Rinat Neuroscience Corp.

2023年11月，Tallac Therapeutics（以下简称“Tallac”）在SITC 2023大会上公开了公司的AOC药物——TAC-001（由强效TLR9激动剂与CD22抗体结合而成）的首个临床数据，这也是系统给药TLR9激动剂抗体共轭物(TRAAC)激活B细胞以驱动抗肿瘤免疫反应的首个临床数据。Tallac成立于2018年，是一家位于旧金山湾区的私营生物制药公司。2023年8月，Tallac宣布获得由Horizon Technology Finance提供1500万美元债权融资。此前在2020年，公司完成总额为6200万美元的A轮融资，投资方包括venBio Partners、Morningside Venture、Lightstone Ventures、经纬中国和MRL Ventures Fund。 投资者图谱（图源：Tallac官网）上市公司ALX原班底，既是资方又是受资企业Tallac的初创团队拥有平均超20年的药物开发经验，团队成员包括万虹、Corey Goodman、Jaume Pons和Curt Bradshaw。除Curt Bradshaw外，其它三人的职业生涯具有共性，那便是此前均任职过辉瑞以及上市生物制药公司ALX Oncology（以下简称为“ALX”）——市值超十亿美元，而且后两者还于A轮投资方venBio Partners和Lightstone Ventures公司任要职。万虹是Tallac的总裁、首席执行官兼董事，具有哈佛大学学士学位，是加州大学伯克利分校的博士。她也是专注探索CD47（肿瘤细胞高表达的跨膜蛋白）治疗血液瘤和实体瘤的生物制药公司ALX的创始管理层成员和首席科学官，带领团队推进了ALX148这一同类最佳髓系检查点抑制剂在多种肿瘤适应症中的应用。在此之前，万虹于辉瑞和惠氏研究院任要职，承担早期开发和战略执行任务。 万虹（图源：Tallac官网）Corey Goodman具有科学家、教育家和企业家的三重身份。他曾担任加州大学圣地亚哥分校Helen Hay Whitney 博士后研究员、斯坦福大学生物学教授和长达25年的加州大学伯克利分校神经生物学讲座教授，发表论文超200篇。同时，他也获诸多荣誉，包括Alan T. Waterman奖、加拿大Gairdner生物医学奖、发育生物学March-of-Dimes奖、Reeve-Irvine研究奖章和都柏林三一学院道森遗传学奖等。他与他人共同创办了八家生物技术公司，Exelixis是第一家。在任职Renovis期间，Goodman作为总裁兼首席执行官领导企业发展成为上市公司，直至被Evotec收购。此外，他曾担任辉瑞生物治疗和生物创新中心的总裁兼创始人；是ALX董事会的执行主席；也是A轮投资方venBio Partners的管理合伙人。Corey Goodman（图源：Axonis Therapeutics官网）Jaume Pons是巴塞罗那自治大学分子与细胞生物学的博士，也是Fremanezumab的研发者，该抗体已于2018年获得FDA批准。此外，他还将另外两种抗体推进至后期临床开发阶段，并将另外九种抗体推进到多治疗领域的人体试验中。2007年至2015年，他曾担任辉瑞子公司Rinat Neuroscience Corporation的首席科学官。同时，在2009年至2015年，还兼任辉瑞全球研发领导团队高级副总裁和辉瑞生物治疗首席技术官。自2015年4月以来，Jaume Pons一直担任ALX Oncology的总裁、首席执行官和董事会成员，同时在A轮投资方Lightstone Ventures和venBio Partners任要职。Jaume Pons（图源：venBio官网）在生物制药研发和产品商业转化阶段都展现出过人能力的三人再次在Tallac 联手，Tallac 的产品从临床到上市后的发展路径值得期待。T-CpG全身给药，实现靶向免疫激活在抗癌领域，尽管检查点抑制剂和CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法取得了成功，但还是有部分患者已经产生耐药性或者甚至从开始就对这些疗法没有反馈。