antibiotics, such as meropenem, ineffective. ANT3310 inhibits a broad range of β-lactamases, including the Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC) and oxacillin-hydrolysing (OXA) type enzymes found in Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE) and most importantly Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii (CRAB). The combination of this potent β-lactamase inhibitor with the antibiotic meropenem (MEM-ANT3310) therefore provides a critical solution for the treatment of serious infections that may be caused by MDR pathogens, such as hospital-acquired bacterial pneumonia (HABP) and ventilator-associated bacterial pneumonia (VABP). MEM-ANT3310 has received qualified infectious disease product (QIDP) status from the FDA in 2020 for complicated urinary tract infections (cUTI), complicated intra-abdominal infections (cIAI) and HABP and VABP. About Antabio Antabio is a clinical stage biopharmaceutical company developing novel and highly differentiated antibacterial treatments of drug-resistant infections as defined by the CDC and WHO’s critical priority pathogens, with a particular focus on life-threatening respiratory infections, including carbapenem-resistant nosocomial pneumonia and chronic pulmonary diseases. The company’s lead program, MEM-ANT3310, is being developed for the treatment of hospital-acquired infections such as nosocomial pneumonia caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) and carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE). Antabio’s portfolio includes additional innovative preclinical programs addressing areas of highest unmet need in the antibacterial space. SOURCE: Antabio

来源：药渡 撰文：Maskey    编辑：哦呼 欧洲杯激战正酣，各国球队为了荣誉和胜利而奋力拼搏。但如果换个角度，设想一下，若是让这些参加欧洲杯的国家在“最佳药物管道”这一特殊领域展开角逐，谁又将脱颖而出，问鼎桂冠呢？ 目前，世界各地的制药公司都在竞相开发最具创新性和最有效的常见人类疾病治疗方法。他们进行临床前研究和临床试验，希望他们的治疗方法能得到监管机构的批准。监管机构会为可能治疗严重疾病的新型试验药物授予突破性疗法认定和快速通道认定。近年来，越来越多的新型治疗方法（如细胞和基因疗法、单克隆抗体和抗体-药物偶联物）已获得监管机构的批准[1]。 因此，制药公司正在加大对这些创新疗法的开发投入。一些最大的制药公司位于欧洲，所有这些公司都在建立庞大的创新疗法药物管线。 图1.