Macau University of Science & Technology

张其清 中国医学科学院&北京协和医学院生物医学工程研究所  二级研究员 俄罗斯工程院  外籍院士 所第二届学术委员会  副主任 “张其清对生物医学研究和相关产品开发拥有敏锐的观察分析和判断能力，具有卓越的创新思维和组织带领团队开展与国际接轨的科研方向进行科学研究和产品开发的领导能力。”（深圳市人民医院评） NO.01 职务介绍 中科院院士有效候选人，中国微纳米学会会士，俄罗斯工程院外籍院士；国务院政府特贴专家，首届全国优秀科技工作者，国家“万人计划”领军人才；入选美国斯坦福2023全球前2%顶尖科学家终身科学影响力和年度科学影响力榜单；2024 Research.com世界最优材料科学家排名（国际4225，国内1127),世界最优化学科学家排名(国际6364，国内925）。 中国医学科学院北京协和医学院清华大学医学部、澳门科技大学教授/博导，福建吉特瑞生物科技有限公司董事长等。 NO.02 研究方向与成果 致力创伤、肿瘤和退行性病变等导致的组织病缺损再生修复诊断和防治生物医学工程等基础研究和成果转化四十多年。主持国家863、973、科技支撑、国家杰出青年基金等100多项；发表论文722篇，H因子72；论著15部；授权发明专利273项；工程化成果15项，获三类医疗器械注册证9个，CE、ISO认证等9个；牵头制订首部可吸收外科缝合线等国家行业标准5项；培养博后、博士、硕士约350名。 NO.03 学术奖项 获中国政府友谊奖(组织者），中国产学研合作创新成果一等奖等科技奖47项；国家“万人计划”领军人才，国务院政府特殊津贴专家，首届全国优秀科技工作者，福建&广东省A类人才，中国医学科学院北京协和医学院杰出贡献奖和成果转化奖等荣誉奖39项。与林巧稚、吴阶平等一起编入中国医学科学院北京协和医学院《协和精英》一书。 NO.04 公司介绍-吉特瑞 吉特瑞是由中国医学科学院、北京协和医学院引进的国家“万人计划”领军人才领衔创办的国家高新技术企业。 公司主要从事由创伤、肿瘤和退行性病变等导致的临床病缺损组织再生性修复、生物医学工程领域功能/智能型生物材料等高端医疗器械的研发、生产及推广。骨填充材料获三类医疗器械注册证，是全球唯一贝壳来源的生物型骨修复材料，开创海洋生物医药国际新赛道，显著提高我国骨修复材料的国际地位。一次性使用闭合夹获三类医疗器械注册证，是福建省首个持夹器通用的闭合夹。 目前医用胶原膜、医用胶原修复膜两款产品已经获得三类医疗器械注册证，并在骨科、口腔科、神经外科、整形外科、五官科等领域广泛应用，推广至全国20多个省市五百多家医院，成为我国临床组织病缺损修复治疗的常规手段，结束了我国只能依靠进口的历史，推动了再生修复新理论和新技术在我国临床医学的发展。 *点击图片，跳转会议推文 FUZHOU  2024第一届合成生物技术与智能生物制造学术交流会 暨中国微生物学会生化过程模型化与控制专业委员会年会 *上下滑动，查看更多议程 点击“阅读原文”，查看更多精彩内容~

引言闪烁光刺激已成为一种有前途的非侵入性神经调节策略，以减轻神经精神疾病。然而，神经化学基础的缺乏阻碍了其治疗发展。2024年2月8日，温州医科大学陈江帆、瞿佳、蔡晓红及澳门科技大学张康共同通讯在Cell Research 在线发表题为”40 Hz light flickering promotes sleep through cortical adenosine signaling“的研究论文，该研究证明了光闪烁触发初级视觉皮层(V1)和其他大脑区域的细胞外腺苷水平立即持续增加(闪烁后长达3小时)，作为光频率和强度的函数，在40 Hz频率和4000 lux时观察到最大的影响。该研究发现皮质(谷氨酸能和GABA能)神经元，而不是星形胶质细胞，是细胞来源，细胞内腺苷的产生来自AMPK相关的能量代谢途径(但不是SAM-转甲基化或补救性嘌呤途径)，以及由平衡核苷转运体-2 (ENT2)介导的腺苷外排是负责细胞外腺苷产生的分子途径。重要的是，40Hz(而不是20和80Hz)闪烁30分钟的光增强了小鼠的非快速眼动(non-REM)和2-3小时的快速眼动睡眠。通过切除V1(但不包括上丘)神经元和基因删除编码ENT2(但不包括ENT1)的基因，这种致睡效应被消除，但通过化学发生抑制V1神经元和以剂量依赖的方式将腺苷局部输注到V1中重新获得。最后，40 Hz闪烁30分钟也能通过减少睡眠发作潜伏期、增加总睡眠时间和减少睡眠发作后醒来时间来促进失眠症儿童的睡眠。