这两种疗法的适用范围受限，无数生物技术公司试图寻找第三种路径，其中利用天然性和适应性免疫反应的新型疗法成为部分公司努力的方向。基于此，Tallac开发了一种新型Toll样受体（TLR）激动剂抗体偶联物平台(TRAAC)。多功能免疫激活平台通过全身给药提供强效的TLR9激动剂（T-CpG），以实现靶向免疫激活，可以诱导机体产生天然性和适应性免疫反应，达到治疗多种恶性肿瘤的目的。TLR通路在对入侵病原体发起强有力的先天性免疫反应以及适应性免疫中发挥着至关重要的作用。TLR9就是一种关键的细胞内TLR，广泛存在于B淋巴细胞和髓系细胞等免疫细胞群中，经激动剂刺激后方可产生抗肿瘤细胞因子和激活免疫。也就是说，当TLR9信号通路激活免疫细胞时，它既可以直接杀伤肿瘤细胞，又可以帮助适应性免疫（T细胞）有效地杀伤肿瘤细胞。合成的CpG寡核苷酸是强效的TLR9激动剂，能模拟激活先天免疫靶点TLR9的细菌指纹（bacterial fingerprints），通过TLR9信号激活抗肿瘤细胞因子产生并激活免疫系统。在临床上，已经通过向黑色素瘤患者瘤内注射CpG分子，证明了TLR9激活治疗癌症的潜力。TRAAC采用特定位点偶联，可精确控制偶联T-CpG （TLR9 激动剂）的位置和数量，反过来又能对偶联活性进行微调。选择适当的细胞靶点和抗体，再与T-CpG连接，便可以激活全身或局部肿瘤微环境中的特定免疫细胞群。TRAAC作用机制图（图源：Tallac官网）最快管线进入临床1/2期，已公布1期数据基于TRAAC平台，Tallac开发出多条药物管线，TAC-001是其中进展最快的一条。药物管线图（图源：Tallac官网）TAC-001是一种全身给药的TRAAC分子，由强效TLR9激动剂与CD22抗体结合而成，旨在选择性地激活B细胞以驱动抗肿瘤免疫反应。2022年7月，Tallac宣布TAC-001针对晚期实体瘤患者的1/2期研究已经完成了首例给药。2023年11月，Tallac首次公布了TAC-001在实体瘤患者中的1期临床安全性和有效性数据。在晚期或转移性实体瘤患者中的初步安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)中展示的研究结果表明，单药TAC-001（0.1至3毫克/千克）耐受性良好，表现出与其提出的MOA（Mechansim of Action）一致的药效学活性，并产生了初步的临床活性，患者获得了持久稳定的疾病（≥6个月）和RECIST1.1标准（临床研究中衡量实体肿瘤对治疗反应的标准方法）的部分应答。这些临床数据证明，以B细胞为靶点并激活B细胞的TLR9免疫激动剂的全身用药耐受性总体良好，诱导的免疫激活与临床前研究一致。此外，公司研发的TAC-003已经完成了临床前测试，包括在猴身上进行的探索性毒理学研究，被选为公司的第三个临床候选药物。临床前数据表明，其能触发TLR9信号，诱导强大的免疫细胞激活（髓系细胞和树突状细胞活化、吞噬、细胞因子产生和淋巴细胞活化等），从而产生天然性和适应性免疫，达到强大的单药抗肿瘤疗效。TAC-003由T-CpG与新型Nectin-4靶向抗体偶联组成，Nectin-4是一种癌症相关抗原，在许多实体瘤类型中过度表达，但在正常组织中表达有限。与恩福单抗维多汀相比，TAC-003单药治疗可在不同Nectin-4表达程度的肿瘤（包括抗PD-1难治性肿瘤）中产生更为持久的治疗效果。平台技术剑指AOC蓝海，国内布局较少Tallac未来的项目可能会包含更多具有不同靶点的抗体、连接子和CpG有效载荷。核酸药物被视为药物研发的“第三次浪潮”，作为其中之一的寡核苷酸药物自然也被“寄予厚望”。寡核苷酸种类众多，包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、CpG寡核苷酸和核酸适配体(Aptamer)等。其拥有程序化设计的优势，但也具有细胞外稳定性低和难以进入靶细胞等劣势。而将其应用于偶联药物中，使用单克隆抗体作为载体来突破原有限制，可以有效弥补劣势，扩大适用范围。与ADC等其它偶联药物相比，AOC利用抗体将寡核苷酸递送至特定细胞或组织，可以减少治疗所需要的用药量并解决靶向寡核苷酸递送问题。