近年来美国食品药品监督管理局(FDA)批准的新分子实体（NME）和生物制剂的数量【1】 图2.获得批准的单克隆抗体百分比【2】    德国 拜耳是德国领先的制药公司之一。老年性黄斑变性药物阿柏西普、前列腺癌药物达罗他胺、抗凝药物利伐沙班和慢性肾病药物Finerenone是其产品组合中最有价值的药物。该公司正在开发33种新疗法，其中19种疗法正在进行1期临床试验，3种疗法正在进行2期临床试验[3]。该公司正在测试几种创新的重组腺相关病毒 (rAAV) 基因疗法，用于治疗亨廷顿氏病、帕金森氏病和庞贝氏病。 另一家德国制药公司勃林格殷格翰正在临床试验中测试40多种药物[4]。该公司已经开发出用于治疗多种疾病的小分子药物、T细胞接合剂和癌症疫苗。该公司的产品组合中包括有效的治疗药物，包括肺纤维化药物尼达尼布和抗糖尿病药物恩格列净。 默克集团是另一家德国制药公司，正在开发10多种用于治疗癌症、自身免疫性疾病和疟疾的药物[5]。其药物管线中一些有前景的在研药物包括小分子药物Enpatoran、抗体药物偶联物M9140和免疫检查点抑制剂avelumab。 BioNtech也是一家德国大型生物制药公司，与辉瑞公司成功开发了COVID-19疫苗BNT162b2(Comirnaty)。该公司还在对患有不同类型癌症（如结直肠癌和胰腺导管腺癌）的患者测试癌症疫苗Autogene Cevumeran[6]。BioNTech SE正在临床试验中测试30多种治疗方法，包括mRNA治疗、细胞疗法、基于蛋白质的疗法和小分子免疫调节剂。这些治疗方法旨在治疗癌症和传染病。其管道中最有前途的候选药物之一是单克隆抗体Gotistobart，正在非小细胞肺癌患者中进行测试。该公司开发的其他重要药物包括双特异性抗体Acasunlimab、BNT312/GEN1042和BNT327/PM8002。 德国规模较小的生物制药公司也在努力扩大其药物研发线。Ethris开发了一种新型吸入式mRNA治疗药物ETH47，用于治疗呼吸道病毒感染。海德堡制药公司研发线中的一种主要候选药物是用于治疗多发性骨髓瘤的抗体-药物偶联物HDP-101。Affimed开发了用于治疗非小细胞肺癌的双特异性先天细胞接合剂AFM24。Atai Life Sciences研发线中有几种用于治疗抑郁症和焦虑症的药物。    法国 法国最大的制药公司赛诺菲拥有庞大的药物管线，包括60多种临床阶段治疗药物[7]。该公司正在开发双特异性抗体、疫苗、单克隆抗体、NK细胞接合剂、酶替代疗法和基因疗法。其最畅销的药物是与Regeneron合作开发的单克隆抗体度匹鲁单抗。该药物已被批准用于多种适应症，例如特应性皮炎、嗜酸性食管炎和哮喘。其投资组合中的另一项重要资产是与阿斯利康合作开发的呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗nirsevimab。其管线中的几种药物，如小分子药物SAR441566、单克隆抗体Amlitelimab和单克隆抗体Frexalimab，都有可能获得监管部门的批准并成为变革性的治疗方法。 法国还有几家不太知名的制药公司，包括Genfit、Abivax和Enterome，它们正在研发新的创新疗法。Genfit正在开发治疗胆管癌和高氨血症的新疗法。今年6月，FDA加速批准其药物Elafibranor，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。Amolyt Pharma的药物管线包括治疗肢端肥大症和甲状旁腺功能减退症的药物。Enterome正在开发新的基于肽的免疫疗法，用于治疗惰性非霍奇金淋巴瘤和胶质母细胞瘤。Abivax已开发小分子药物obefazimod，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。Antabio正在开发治疗铜绿假单胞菌感染和医院内感染的药物。Ipen的临床阶段管线中有10多种药物，包括治疗偏头痛、阿拉吉耶综合征、多发性骨髓瘤和胆道闭锁的药物[8]。    英国 英国-瑞典制药公司阿斯利康拥有最大的药物管线之一，拥有超过90种不同的临床阶段治疗药物[9]。该公司正在开发用于治疗癌症、呼吸系统疾病、代谢疾病、肾脏疾病和心血管疾病的新药。它拥有非常强大的肿瘤学产品组合，包括抗体药物偶联物trastuzumab deruxtecan和酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼。该公司还通过购买和公司收购在其管线中增加了嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、呼吸道合胞病毒疫苗和2型糖尿病药物。其与第一三共联合开发的抗体药物偶联物Datopotamab deruxtecan可能很快会在美国获得监管部门的批准。 