总的来说，该研究结果确定了V1中ENT2介导的腺苷信号是40Hz闪烁诱发睡眠的神经化学基础，并揭示了一种新的非侵入性治疗失眠的方法，这种疾病影响着世界上20%的人口。光是影响人体生理的最重要的环境因素之一。作为一种非侵入性的神经调节策略，光刺激已经在抑郁症、失眠和阿尔茨海默病(AD)的动物模型中显示出缓解各种病理变化的潜力。特别是，40Hz闪烁的光因其能够逆转动物AD、缺血和创伤性脑损伤的病理特征而受到越来越多的关注。在阿尔茨海默氏症小鼠中，通过视觉和听觉联合刺激(GENUS)，证明了包括海马在内的多个大脑区域的伽马振荡携带，激活的小胶质细胞减少了淀粉样蛋白负荷，增加了血管密度，改善了认知表现，这使得美国FDA在2021年将40 Hz闪烁范式(GENUS设备)指定为“突破性设备”，以进行进一步的临床研究。光闪烁诱导的神经化学耦合机制是影响其治疗效果的关键。目前的研究主要集中于光引起的神经活动和振荡，例如伽马振荡携带，这被假设为先决条件，但不足以解释治疗效果。神经化学和分子适应是40Hz闪烁光的生物效应的关键决定因素，因为治疗通常需要超过2周至2个月才能达到有效的治疗效果。据报道，40Hz的闪烁会改变神经免疫信号和神经调节剂，如乙酰胆碱，许多脑细胞类型的基因表达谱在暴露后升高。然而，40Hz闪烁效应的具体神经化学基础仍未确定，这导致了40Hz闪烁的可变效应的问题。因此，描述40Hz光闪烁的神经化学机制以充分利用其治疗潜力是至关重要的。40Hz的光闪烁增加细胞外腺苷水平，以光频率和光强度依赖的方式在初级视觉皮层中与LFP伽马功率相关（Credit: Cell Research）光闪烁触发的神经活动(例如，尖峰活动或伽马振荡)尤其需要能量，需要强大的线粒体功能，并产生强烈的氧气消耗和血液动力学变化，正如皮层中依赖血氧水平的信号所证明的那样。鉴于腺苷是导致能量消耗增加的主要信号分子，光闪烁触发的神经活动代表了一种需要能量的神经刺激形式，导致腺苷的快速生成。胞外腺苷与能量代谢具有内在联系，可以同时作为神经传递和突触可塑性的调节剂，以及代谢、运动、增殖和血管舒张的稳态调节剂。因此，研究人员假设腺苷对40Hz光闪烁观察到的治疗效果至关重要。在其多种生理和病理生理作用中，腺苷是一种众所周知的体内平衡睡眠需求的生理调节剂。长时间清醒后基底前脑的细胞外腺苷水平升高，导致睡眠压力增加。腺苷的促睡作用可以通过脑内或全身给药腺苷及其类似物或通过腺苷代谢的药理调节来突出。相反，咖啡因，最广泛使用的精神兴奋剂和非选择性腺苷受体拮抗剂，产生强烈的唤醒作用。基于这一推理，研究人员提出40Hz的光闪烁可能是一种有效的睡眠素，通过诱导皮质腺苷水平的增加。40Hz闪烁的腺苷假说可能不仅为一些观察结果提供了神经化学解释，即40Hz闪烁会使AD患者嗜睡，改善β-淀粉样蛋白引起的睡眠障碍和节律障碍，而且还为慢性失眠提供了一种新的非侵入性治疗方法，慢性失眠影响了世界上20%的人口，高达76%的患者患有合并症。40Hz的闪烁光改善失眠儿童的睡眠开始和维持（Credit: Cell Research）该研究确定了皮质腺苷信号对于40Hz闪烁光对睡眠的生物学效应至关重要。该研究证明光闪烁触发了视觉皮层和其他大脑区域的细胞外腺苷水平的快速和持续的增加，这取决于光闪烁的频率、强度和波长。此外，该研究发现40Hz闪烁通过腺苷调节初级视觉皮质(V1)活动诱导睡眠发生效应。最后，40Hz的光闪烁30分钟促进失眠小鼠和儿童的睡眠开始和维持。该研究定义了V1中ENT2介导的腺苷信号作为40 Hz闪烁光诱导睡眠的神经化学基础，并开发了一种新的非侵入性失眠治疗方法，具有潜在的更广泛的治疗意义。原文链接https://www.nature.com/articles/s41422-023-00920-1责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

癫痫是神经内科重大疾病之一，发病率接近1%，中国有近1000万癫痫患者。其中，约三分之一的癫痫患者对现有药物均不敏感，被称为难治性癫痫。KCNQ钾通道包括KCNQ1 ~ KCNQ5五个亚型，其中KCNQ2是确证的癫痫治疗靶点。首个靶向KCNQ2通道的抗癫痫药物瑞替加滨（Retigabine，RTG）于2011年上市，但存在严重的剂量相关的皮肤及视网膜色素沉积等毒副作用，其原研公司葛兰素史克（GSK）基于商业原因于2017年将其主动撤市。高效但没有色素沉积等副作用是靶向KCNQ2抗癫痫药物研发的一个方向，特别随着抗抑郁等扩展适应症研究结果披露，KCNQ2近年来备受关注。派恩加滨（Pynegabine，HN37）由中国科学院上海药物研究所自主研发，已推进至临床II期研究阶段，国内权益已转让。