与传统的小核酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性和更具特异性的生物分布。AOC将成熟的单克隆抗体(mAb)技术与寡核苷酸疗法的精确性和效力相结合，一个靶点的抗体（或Fab片段）结合不同的核酸药物可以治疗不同的疾病，具有多治疗领域的广阔市场潜力。首个进入临床的AOC药物为Avidity Biosciences（NASDAQ:RNA）的AOC1001,全球在研AOC的公司除Tallac Therapeutics外，还包括Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics和Denali Therapeutics等。国内布局此领域的药企较少，迦进生物是国内首批从事AOC研发的公司之一。在研AOC药物（图源：Nature Reviews Drug Discovery）近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

当卫材/渤健的阿尔茨海默病新药Lecanemab获FDA全面批准的消息传来，除了对其光辉一幕的赞美，更不能忘记登上这座高山的那群幕后英雄。7月6日，等待数月的好消息终于传来，卫材/渤健联合开发的Lecanemab（以下简称“L药”）用于治疗阿尔茨海默病（AD）的加速批准已成功转为完全批准。二十年来，这是首款获FDA完全批准的阿尔茨海默新疗法。攻克阿尔茨海默病领域这块骨头有多难啃，曾经罗氏的折戟，礼来和卫材的屡次落败，阿斯利康、GSK和BMS曾在这方面的“退却”，足以见得。但败和难，是胜的起点，至少已经有L药在极力证明。站在AD治疗的领域这无疑是一款里程碑式的新药。但在见证历史的时刻，不要忘记了是谁成就了这款药。在L药研发接力赛上，如果错失一个坚持者，或者一个机会，也就不可能有它引领阿尔茨海默病药物走到台前的今天。而不管是L药还是曾经的Aducanumab，从早期研究到成药，到上市，都是众人拾柴的结果。没有Lars Lannfelt，也就没有LecanemabLecanemab的前三个英文字母，来源于Lannfelt-Eisai（卫材）-Collaboration的三个首字母。如果没有这位名叫Lars Lannfelt的内科医生，没有他与瑞典生物化学家 Pär Gellerfors 创立的BioArctic公司，那便没有L药，更不用提如今这振奋人心的一幕。上个世纪80年代初，在瑞士斯德哥尔摩某医院的地下实验室里，Pär Gellerfors第一次见到了Lars Lannfelt。Pär刚从美国做了两年客座研究员回来，并带回了一本《分子克隆:实验室手册》。这本书现在已成为分子生物学的经典著作，但在当时，里面提到的“克隆基因”和“发现突变”等概念，几乎是全新的。虽然常年在医院工作，Lannfelt却对这些一无所知。对此，他感到震撼，也是从那时候开始，他与Pär试图一起绘制间歇性卟啉症(一种遗传性疾病)背后的遗传学和生物化学图谱，并决定深扎实验室，研究罕见早发性疾病。他们探索的开始，为后面合作创立Bioarctic和研发L药的故事，书写了序言。在实验室里一起工作了多年之后，Pär进入制药行业，而Lannfelt开始在卡罗林斯卡医学院的本特·温布莱德实验室工作，该实验室以研究阿尔茨海默病而出名。不久之后，Lannfelt得知在瑞典北部，有许多人在较年轻的时候便患有该疾病。其中一个含11个成员的家庭，他们在平均年龄57岁时便患病。基于在实验室多年对疾病背后突变的钻研，他决定对此展开调查研究。1992年，Lannfelt先是发现了“瑞典突变”，这种突变使淀粉样β蛋白聚集形成聚集体（即斑块），这在患者身上被清楚地观察到，当时瑞典很多一流的科学出版物均刊登了这项发现，但彼时的Lannfelt错失了申请专利的机会。不过，这并不是L药的开端，真正的开始，源自1999年，Lannfel研究小组发现并命名的一种“北极突变”。这种突变导致淀粉样β蛋白错误折叠并呈现出不同的形式，后也会发生聚集。彼时科学家的注意力都在“斑块”这一原因上，但淀粉样蛋白有多种形式，如从微小的可溶蛋白质碎片到患者大脑中杂乱的大斑块。Lannfelt则坚持认为，大脑中可溶性形式淀粉样β蛋白的堆积是真正的病因，Lannfelt团队将其称为“原纤维”。