葛兰素史克 (GSK) 已开发出60多种用于治疗艾滋病毒、癌症、传染病以及呼吸道和免疫疾病的药物。该公司最近开发的最成功的治疗方法之一是呼吸道合胞病毒疫苗Arexvy，该疫苗已获得FDA批准用于50岁以上的人群[10]。该公司在开发高效疫苗方面有着良好的记录，例如Gardasil、Arexvy和 Shingrix。今年，GSK收购了一家新兴生物制药公司Aiolos Bio，该公司开发了一种新型哮喘药物。 Verona Pharma开发了一种用于治疗慢性阻塞性肺病的药物Ensifentrine，今年可能会获得FDA的批准。Ellipses Pharma正在对2期临床试验中的四种药物进行评估[11]。该公司正在研发不同类别的药物，例如用于治疗癌症的双重抑制剂、纳米颗粒-药物偶联物和选择性雄激素受体调节剂 (SARM)。Evox Therapeutics正在临床前研究中开发外泌体递送的腺相关病毒(AAV) 基因疗法，用于治疗苯丙酮尿症和心血管疾病[12]。    瑞士 罗氏的研发管线中有70多种药物[13]。该公司开发的转化疗法之一是双特异性单克隆抗体Faricimab，用于治疗糖尿病性黄斑水肿和新生血管性年龄相关性黄斑变性。其他成功获得监管部门批准的重要治疗方法是抗体-药物偶联物polatuzumab vedotin-piiq双特异性单克隆抗体Emicizumab和双特异性抗体glofitamab-gxbm。其阿尔茨海默氏症药物gantenerumab在3期临床试验中未能显示出疗效。该公司已将小分子抑制剂camonsertib和双特异性抗体RG6286等抗癌药物从其管线中移除。罗氏正在优先考虑那些更有可能获得监管机构批准的治疗方法。 诺华是全球销售额最大的制药公司之一。其药物研发管线中有超过60种治疗方法[14]。其研发管线包括单克隆抗体、CAR-T疗法、基因疗法、小分子抑制剂、合成小干扰RNA (siRNA) 和其他治疗不同疾病的药物。其产品组合中的重要资产是心力衰竭组合药物Sacubitril/valsartan、多发性硬化症药物 Ofatumumab、乳腺癌药物ribociclib和高脂血症药物inclisiran。其布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂remibrutinib很有可能被批准用于治疗慢性自发性荨麻疹。 ADC Therapeutics正在临床试验中测试大约3种治疗方法[14]。该公司开发了抗体药物偶联物loncastuximab tesirine-lpyl，该药物已获得FDA加速批准，用于治疗大B细胞淋巴瘤。Alentis Therapeutics的研发管线中有大约4种治疗方法，包括抗体药物偶联物和单克隆抗体[15]。 图3.销售额最高的制药公司和治疗方法【16】    丹麦 丹麦制药公司诺和诺德是欧洲最大的制药公司之一。诺和诺德的药物管线包括35多种药物，其中大多数药物正在对患有非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病等慢性疾病的患者进行测试[17]。其最成功的药物是用于治疗肥胖症和糖尿病的索马鲁肽。诺和诺德开发了一种每周一次的糖尿病药物胰岛素Icodec，该药物已获准在欧洲使用。Genmab有10多种治疗方法正在临床试验中测试。它与辉瑞联合开发了抗体-药物偶联物tisotumab vedotin，该药物已获准用于治疗宫颈癌。其T细胞结合双特异性抗体epcoritamab也已获准用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。    比利时 比利时生物制药公司Union Chimique Belge (UCB)正在开发用于治疗系统性红斑狼疮和严重纤维肌痛综合征等神经和自身免疫性疾病的药物。其研发管线中有大约10种小分子药物和单克隆抗体[18]。其药物bimekizumab已在美国获批用于治疗斑块状银屑病。    荷兰 荷兰制药公司Argenx开发了抗体片段efgartigimod，该片段已获批用于治疗全身性重症肌无力。该公司正在对患有干燥综合征和特发性炎症性肌病的患者进行efgartigimod测试。该公司正在研发的另一种药物是单克隆抗体Empasiprubart，该药物已被开发用于治疗多灶性运动神经病。 总之，欧洲几家大型制药公司正在开发用于多种疾病的一流和一流药物。这些公司通过研究、收购和与其他公司的联合合作建立了强大的药物管线。在这些欧洲国家中，德国、英国、瑞士和法国都有成熟和新兴的生物制药公司，专注于开发创新疗法。大多数公司都开发出了有效的治疗方法，并已在许多国家获准使用。 