与瑞替加滨相比，派恩加滨的化学性质、活性、药代和安全性特征均显著优化，没有色素沉积风险，在包括难治性癫痫在内的多种动物模型上显示良好抗癫痫效应（图1）。临床I期试验证明其具有良好的安全和代谢特性。派恩加滨作为新一代靶向KCNQ通道的抗癫痫药物，有望为众多难治性癫痫患者提供药物治疗新选择。上海药物所高召兵课题组围绕与神经系统重大疾病有关的离子通道为中心，致力于推进离子通道新机制、新功能研究，发现新型离子通道，研发离子通道新药。课题组在KCNQ通道相关的抗癫痫/镇痛药物发现和机制研究中与合作者共同开展了系列研究工作：建立高通量筛选体系发现一系列KCNQ小分子激动剂（Mol Pharm. 2015; Acta Pharmacol Sin. 2016; JMC. 2020）；证明激活外周KCNQ通道可有效镇痛（Pain. 2015）;揭示了KCNQ2通道小分子激动剂的亚型选择性直接受胞内信号通路调节，与细胞膜二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水平直接相关（PNAS. 2013a）；结合分子模拟模拟，揭示了PIP2增强KCNQ2电压敏感性动态调节机制，发现了新的PIP2 结合位点（PNAS. 2013b）；证明一个通道结合一个小分子激动剂即可实现药理学效应（Cell Res. 2016）; 证明抗癫痫新药派恩加滨在自发性癫痫发作的点突变小鼠模型上具有较好的治疗效应，提示KCNQ2通道激动剂类药物可能对KCNQ2突变致先天性癫痫有治疗效果（Neurobiol Dis. 2022）；采用CRISPR/Cas9技术修复KCNQ2通道单点突变，率先在动物体内水平实现遗传性癫痫的基因治疗（Acta Pharmacol Sin. 2023）。派恩加滨作为新一代KCNQ2通道激动剂，理解其强效激动KCNQ2通道的分子作用机制对指导临床实验和KCNQ通道药物研发均有重要意义。为此，课题组联合浙江大学郭江涛教授开展合作研究。2023年10月19日，联合团队在Nature Communications 发表研究论文“Ligand activation mechanisms of human KCNQ2 channel”，报道了人源KCNQ2- HN37和PIP2复合物的结构，揭示了派恩加滨的分子作用机制。冷冻电镜结构显示1个KCNQ2亚基可结合2个HN37分子，表明1个KCNQ2通道最多可结合8个HN37分子；通过比较关闭态和开放态的KCNQ2的结构，并结合其它KCNQ2激动剂大麻二酚（CBD）等的结合模式，该论文对KCNQ2激动剂作用机制进行了较为全面的分析。不同于对 KCNQ2增强活性较弱的小分子激动剂RTG（KCNQ2-CaMRTG），1个KCNQ2亚基中仅结合1个RTG小分子；在KCNQ2-CaMHN37结构中，1个KCNQ2亚基结合2个HN37分子：HN37A和HN37B（图2a和b）。其中，HN37A结合于RTG结合口袋（图2c），表明它可能与RTG的激活机制相同；而HN37B结合在电压感受区（VSD）和孔道区（PD）的界面处（图2d）。结合口袋获电生理研究证实。结合更多结构和电生理研究，论文推测HN37B可能有稳定HN37A的作用，或可部分发挥PIP2的功能。派恩加滨不同于瑞替加滨的两组结合位点，以及本研究揭示的与PIP2潜在的相互作用，可能是其强效激动活性的分子基础。图1. 抗癫痫候选新药派恩加滨（Pynegabine，HN37）图2. 结合HN37的KCNQ2-CaM结构（KCNQ2-CaMHN37）浙江大学基础医学院博士生马德敏和李潇潇、上海药物所郑月明副研究员和周晓宇博士为论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院郭江涛教授和上海药物所高召兵研究员为共同通讯作者。该工作还得到派恩加滨共同发明人上海药物所南发俊研究员, 浙江大学医学院杨巍教授、苏楠楠教授、赵国华教授、方嘉佳教授和澳门科技大学侯盼盼助理教授的大力支持；电镜数据收集工作得到浙江大学冷冻电镜中心的大力支持。本研究受国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、国家杰出青年科学基金、国家科技创新2030重大计划和中国科学院青年创新促进会、国家重点研发计划等项目的资助。全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42416-x本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！