随后，Lannfelt欲对其进行专利申请。不过，由于经验尚缺，Lannfelt花了数月的精力去修改专利申请。所幸在同期，原伙伴Pär离开了HemeBiotech公司，并同样看好Lannfelt发现的靶分子潜力，两者新的伙伴关系正式开始，后找到了专业的专利顾问，解决了申请专利的问题。2001年，“北极突变”这一发现被刊登发表。至此，淀粉样蛋白-β低聚物/原纤维这个治疗阿尔茨海默病的靶点，注定要在史上留名。但起初，推进研究需要钱。21世纪初，IT行业股市的大崩盘波及到生物技术，某段时间里寻求外部资本甚至如天方夜谭。第一批专利发票被塞进Lannfelt和Pär的家庭财务中，由于发票金额太大，只能设法延期付款。“没有人想在我们身上投资一分钱。”Pär曾道出了最初的窘迫，“为了解决问题，我们决定寻找一家可以提供资金帮助的公司。”那时候，Lannfelt和Pär看到了同样在阿尔茨海默领域倾心研究的日本卫材，与其合作之心十分强烈。2003年6月，当在卫材的研究人员面前作出演讲后，Lannfelt和Pär原以为会很久才会收到结果，但谁曾想，就在会面第2天，卫材来电：“您们是否愿意来东京详谈？”也就是在与卫材逐步接洽的那一年，2003年，Lannfelt和Pär共同成了Bioarctic公司，2005与卫材正式开发针对淀粉样蛋白原纤维的抗体。2006年，Pär成为全职CEO，Bioarctic聘请了首批研究人员。一拍即合，“L药”背后的卫材18年2005年，卫材与BioArctic的命运正式交织在了一起。卫材的首席执行官Haruo Naito亦是双方合作中的“关键先生”。他在制药行业工作了几十年，关注阿尔茨海默病的研究时间不亚于BioArctic的两位创始人，并与阿尔茨海默病药物研发做了多年斗争。算起来，卫材从1983年首次进入阿尔茨海默病领域，至今在这条路上已跑了40年。第一次取得突破是于1997年成功开发了Aricept，作为阿尔茨海默病的标准疗法，能够暂时改善认知功能的对症疗法，但其无法从疾病本身成因方面治疗，且可用药期间较短。Haruo Naito并不放弃，曾将为阿尔茨海默病患者提出一种新的治疗方法作为卫材的首要任务。此后多年来，卫材一直致力于研发下一代阿尔茨海默病药物。而BioArctic抛出的橄榄枝迅速吸引了Haruo Naito。“当时BioArctic最吸引我们的便是淀粉样蛋白的发现，特别是原纤维，当时没人知道。”借此，他激动地看到了一种可能性，并由衷感叹“我们可以把这种神奇的药物作为一种治疗阿尔茨海默病的新药物提出来了。”很快，双方一拍即合，BioArctic和卫材在2005年就阿尔茨海默病的疾病修饰治疗进行了研究合作。也是在同一年，BioArctic候选药物mAb158（mAb158是BAN2401/lecanemab的小鼠前体类抗体）在瑞典乌普萨拉大学分离。这只是双方合作的开始。2007年，BioArctic和卫材就抗体BAN2005作为阿尔茨海默病疾病修饰治疗的许可协议签订了许可协议，与此同时提交了关于抗体BAN2401的专利申请；2008年，BioArctic和卫材就BAN2401的后备抗体进行了第二次研究合作；2013年，卫材在美国启动了一项关于候选药物BAN2401的临床2b期研究，并在日本开始了备份临床开发；2014年，BAN2401在阿尔茨海默病中的临床开发在欧洲开始。而卫材和渤健的缘分也始于2014年，双方就BAN2401在阿尔茨海默病中的持续开发和商业化达成协议，这也为三年后加大合作埋下了伏笔。研发仍在紧锣密鼓推进。2015年，BioArctic和卫材加大了合作力度，签订了关于BAN2401备份的许可协议，BAN2401的后续项目，以及关于阿尔茨海默病新疾病修饰疗法的第三项研究合作协议。在卫材的助推下，BAN2401也开始陆续摘得果实。2017年，BAN2401的专利在美国获得授权；2018年，早期阿尔茨海默病的BAN2401 2b期临床研究结果较为优异；2019年BAN2401在早期阿尔茨海默病患者中的3期研究启动，BioArctic与卫材发起了一项进一步研究合作。直到2020年，BAN2401有了一个新名字，被赋予国际非专利名称lecanemab，前三个字母便取自于BioArctic创始人Lannfelt -卫材（Eisai）- Collaboration首字母。