编者按： 在这场假想的“最佳药物管道”欧洲杯中，每个国家都有机会展现自己的实力和风采，我们都期待看到其在“赛场”上展现出最佳的状态。未来我们应给予各国更多在医药研究上付出与收获的关注，以及他们为全人类的健康福祉所作出的杰出贡献。 参考文献（可上下滑动）： [1] Senior, M. (2023). Fresh from the biotech pipeline: fewer approvals, but biologics gain share. nature biotechnology, 41(2), 174. [2] Walsh, G., & Walsh, E. (2022). Biopharmaceutical benchmarks 2022. Nature Biotechnology, 40(12), 1722-1760. [3] Bayer (2024, 30 April ). Pharmaceuticals Pipeline Overview and Progress. https://www.bayer.com/sites/default/files/ph-rd-pipeline-2024-05-final-1.pdf [4] Boehringer Ingelheim (n.d.). Boehringer Ingelheim Human Pharma Clinical Pipeline. https://www.boehringer-ingelheim.com/bipdf/pipeline-february-2024 [5] Merck Group (n.d.). HEALTHCARE PIPELINE. https://www.merckgroup.com/en/research/healthcare-pipeline.html [6] BioNTech SE (2024, 7 April). Three-year Phase 1 Follow-Up Data for mRNA-based Individualized Immunotherapy Candidate Show Persistence of Immune Response and Delayed Tumor Recurrence in Some Patients with Resected Pancreatic Cancer. https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/three-year-phase-1-follow-data-mrna-based-individualized [7] Sanofi (n.d.). Our Pipeline. https://www.sanofi.com/en/our-science/our-pipeline [8] Ipsen (n.d.). Pipeline. https://www.ipsen.com/pipeline/ [9] AstraZeneca (n.d.). Our pipeline. https://www.astrazeneca.com/our-therapy-areas/pipeline.html#cvrm [10] GSK. (2024, 7 June). US FDA approves expanded age indication for GSK’s Arexvy, the first respiratory syncytial virus (RSV) vaccine for adults aged 50-59 at increased risk. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/us-fda-approves-expanded-age-indication-for-gsk-s-arexvy-the-first-rsv-vaccine-for-adults-aged-50-59-at-increased-risk/#:~:text=GSK%20plc%20(LSE%2FNYSE%3A,who%20are%20at%20increased%20risk. [11] Ellipses Pharma (n.d.). PORTFOLIO. https://ellipses.life/portfolio/ [12] Evox Therapeutics (n.d.). Pipeline. https://www.evoxtherapeutics.com/pipeline/ [13] Johnston, I (2024, 24 April). Roche cuts drug pipeline in effort to revitalise business. Financial Times https://www.ft.com/content/d2dfc0c4-85e0-4cf5-b926-c10d630b2772 [14] ADC Therapeutics (n.d.). Our Pipeline. https://www.adctherapeutics.com/our-pipeline/ [15] Alentis Therapeutics (n.d.). Novel therapies for cancer and fibrosis. https://alentis.ch/pipeline/ [16] Verdin, P. (2024). Top companies and drugs by sales in 2023. Nature reviews. Drug Discovery. [17] Novo Nordisk (n.d.). R&D pipeline. https://www.novonordisk.com/science-and-technology/r-d-pipeline.html [18] UCB (n.d.). PIPELINE. https://www.ucb.com/our-science/pipeline *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 美国Arthrosi公司创新药AR882溶解痛风石，2期临床试验成果亮相2024欧洲风湿病学大会 全球First-in-class！迪哲医药戈利昔替尼重磅获批 2024年上半年FDA批准药物或新适应症（下） 点击蓝字 关注我们

作者｜YY头孢，阿莫西林，阿奇霉素，红霉素，左氧氟沙星……这些名字你一定不陌生，甚至家家必备，他们都有一个共同的名称 -- “抗生素”。正是抗生素的普及与非处方，导致目前抗生素耐药现象愈发严重，然而，大部分人却依旧没有意识到事态的严重性。世卫组织早在2019年就将抗生素耐药性列为全球十大公共卫生威胁之一。每年全世界至少有70万人死于对抗生素产生耐药性的细菌感染。如果我们不能减缓耐药性蔓延或找到新药物，到2050年，这个数字很可能会激增到1000万人。人们对抗生素若不敏感的话，常规的手术和轻伤都可能危及人类生命。为什么会产生抗生素耐药？细菌和真菌等微生物产生耐药性的机制（图1）从大的方面可分为以下几类： 图1. 病菌（细菌与真菌）发展耐药性的机制示意图（CDC）抗生素耐药机制如下：★ 限制抗生素的进入★ 摆脱抗生素或抗真菌：利用细胞壁中的外泌胞泵排除掉那些已经进入细胞的抗生素药物 ★ 改变或破坏抗生素：细菌可以利用酶和其它蛋白来改变或破坏抗生素药物分子。★ 改变抗生素靶标：许多抗生素药物精确瞄准细菌的特定部分（靶标）。但细菌可以改变抗生素的靶点，使药物不再发挥作用。★ 绕过抗生素的作用：细菌会开发出新的细胞生物过程，避免产生抗生素针对的靶点，以此方式躲避抗生素的摧毁作用。值得注意的是，细菌针对抗生素的耐药性甚至可以在不同的细菌之间“传染”（图2），这种“狼狈为奸”的机制直接增加了耐药性问题的严峻性。 图2. 抗生素耐药性基因在不同细菌之间传播的机制。（图片来源：CDC）针对致病微生物的疯狂反扑，人们也一直没有停下对抗耐药性的脚步，有多家生物科技公司专注于解决抗生素耐药性问题，开发出了多种具有不同“抗耐药性”机制的新型抗生素药物。  01  Acurx PharmaceuticalsAcurx的方法是开发候选抗生素，阻断新靶标DNA 聚合酶 IIIC (Pol IIIC)，抑制 DNA 复制，导致革兰氏阳性细菌细胞死亡。Acurx的管道资产包括一项II期临床阶段项目（Ibezapolstat）、一项针对革兰氏阳性细菌的临床前候选药物（ACX-375C），以及一项处于药物发现期的革兰氏阳性菌项目（CCP）。Acurx的这些候选药物针对革兰氏阳性菌，用于口服和肠胃外治疗艰难梭菌、肠球菌（包括万古霉素耐药菌株）、葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药菌株）和链球菌（包括抗生素耐药菌株）。这些候选抗生素产品在早期研究中均已证明能够有效阻断 DNA 聚合酶 IIIC。Acurx管线内最先进的候选药物是 ibezapolstat，治疗艰难梭菌感染患者。它是 Acurx 首款DNA 聚合酶 IIIC 抑制剂。Acurx 已成功完成 ibezapolstat 的 2a 期和 2b 期试验，并于 2023 年 11 月宣布其积极的顶线疗效结果。在2a期和2b期总共26名接受ibezapolstat治疗的患者中，临床治愈率为96%。此外，该药物耐受性良好，没有报告与药物相关的严重不良事件。图3. Ibezapolstat化学结构Ibezapolstat是一款口服小分子药物，是一种双取代鸟嘌呤衍生物（图3），靶向细菌 DNA 聚合酶 IIIC。