更大的进展则来自于2021年，FDA授予L药在阿尔茨海默病中的突破性疗法和快速通道指定。卫材开始向FDA提交申请，以加速途径批准L药在早期阿尔茨海默病中的市场批准。卫材较为丰富的经验助力了L药在后续开发和商业化。Thomas D. Fagan Jr.于2022年7月任命为美国阿尔茨海默病商业化副总裁，负责领导公司阿尔茨海默病业务在美国商业化战略的制定和实施，同时加速团队的成长和扩张。卫材副总裁Alex Scott也是一个关键人物。其父母因患上阿尔茨海默病而离世，他长期关注于阿尔茨海默病药物的研发，并致力于将药物推上市。而今，L药正式上市，成为了20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。不过，关于阿尔茨海默病新药的研发还远未结束。即使淀粉样蛋白的堆积是阿尔茨海默病的第一个迹象，也有其他目标需要解决，比如在患者大脑中堆积的被称为tau的蛋白纠结。而今，卫材已在测试将L药与一种针对tau的药物相结合。A药背后“关键先生”们除了L药，渤健和卫材还合作推出了AD领域的里程碑新药Aducanumab（以下简称“A药”）。尽管该药有争议，但不可否认它曾是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新疗法，也是首个针对该疾病明确病理机制，减少AD患者大脑中的淀粉样蛋白斑块的治疗方法。A药的研发历程比L药更加曲折，因而涉及的关键人物更多。Roger M. Nitsch、Christoph Hock和Jan Grimm共同创办了Neurimmune Therapeutics，确定了研究思路和技术路线，最终成功筛选出抗体NI-101，这便是A药的“雏形”。在Neurimmune创立初期，最需要资金的时候，Karsten Henco投了500万美元的种子基金。而能将A药推向临床及之后的关键源于一起与渤健的合作，给合作牵线搭桥的是渤健当时的首席医疗官以及主管神经病学研发部门的高级副总裁Alfred Sandrock。在抗体NI-101更早前，还有Dale Schenk对AD免疫治疗的研究，他启动了AN-1792的研究，这一研究是A药的“源头”。故事最早要追溯到1995年。第一个出场的人是Dale Schenk，他当时正在美国加州的Athena Neurosciences公司当神经生物学部的主任。当时AD新药开发的主流方向是寻找抑制淀粉样蛋白产生的化合物。Schenk提出了相反的研究思路：激发患者清除多余淀粉样蛋白的抗体。这个想法一提出便被大家认为不可能，在Schenk的坚持下，被放到了待做试验清单的最后一项——第30项。后来随着该实验的成功，AD免疫治疗的研究时代也开启了。2000年前后，Elan Pharmaceuticals（1996年了收购Athena）启动了AN-1792的临床试验。并在次年9月开始AN-1792的2期临床试验。在此期间，Schenk还因此获得了2001年的Potamkin奖（由美国神经病学学会颁发，授予在脑退行性疾病研究领域中做出卓越贡献的学者）。之后因安全性时间激增，Elan于2002年3月宣布永久暂停AN-1792的临床试验。研发的企业放弃了，但承接AN-1792临床的PI们却坚持了下来。故事的主角也随之变成了Roger M. Nitsch和Christoph Hock，他们两人当时在瑞士苏黎世大学精神科医院分别担任精神病学研究部主任、主任医师，而该医院承接了AN-1792多中心临床的部分。Nitsch和Hock在患者免疫AN-1792一年后又进行了下一步研究，结果显著。2003年Nitsch在神经科学顶级期刊《Neuron》上发表相关文章，重燃起大家对AD抗体的研发热情，Nitsch也因而获得了2004年的Potamkin奖。文章发表后Schenk的团队重返，先进一步明确了免疫AN-1792后产生的靶向Aβ抗体的抗原表位。Nitsch选择了独辟蹊径。并找到当时在美国Rinat Neuroscience当AD研发主管的Jan Grimm帮忙，他在AD的单抗研发方面很有经验，辉瑞后来AD研发管线里的Ponezumab就是在他手下开发出来的。