DNA聚合酶IIIC是临床开发的新靶点，是低鸟嘌呤和胞嘧啶含量的细菌中必需的酶，包括芽孢杆菌、梭状芽胞杆菌、肠球菌、支原体、乳杆菌、李斯特菌、肺炎球菌、葡萄球菌和链球菌。据 Acurx 称，他们目前正在与FDA 计划 推进ibezapolstat的III期临床试验，今年四月会产生最新进展。  02  Antabio Antabio关注危及生命的呼吸道感染， 包括耐碳青霉烯类的医院获得性肺炎和慢性肺部疾病。Antabio的主要管线MEM-ANT3310用于治疗医院获得性感染，例如由耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类肠杆菌引起的医院获得性肺炎。碳青霉烯类抗生素是一种重要的抗生素药物，通常用于治疗肺炎、败血症、腹膜炎等感染。耐碳青霉烯类抗生素细菌就是对碳青霉烯类抗生素产生了耐药性的细菌。MEM-ANT3310是一种联合疗法，结合了meropenem（一种著名的碳青霉烯类抗生素）与Antabio开发的丝氨酸-β-内酰胺酶（SBL）抑制剂ANT3310（图4）。Antabio这种联合疗法适用于很多革兰氏阴性病原体，包括 OXA 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌、KPC 和 OXA 碳青霉烯耐药肠杆菌以及铜绿假单胞菌 (PA)。 去年 5 月，第一批患者在 MEM-ANT3310 的 1 期试验中接受了给药。图4. MEM-ANT3310活性成分化学结构Antabio 最近还在 B 轮融资中筹集了 2500 万欧元（2720 万美元）。所得款项将用于支持 MEM-ANT3310 的临床开发，推动期 2 期临床研究。  03  BiomX BiomX 关注开发天然和工程噬菌体混合物，针对慢性疾病中的有害细菌，例如囊性纤维化、炎症性肠病、特应性皮炎和结直肠癌。噬菌体（Phage），也称为细菌噬菌体（bacteriophage），是一种寄生于细菌体内的病毒。噬菌体是由蛋白质外壳包裹着的一小段DNA或RNA构成，它能够通过尾部的附着蛋白结构与细菌细胞表面的受体结合，然后将其遗传物质注入细菌内部。在细菌内部，噬菌体的遗传物质会利用细菌的生物机制开始复制，生产新的噬菌体颗粒。这些新的噬菌体颗粒最终会导致细菌细胞壁破裂，从而导致细菌的溶解和死亡的溶解释放，这一过程称为lysis。噬菌体在自然界中广泛存在，是细菌的天然天敌。它们在调控细菌种群数量、影响细菌的生态系统以及在生物学和医学研究中具有重要作用。在医学领域，噬菌体是一种治疗细菌性感染的方法，被称为噬菌疗法。今年 3 月 6 日，BiomX 宣布已与抗生素抗性生物技术公司 Adaptive Phage Therapeutics (APT) 达成最终合并协议，创建一家专注于将两种工程噬菌体疗法推向临床的公司。全股票交易完成后，BiomX 现有股东将拥有约 55% 的新公司股份，而 APT 股东将拥有其余 45% 的股份。BiomX的主要候选产品包括 BX004，用于治疗囊性纤维化患者中铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染（预计将于 2025 年第三季度公布），以及 APT 的临床II期资产BX211，用于治疗糖尿病足骨髓炎患者的金黄色葡萄球菌感染，预计将于 2025 年第一季度上市。慢性铜绿假单胞菌感染导致上皮表面损伤和气道堵塞，逐渐损害肺功能。与未感染铜绿假单胞菌的患者相比，长期感染铜绿假单胞菌的患者显示出更严重的肺功能下降、更多的肺部症状加重、更多的住院治疗和更高的死亡率。铜绿假单胞菌感染通常始于儿童期，经过长期和重复的广谱抗生素疗程后，抗生素耐药性增强，并导致多重耐药 (MDR) 菌株的出现。在临床前体外研究中，BX004 对铜绿假单胞菌抗生素耐药菌株具有活性，并具有穿透生物膜的能力，而细菌细胞膜阻碍抗生素药物进入是产生耐药性的关键因素之一（图1）。  04  Clarametyx Clarametyx Biosciences的主要技术平台针对病原体生物膜来对抗持续感染，实现更有效的免疫反应和抗生素干预。他们目前正在开发一系列免疫疗法和疫苗，针对与生物膜相关的细菌感染，近期重点关注具有挑战性的呼吸道感染。Clarametyx 的主要候选药物CMTX-101 是一种免疫增强抗体疗法，与针对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的多种标准护理抗生素同时施用，目的是精确快速地破坏细菌生物膜。由于生物膜普遍存在于细菌，细菌天生更喜欢生物膜环境。类似粘液的生物膜可以保护细菌群落，免受免疫或抗生素攻击。