最终他们有了在当时还是“非主流”但成熟的技术实现路线，并且筛选出了初步看着理想的抗体。之后三人在Karsten Henco的建议下，创立了Neurimmune Therapeutics。Henco是EVOTEC BioSystems的创始人，在Neurimmune创立初期提供了种子资金。Nitsch与Henco的缘分在于，之前Nitsch与后者的公司合作注册了一家叫EVOTEC Neurosciences Gmbh的公司，这家公司主要致力于寻找AD的诊治方法，并寻求与制药公司的合作。Nitsch对药物开发有清晰的认识，他认为开发药物并不简单，必须寻找制药公司的合作。而此时A药的关键人物也跟随一个人、一笔交易发生了变化。当时渤健正在为近乎“枯竭”的研发管线而焦急，2004年Biogen Idec为了拓展合作在苏黎世成立了全球总部，地点正好在Nitsch他们所在的小城。天时地利有了，只欠牵线搭桥的人。现今被行业尊称为全球神经科学领域思想领袖的Alfred Sandrock就是这个关键人物，他当时是渤健的首席医疗官以及主管神经病学研发部门的高级副总裁。而他与Nitsch是“老相识”，当时两人都还在学术界，Nitsch在哈佛大学麻省总医院和MIT当博士，而Sandrock在哈佛大学麻省总医院当助理教授。2007年11月，Nitsch和渤健达成最终合作，由Sandrock监督治疗A药的开发。之后的故事便不再赘述。值得关注的是，A药背后的“关键先生”们如今也在自己的征程上继续发光发热。Sandrock在渤健工作了20多年后，去了一家叫Voyager Therapeutics的公司，并被任命为首席执行官。Voyager专注于开发神经系统疾病AAV疗法。而Roger M. Nitsch、Christoph Hock和Jan Grimm三人分别担任Neurimmune公司的CEO、CMO、CSO。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

关注并星标CPHI制药在线近日，珠海泰诺麦博生物技术有限公司1类新药「TNM009注射液」首次在国内获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛）。       癌痛是指癌症直接导致或癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，通常为慢性疼痛。疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的病症之一，据悉初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，而晚期癌症患者的疼痛发生率可达60％-80％，其中1/3的患者为重度疼痛。我国是癌症大国，据WHO国际癌症研究机构报告，2020年我国新增各类癌症病人457万人。       癌痛主要疗法为三阶梯镇痛法，即从以NSAID为代表的非阿片类药物（第一步），到弱阿片类药物（第二步），再到强阿片类药物（第三步）。其中NSAID长期使用会导致消化道出血和心血管事件发生，阿片类药物易产生耐受性和成瘾性。整体来看，目前癌痛管理领域还存在巨大的未满足的临床需求。       TNM009是泰诺麦博生物自主研发的重组抗神经生长因子（NGF）单克隆抗体，通过Trinomab第四代抗体研发技术研发的天然全人源抗体药物，可最大限度地避免抗体的免疫原性，其主要机制是通过阻断NGF与TrkA受体结合，抑制NGF介导的疼痛信号通路，达到缓解疼痛的目的。       临床前体内药效研究表明：TNM009可显著缓解动物的癌痛及化疗药物诱导的神经痛，且对其他多种神经痛模型也表现出良好的镇痛效果和安全性。       关于NGF靶点       神经生长因子（NGF）属于神经营养因子家族，几乎存在于所有脊椎动物当中，序列跨物种间保守。目前研究认为在人类及动物的胚胎和幼年体内，NGF具有促进外周感觉和交感神经元生长和分化作用。在成年人体及动物中，NGF主要在损伤、炎症等情况下调节炎症反应、敏化伤害性感受器。NGF结合伤害性感受器表面的NGF功能性受体原肌球蛋白受体激酶A （TrkA）后，可以激活胞浆ERK、PLC/PKC等信号通路，降低神经元动作电位阈值，提高神经元兴奋性，进而敏化痛觉。       研究显发现，选择性抑制NGF，可能有助于阻断肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号进入脊髓和大脑。抗NGF单抗因此被认为是疼痛领域极具希望的下一代镇痛药物之一，具备长效安全、无成瘾性、无耐药性等优越特征。       目前，全球已出现多款在研抗NGF单抗，不过均未被批准用于治疗人类。不过，据不完全统计，全球已经批准了两款动物用抗NGF抗体，即Zoetis公司用于治疗猫骨关节炎疼痛Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。       • tanezumab是一种靶向NGF的人源化lgG2单克隆抗体，通过选择性抑制NGF，阻止肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。该药最初是由Rinat Neurosciences开发的，2006被辉瑞收购获得。遗憾的是，2021年3月，FDA关节炎联合咨询委员会与药物安全和风险管理咨询委员会最终以1票赞成、19票反对否决了tanezumab的上市申请，而这一决定主要是由于tanezumab可能存在重大的安全风险。       • fasinumab是一款靶向NGF的全人化单抗，用于治疗膝或髋骨关节炎和伴有膝或髋骨关节炎的慢性腰痛患者。2016年9月，梯瓦与再生元就该药达成一项高达2.5亿美元的研发协议。但由于可能会增加关节问题，目前fasinumab已从再生元管线中剔除。       • DS002是达石药业研发的一个靶向NGF的人源化单克隆抗体，也是国内进展最快的NGF抗体药物，已公布的1期临床试验结果显示其具有良好的安全性。DS002不诱导成瘾和耐药，而且支持8周一次的皮下给药间隔，为国内外饱受癌痛及阿片药耐药及毒副作用困扰的肿瘤患者带来极大的福音。2022年9月，DS002针对癌症骨转移疼痛的2期临床研究启动。       • AK115是康方生物自主开发的靶向NGF人源化IgG1亚型单抗，具有良好的结构稳定性，能以高亲和力与人体内的NGF结合，阻断其与受体相互作用，从而阻断负责感知疼痛的伤害感受器发出的信号，达到缓解疼痛的目的。同时，AK115引入消除Fc受体和补体C1q结合的Fc区氨基酸点突变，这将有助于AK115实现区别于IgG4等亚型的同靶点在研药物的更好的安全性。而且，AK115具有长效安全、无成瘾性等特征。2022年2月，该药在国内获批临床，用于治疗疼痛，包括癌痛。       • EP-9001A是苑东生物首个自主研发生物 1 类新药，通过选择性靶向结合并抑制 NGF，阻止来自肌肉、皮肤和器官的疼痛信号进入脊髓和大脑，具有与阿片类药物、非甾体类抗炎药等其他镇痛药不同的全新作用机制，能够在强效镇痛的同时避免成瘾性的产生，兼具靶向性强、特异性高的特点。2021年9月，该药在国内获批临床，用于治疗骨转移癌痛。       • SMR7694是继达石药业DS002第二款国产NGF抗体，2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。       总结       全球上千万癌症病人受到癌痛的困扰，市场空间数百亿美金。而国外的临床研究表明，抗NGF抗体在中高剂量的镇痛效果优于临床上常用的阿片药物曲马多，且不诱导成瘾或耐受，在骨转移癌症疼痛和化疗药引起的疼痛等适应症中具有取代阿 片类和 NSAIDs 药物的潜力。       不过，目前抗NGF抗体进展较慢，进入3期临床的tanezumab和fasinumab进展并不顺利。近年来，虽然多款抗NGF抗体取得新进展，但其前景并不没明确。我国药企也积极布局抗NGF抗体领域，其中达石药业的DS002进展较快，已进入2期临床，期待未来抗NGF抗体可以改善癌痛治疗现状。此外，除了治疗癌痛，抗NGF抗体还有望用于治疗骨关节炎等引起的疼痛。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~