这些生物膜大多由细胞外聚合物 (EPS) 和“支架基质”构成，后者包括细胞外 DNA (eDNA) 和“linchpin”结合蛋白。生物膜保护细菌并增强其抵抗力，导致抗生素失效、抗生素耐药性、炎症反应和不良的临床结果。生物膜包裹的细菌对抗生素的抵抗力比未受生物膜保护的细菌高出 1000 倍。针对细菌的生物膜，Clarametyx 的管线资产CMTX-101抗体可以结合并去除细菌生物膜上的关键“linchpin”结合蛋白，导致生物膜快速崩解。它可以增强免疫，实现更有效的免疫效应干预，消除致病细菌；实现抗生素增敏，增强抗生素活性的有效性；抑制炎症，减少生物膜相关炎症并减少炎症反应，而不损害免疫反应。2024年1月份，Clarametyx宣布已在 A 轮融资中筹集了 3300 万美元，使其能够加快整个管道的开发，包括评估 CMTX-101抗体对抗囊性纤维化患者感染的潜力。在筹款的同时，Clarametyx 还启动了一项 1b/2a 期临床试验，评估 CMTX-101 对囊性纤维化患者的疗效。  05  MinervaX 丹麦的MinervaX 的成立是基于瑞典隆德大学的研究开发一种针对 B 族链球菌 (GBS) 的预防性疫苗。MinervaX 以此为出发点，开发一种用于孕产妇免疫的 GBS 疫苗（因为 GBS 可能对新生儿造成潜在的破坏性感染）。试验数据表明，与正在开发的其他 GBS 候选疫苗相比，其功效更佳。MinervaX 的疫苗是一种纯蛋白疫苗，来自 GBS 表面蛋白的高免疫原性和保护性蛋白结构域的融合。这款GBS 疫苗正处于临床II期，MinervaX 目前正在丹麦、英国、乌干达和南非的 470 名孕妇中进行两项II期临床试验，目前给出了积极的数据，表明疫苗具有良好的安全性，高度免疫原性，并产生功能活性抗体。除了孕妇之外，该疫苗还在第一阶段试验中探索用于老年人，因为 GBS 会导致严重疾病，如败血症、肺炎、蜂窝织炎和软组织感染。2023 年 10 月，MinervaX 筹集了 5400 万欧元的大规模融资，使这家抗生素耐药性公司能够在 2024 年将GBS 疫苗推向III期临床试验。  06  VenatorxVenatorx 专注于多重耐药细菌感染，以及难以治疗的病毒感染。他们的主要资产cefepime-taniborbactam（图5）是一种临床抗生素，已完成针对患有复杂尿路感染 (cUTI)（包括肾盂肾炎）的成人的III期研究。Cefepime是一种广泛使用的 β-内酰胺抗生素，可对抗敏感的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌。Taniborbactam是一种β-内酰胺酶抑制剂，与Cefepime联合使用，可以起到保驾护航的作用，成为针对抗生素耐药革兰氏阴性菌引起的严重细菌感染的潜在联合疗法。由两种活性物质组成，一种针为抗生素，另一种为酶抑制剂的联合疗法开发也是针对抗生素耐药性常见的策略。图5. Cefepime和taniborbactam化学结构Venatorx 还在开发一种口服抗菌药物ceftibuten-ledaborbactam etzadroxil（图6），这个联合疗法针对治疗选择有限，由某些细菌引起的 cUTI。该候选药物目前正在完成第一阶段的开发，并将直接进入全球第三阶段的 cUTI 试验。图6. Ceftibuten和ledaborbacam etzadroxil化学结构  写在最后  抗生素耐药性是当今世界面临的重大挑战之一，对人类健康和医疗实践造成了严重影响。随着时间的推移，抗生素的过度使用和滥用导致了微生物对这些药物的耐受性逐渐增强，形成了耐药性。这一问题的严重性在于，耐药性细菌的出现使得一些常见感染疾病变得难以治疗，增加了治疗失败和并发症的风险，甚至可能导致死亡。解决抗生素耐药性问题需要全球性的合作和综合性的策略。这包括但不限于改变抗生素的使用方式，促进更加负责任的处方和使用实践，加强监测和控制措施，推动新型抗生素的研发和创新，以及提高公众对抗生素耐药性问题的认识和意识。虽然面临着严峻的挑战，但我们仍然可以通过持续的努力和跨学科的合作来缓解和解决抗生素耐药性问题。这需要政府、医疗机构、学术界、行业以及公众共同努力，共同致力于保护人类健康，确保抗生素继续发挥其治疗作用，为全球健康安全作出贡献。参考资料：[1] Shah-Neville, W. 6 biotech companies tackling antibiotic resistance. Labiotech. 07. 03. 2024.[2] Clarametyx Biosciences. BiomX.Antabio.Acurx Pharmaceuticals.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？